nefrНефрологияNephrology (Saint-Petersburg)1561-62742541-9439Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University10.24884/1561-6274-2019-23-2-100-108nefr-1681Research ArticleНАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИPRACTICAL NOTESЯДЕРНЫЙ ФАКТОР ГЕПАТОЦИТОВ 1β (HNF1β)–АССОЦИИРОВАННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ. КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)THE NUCLEAR FACTOR OF HEPATOCYTES 1β (HNF1β)–ASSOCIATED DISEASE. CLINIC, DIAGNOSTIC, TREATMENT (LITERATURE REVIEW AND CLINICAL OBSERVATION)https://orcid.org/0000-0001-6459-2795ПапижС. В.PapizhS. V.

канд. мед. наук, Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева», Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел наследственных и приобретенных болезней почек, старший научный сотрудник

MD, PhD, Research and Clinical Institute for Pediatrics at the Pirogov Russian National Research Medical University, Department of hereditary and acquired diseases of the kidneys

papijsveta@mail.ruПирузиеваО. Р.PiruzievaO. R.

Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева», Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел наследственных и приобретенных болезней почек, врач-нефролог

MD, Research and Clinical Institute for Pediatrics at the Pirogov Russian National Research Medical University, Department of hereditary and acquired diseases of the kidneys

piruzieva.o@pedklin.ruНаучно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, МоскваРоссияClinical Research Institute of Pediatrics named after Academician Yu.E. Veltishchev, Pirogov Russian National Research Medical University. MoscowRussian Federation201920022019232100108Copyright © Папиж С.В., Пирузиева О.Р., 20192019Папиж С.В., Пирузиева О.Р.Papizh S.V., Piruzieva O.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/1681

Ядерный фактор гепатоцитов 1β (HNF1β) – ассоциированное заболевание, представляет собой редкое моногенное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванное мутациями в гене HNF1β, кодирующим протеин-ядерный фактор гепатоцитов 1β. HNF1β является основным транскрипционным фактором, оказывающим влияние на развитие почек, половых путей, поджелудочной железы, печени, паращитовидных желез в период онтогенеза. Почечные проявления заболевания или HNF1β – ассоциированная нефропатия может быть представлена: врожденными аномалиями развития почек и мочевыводящих путей; поликистозом почек; тубулярными нарушениями. Внепочечными проявлениями HNF1β – ассоциированного заболевания могут быть: сахарный диабет взрослого типа у молодых тип 5 (MODY5); гипоплазия поджелудочной железы с или без экзокринной недостаточности; холестаз в неонатальном периоде; асимптоматическое повышение уровня печеночных ферментов; различные пороки развития половой системы, а также неврологическая симптоматика. Мультисистемность поражения при HNF1β-ассоциированном заболевании крайне затрудняет клиническую верификацию диагноза. В настоящей статье мы приводим клиническое наблюдение за пациентом, у которого первыми клиническими проявлениями HNF1β-ассоциированного заболевания были УЗ-изменения почек (гиперэхогенные почки?), выявленные еще в период внутриутробного развития, а в первые дни жизни, по данным УЗИ, диагностирован поликистоз почек. Уже на первом году жизни у ребенка имело место снижение функции почек, развился синдром Фанкони в виде глюкозурии, низкомолекулярной протеинурии, гипофосфатемии, аминоацидурии, гиперурикозурии, а также повышение экскреции с мочой магния. К трем годам, по данным УЗИ, кроме поликистоза почек с увеличением размеров кист в динамике, был диагностирован двусторонний медуллярный нефрокальциноз 1 степени; а также наблюдались непостоянное асимптоматическое повышение уровня печеночных ферментов, гиперпаратиреоз, остеопороз. Учитывая широкий спектр клинической симптоматики, верифицировать диагноз удалось только благодаря результатам молекулярно-генетического исследования, выявившего не описанную ранее гетерозиготную мутацию в 4 экзоне гена HNF1b (chr17:36091813C>T), p.Cys273Tyr (c.818G>A). Выявленная мутация была валидирована секвенированием по Сенгеру. У родителей ребенка секвенирование по Сенгеру не выявило мутации chr17:36091813C>T, что позволило предположить появление мутации у ребенка de novo.

