nefrНефрологияNephrology (Saint-Petersburg)1561-62742541-9439Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University10.24884/1561-6274-2018-22-6-70-76nefr-1630Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL ARTICLES. EXPERIMENTAL INVESTIGATIONБЕЛОК KLOTHO, ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ 23 И ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ КАЛЬЦИЯ НА НАЧАЛЬНЫХ СТАДИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕКKLOTHO PROTEIN, FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23 AND RENAL CALCIUM EXCRETION IN INITIAL STAGES OF EXPERIMENTAL CHRONIC KIDNEY DISEASEБогдановаE. О.BogdanovaE.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Богданова Евдокия Олеговна, лаборатория биохимического гомеостаза.

Тел.: (812) 338-69-31.

197022 Russia, St. Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54.

Bogdanova Evdokia.

Phone (812) 338-69-31.

evdokia.bogdanova@gmail.comГалкинаО. В.GalkinaO. V.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Галкина Ольга Владимировна, канд. биол. наук, лаборатория биохимического гомеостаза.

Тел.: (812) 338-69-31.

197022 Russia, St. Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54.

Olga V. Galkina PhD, head.

Phone (812) 338-69-31.

ЗубинаИ. М.ZubinaI. M.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Зубина Ирина Михайловна, канд. биол. наук, лаборатория биохимического гомеостаза.

Тел.: (812) 338-69-31.

197022 Russia, St. Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54.

Irina M. Zubina PhD.

Phone (812) 338-69-31.

zubina@list.ruБересневаО. H.BeresnevaO. N.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Береснева Ольга Николаевна, канд. биол. наук, лаборатория клинической физиологии почки.

Тел.: (812) 338-69-31.

 

197022 Russia, St. Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54.

Olga N. Beresneva PhD, Laboratory of Kidney Clinical Physiology.

Phone (812) 338-69-31.

beresnevaolga@list.ruИвановаГ. Т.IvanovaG. T.

199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6.

Иванова Галина Тажимовна, канд. биол. наук.

Тел.: (812) 328-11-01.

199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6.

Galina T. Ivanova PhD.

Phone (812) 328-11-01.

pavlov.institute@infran.ruПарастаеваМ. М.ParastaevaM. M.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Парастаева Марина Магрезовна, канд. биол. наук, лаборатория клинической физиологии почки.

Тел.: (812) 338-69-01.

197022 Russia, St. Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54.

Marina M. Parastaeva PhD, Laboratory of Kidney Clinical Physiology.

Phone (812) 338-69-01.

beresnevaolga@list.ruКаюковИ. Г.KayukovI. G.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Проф. Каюков Иван Глебович, д-р мед. наук, лаборатория клинической физиологии почки.

Тел.: (812) 338-69-01.

197022 Russia, St. Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54.

Prof. Ivan G. Kayukov, MD, PhD, DSc, Laboratory of Kidney Clinical Physiology, head.

Phone (812) 338-69-01.

kvaka55@mail.ruДобронравовВ. А.DobronravovV. A.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Проф. Добронравов Владимир Александрович, д-р мед. наук, заместитель директора.

Тел.: (812) 338-69-01.

197022 Russia, St. Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54.

Prof. Vladimir A. Dobronravov, MD, PhD, DSc, Vice Director.

Phone (812) 338-69-01.

dobronravov@nephrolog.ruНаучно-исследовательский институт нефрологии Научно-клинического исследовательского центра Первого Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.РоссияInstitute of Nephrology Pavlov First Saint Petersburg State Medical University.Russian FederationЛаборатория физиологии сердечно-сосудистой и лимфатической системы Института физиологии им. И.П. Павлова РАН.РоссияLaboratory of cardiovascular and lymphatic systems physiology Pavlov Institute of Physiology RAS.Russian Federation2018231220182267076Copyright © Богданова E.О., Галкина О.В., Зубина И.М., Береснева О.H., Иванова Г.Т., Парастаева М.М., Каюков И.Г., Добронравов В.А., 20182018Богданова E.О., Галкина О.В., Зубина И.М., Береснева О.H., Иванова Г.Т., Парастаева М.М., Каюков И.Г., Добронравов В.А.Bogdanova E., Galkina O.V., Zubina I.M., Beresneva O.N., Ivanova G.T., Parastaeva M.M., Kayukov I.G., Dobronravov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/1630ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Фактор роста фибробластов 23 (FGF23) и его ко-рецептор Klotho могут быть связаны с изменениями кальциевого обмена при хронической болезни почек (ХБП) благодаря способности регулировать внутриклеточный транспорт Ca за счет модуляции катионных каналов TRPV5/ TRPV6.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ: установить, связаны ли Klotho и FGF23 с ренальной экскрецией Са на начальных стадиях экспериментальной ХБП.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Для моделирования ХБП у крыс линии SHR выполняли резекцию 3/4 или 5/6 почек. Определяли концентрации интактных FGF23 и PTH в сыворотке крови методом ИФА и экспрессию белка Klotho в почке методом ИГХ, а также рассчитывали экскретируемую фракцию (FECa) и абсолютную экскрецию (UCa24) Ca с мочой.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Концентрация креатинина в сыворотке крови, его клиренс и выраженность интерстициального фиброза у экспериментальных моделей соответствовали начальным стадиям хронического повреждения почек. UCa24 и FECa были выше, экспрессия Klotho ниже в группах с более выраженной дисфункцией почек без достоверных различий в уровнях FGF23 и РТН. При множественном регрессионном анализе FECa и UCa24 не были ассоциированы с FGF23, Klotho и РТН.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Ренальная экскреция Са в условиях начальных стадий экспериментальной дисфункции почек не зависит от Klotho и FGF23.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. It is suggested that fibroblast growth factor 23 (FGF23) and its co-receptor Klotho are probably associatedwith changes in calcium metabolism in chronic kidney disease (CKD) due to ability to regulate intracellular Ca transport bymodulating the cationic channels TRPV5 and TRPV6.

THE AIM is to investigate the association between Klotho, FGF23 and renal excretion of Ca in the initial stages of experimental CKD.

MATERIAL AND METHODS

MATERIAL AND METHODS. The experimental models of chronic kidney injury were resection of the renal tissue in spontaneously hypertensive rats (SHR). Serum concentrations of intact FGF23 and PTH were determined by ELISA, renal Klotho protein expression by IHC. The indices of Ca excretion were calculated.

RESULTS

RESULTS. Serum creatinine concentration, creatinine clearance and the severity of interstitial fibrosis in experimental models corresponded to the initial stages of chronic kidney disease. UCa24 and FECa were higher, Klotho protein expression was lower in groups with more severe renal dysfunction, without significant differences in FGF23 and PTH levels. Multiple regression analysis showed that FECa and UCa24 were not associated with FGF23, Klotho, and PTH.

CONCLUSION

CONCLUSION. Renal excretion of Ca in initial stages of experimental kidney damage is not associated with Klotho and FGF23 levels.

белок Klothoфактор роста фибробластов 23ренальная экскреция кальциягипертензияхроническая болезнь почекKlotho proteinfibroblast growth factor 23renal excretion of calciumhypertensionchronic kidney diseaseReferencesKuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997;390:45–51. Doi: 10.1038/36285Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997;390:45–51. Doi: 10.1038/36285Imura A, Iwano A, Tohyama O et al. Secreted Klotho protein in sera and CSF: implication for post-translational cleavage in release of Klotho protein from cell membrane. FEBS Lett 2004;565:143–147. Doi: 10.1016/j.febslet.2004.03.090Imura A, Iwano A, Tohyama O et al. Secreted Klotho protein in sera and CSF: implication for post-translational cleavage in release of Klotho protein from cell membrane. FEBS Lett 2004;565:143–147. Doi: 10.1016/j.febslet.2004.03.090Matsumura Y, Aizawa H, Shiraki-Iida T et al. Identification of the human klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted klotho protein. Biochem Biophys Res Commun 1998;242:626–630. Doi: 10.1006/bbrc.1997.8019Matsumura Y, Aizawa H, Shiraki-Iida T et al. Identification of the human klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted klotho protein. Biochem Biophys Res Commun 1998;242:626–630. Doi: 10.1006/bbrc.1997.8019Lindberg K, Amin R, Moe OW et al. The kidney is the principal organ mediating klotho effects. J Am Soc Nephrol 2014;25:2169–2175. Doi: 10.1681/ASN.2013111209Lindberg K, Amin R, Moe OW et al. The kidney is the principal organ mediating klotho effects. J Am Soc Nephrol 2014;25:2169–2175. Doi: 10.1681/ASN.2013111209Van Husen M, Fischer AK, Lehnhardt A et al. Fibroblast growth factor 23 and bone metabolism in children with chronic kidney disease. Kidney Int 2010;78:200–206. Doi: 10.1038/ki.2010.107Van Husen M, Fischer AK, Lehnhardt A et al. Fibroblast growth factor 23 and bone metabolism in children with chronic kidney disease. Kidney Int 2010;78:200–206. Doi: 10.1038/ki.2010.107Andrukhova O, Smorodchenko A, Egerbacher M et al. FGF23 promotes renal calcium reabsorption through the TRPV5 channel. EMBO J 2014;33:229–246. Doi: 10.1002/embj.201284188Andrukhova O, Smorodchenko A, Egerbacher M et al. FGF23 promotes renal calcium reabsorption through the TRPV5 channel. EMBO J 2014;33:229–246. Doi: 10.1002/embj.201284188Alexander Grabner, Karla Schramm, Neerupma Silswal et al. FGF23/FGFR4-mediated left ventricular hypertrophy is reversible. Sci Rep 2017; 7: 1993. Doi: 10.1038/s41598-017-02068-6Alexander Grabner, Karla Schramm, Neerupma Silswal et al. FGF23/FGFR4-mediated left ventricular hypertrophy is reversible. Sci Rep 2017; 7: 1993. Doi: 10.1038/s41598-017-02068-6Takahashi S, Okada K, Nagura Y et al. Three-quarters nephrectomy in rats as a model of early renal failure. Jpn J Nephrol 1991;33(1):27–31. Doi: 10.14842/jpnjnephrol1959.33.27Takahashi S, Okada K, Nagura Y et al. Three-quarters nephrectomy in rats as a model of early renal failure. Jpn J Nephrol 1991;33(1):27–31. Doi: 10.14842/jpnjnephrol1959.33.27Береснева ОН, Парастаева ММ, Иванова ГТ и др. Оценка кардиопротективного действия малобелковой соевой диеты и уровень неорганических анионов сыворотки крови у спонтанно-гипертензивных крыс с нефрэктомией. Нефрология 2007; 11(3): 70–76. Doi: 10.24884/1561-6274-2007-11-3-70-76Beresneva ON, Parastaeva MM, Ivanova GT et al. Аssessment of cardioprotective effects of low-protein soy diet and level of nonorganic anions of blood serum in spontaneously hypertensive rats. Nephrology (Saint-Petersburg) 2007;11(3):70–76Huang CL. Regulation of ion channels by secreted Klotho. Adv Exp Med Biol 2012;728:100–106. Doi: 10.1007/978-1-4614-0887-1_7Huang CL. Regulation of ion channels by secreted Klotho. Adv Exp Med Biol 2012;728:100–106. Doi: 10.1007/978-1-4614-0887-1_7Isakova T, Wahl P, Vargas GS et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011;79(12):1370–1378. Doi: 10.1038/ki.2011.47Isakova T, Wahl P, Vargas GS et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011;79(12):1370–1378. Doi: 10.1038/ki.2011.47Armbrecht HJ, Wongsurawat N, Zenser TV, Davis BB. Effect of PTH and 1,25(OH)2D3 on renal 25(OH)D3 metabolism, adenylate cyclase, and protein kinase. Am J Physiol 1984;246(1 Pt 1):102–107. Doi: 10.1152/ajpendo.1984.246.1.E102Armbrecht HJ, Wongsurawat N, Zenser TV, Davis BB. Effect of PTH and 1,25(OH)2D3 on renal 25(OH)D3 metabolism, adenylate cyclase, and protein kinase. Am J Physiol 1984;246(1 Pt 1):102–107. Doi: 10.1152/ajpendo.1984.246.1.E102Johnson JA, Kumar R. Vitamin D and renal calcium transport. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 1994;3(4):424–429Johnson JA, Kumar R. Vitamin D and renal calcium transport. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 1994;3(4):424–429Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD et al. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science 2005; 309:1829–1833. Doi: 10.1126/science.1112766Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD et al. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science 2005; 309:1829–1833. Doi: 10.1126/science.1112766Xu Y, Sun Z. Molecular basis of Klotho: from gene to function in aging. Endocr Rev 2015; 36:174–193. Doi: 10.1210/er.2013-1079Xu Y, Sun Z. Molecular basis of Klotho: from gene to function in aging. Endocr Rev 2015; 36:174–193. Doi: 10.1210/er.2013-1079Cha SK, Ortega B, Kurosu H, et al. Removal of sialic acid involving Klotho causes cell-surface retention of TRPV5 channel via binding to galectin1. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:9805–9810. Doi: 10.1073/pnas.0803223105Cha SK, Ortega B, Kurosu H, et al. Removal of sialic acid involving Klotho causes cell-surface retention of TRPV5 channel via binding to galectin1. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:9805–9810. Doi: 10.1073/pnas.0803223105Tohyama O, Imura A, Iwano A, et al. Klotho is a novel betaglucuronidase capable of hydrolyzing steroid beta-glucuronides. J Biol Chem 2004;279:9777–9784. Doi: 10.1074/jbc.M312392200Tohyama O, Imura A, Iwano A, et al. Klotho is a novel betaglucuronidase capable of hydrolyzing steroid beta-glucuronides. J Biol Chem 2004;279:9777–9784. Doi: 10.1074/jbc.M312392200Hu MC, Shi M, Zhang J, et al. Klotho: a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule. FASEB J 2010;24:3438–3450. Doi: 10.1096/fj.10-154765Hu MC, Shi M, Zhang J, et al. Klotho: a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule. FASEB J 2010;24:3438–3450. Doi: 10.1096/fj.10-154765Chang Q, Hoefs S, Van Der Kemp AW, et al. The betaglucuronidase Klotho hydrolyzes and activates the TRPV5 channel. Science 2005;310:490–493. Doi: 10.1126/science.1114245Chang Q, Hoefs S, Van Der Kemp AW, et al. The betaglucuronidase Klotho hydrolyzes and activates the TRPV5 channel. Science 2005;310:490–493. Doi: 10.1126/science.1114245Huang CL. Regulation of ion channels by secreted Klotho. Adv Exp Med Biol. 2012; 728:100–106. Doi:10.1007/978-1-4614-0887-1_7Huang CL. Regulation of ion channels by secreted Klotho. Adv Exp Med Biol. 2012; 728:100–106. Doi:10.1007/978-1-4614-0887-1_7Andrukhova O, Bayer J, Schüler C et al. Klotho Lacks an FGF23-Independent Role in Mineral Homeostasis. JBMR 2017;32(10):2049–2061. Doi: 10.1002/jbmr.3195Andrukhova O, Bayer J, Schüler C et al. Klotho Lacks an FGF23-Independent Role in Mineral Homeostasis. JBMR 2017;32(10):2049–2061. Doi: 10.1002/jbmr.3195

The authors declare that there are no conflicts of interest present.