Hepatocyte nuclear factor 1β (HNF1β)-associated disease is a rare autosomal dominant disease caused by various mutations in the HNF1β gene coding the hepatocyte nuclear factor 1β. HNF1β is a transcription factor that is critical for the development of kidney urogenital tract, pancreas, liver, brain, and parathyroid gland. Renal phenotype or HNF1β- nephropathy appeared to be extremely heterogenic: multicystic renal dysplasia, renal hypoplasia, unilateral renal agenesis, horseshoe kidney, atypical familial juvenile hyperuricemic nephropathy, urinary tract malformations and tubular dysfunction. Extrarenal phenotype of HNF1β-associated disease could be maturity-onset diabetes of the young (MODY), pancreatic atrophy and exocrine pancreatic dysfunction, elevated liver enzymes, neonatal cholestasis, congenital abnormalities of the genital tract, hyperparathyroidism, neurological symptoms. The multisystem phenotype makes clinical verification of the diagnosis extremely difficult. In this article, we present a clinical observation of a child with HNF1β – associated disease. The first clinical presentation of HNF1β-associated disease was ultrasound changes in the kidneys (hyperechogenic kidneys?), which were detected by prenatal ultrasonography in pregnancy. Renal ultrasound revealed polycystic kidney disease in the first days of life and bilateral medullary nephrocalcinosis by the age of three. The clinical examination showed a reduced renal function and developed Fanconi syndrome (glycosuria, low molecular proteinuria, hypophosphatemia, aminoaciduria, hyperuricosuria) in the first year of life. Also the child had a non-constant asymptomatic elevation of liver enzymes, hyperparathyroidism, osteoporosis. The diagnosis was confirmed by the results of next generation sequencing which revealed novel heterozygous mutation in exon 4 of the HNF1b gene (chr17: 36091813C>T), p.Cys273Tyr (c.818G>A). The identified mutation was validated by Sanger sequencing. Validation by Sanger sequencing did not reveal a chr17: 36091813C>T mutation in parents, which suggested the appearance of a mutation in the child de novo.

HNF1β-ассоциированное заболеваниеполикистоз почекпочечная недостаточностьдетиHNF1β-associated diseasepolycystic kidney diseasekidney failurechildrenReferencesHorikawa Y, Iwasaki N, Hara M, Furuta H et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY. Nat Genet 1997;17:384–385. Doi: 10.1038/ng1297-384Horikawa Y, Iwasaki N, Hara M, Furuta H et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY. Nat Genet 1997;17:384–385. Doi: 10.1038/ng1297-384Nishigori H, Yamada S, Kohama T et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes 1998;47(8):1354–1355. Doi: 10.2337/diab.47.8.1354Nishigori H, Yamada S, Kohama T et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes 1998;47(8):1354–1355. Doi: 10.2337/diab.47.8.1354Bingham C, Bulman MP, Ellard S et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene are associated with familial hypoplastic glomerulocystic kidney disease. Am J Hum Genet 2001;68: 219–224. Doi: 10.1086/316945Bingham C, Bulman MP, Ellard S et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene are associated with familial hypoplastic glomerulocystic kidney disease. Am J Hum Genet 2001;68: 219–224. Doi: 10.1086/316945Edghill E L, Bingham C, Ellard S, Hattersley A T. Mutations in hepatocyte nuclear factor-1b and their related phenotypes. J Med Genet 2006;43:84–90. Doi: 10.1136/jmg.2005.032854Edghill E L, Bingham C, Ellard S, Hattersley A T. Mutations in hepatocyte nuclear factor-1b and their related phenotypes. J Med Genet 2006;43:84–90. Doi: 10.1136/jmg.2005.032854Adalat S, Woolf AS, Johnstone KA et al. HNF1B mutations associate with hypomagnesemia and renal magnesium wasting. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1123–1131. Doi:10.1681/ ASN.2008060633Adalat S, Woolf AS, Johnstone KA et al. HNF1B mutations associate with hypomagnesemia and renal magnesium wasting. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1123–1131. Doi:10.1681/ ASN.2008060633Verhave JC, Bech AP, Wetzels JF, Nijenhuis T. Hepatocyte Nuclear Factor 1b–Associated Kidney Disease: More than Renal Cysts and Diabetes. J Am Soc Nephrol 2016;27:345–353. Doi: 10.1681/ASN.2015050544Verhave JC, Bech AP, Wetzels JF, Nijenhuis T. Hepatocyte Nuclear Factor 1b–Associated Kidney Disease: More than Renal Cysts and Diabetes. J Am Soc Nephrol 2016;27:345–353. Doi: 10.1681/ASN.2015050544Barbacci E, Chalkiadaki A, Masdeu C. et al. HNF1β/TCF2 mutations impair transactivation potential through altered coregulatory recruitment. Hum Mol Genet 2004;13:3139–3149. Doi: 10.1093/hmg/ddh338Barbacci E, Chalkiadaki A, Masdeu C. et al. HNF1β/TCF2 mutations impair transactivation potential through altered coregulatory recruitment. Hum Mol Genet 2004;13:3139–3149. Doi: 10.1093/hmg/ddh338Reber M, Cereghini S. Variant hepatocyte nuclear factor 1 expression in the mouse genital tract. Mech Dev 2001;100(1):75–78. Doi: 10.1016/S0925-4773(00)00493-7Reber M, Cereghini S. Variant hepatocyte nuclear factor 1 expression in the mouse genital tract. Mech Dev 2001;100(1):75–78. Doi: 10.1016/S0925-4773(00)00493-7Massa F, Garbay S, Bouvier R et al. Hepatocyte nuclear factor 1b controls nephron tubular development. Development 2013;140:886–896. Doi: 10.1242/dev.086546Massa F, Garbay S, Bouvier R et al. Hepatocyte nuclear factor 1b controls nephron tubular development. Development 2013;140:886–896. Doi: 10.1242/dev.086546Hiesberger T, Shao X, Gourley E et al. Role of the hepatocyte nuclear factor-1beta (HNF-1beta) C-terminal domain in Pkhd1 (ARPKD) gene transcription and renal cystogenesis. J Biol Chem 2005;280:10578–10586. Doi: 10.1074/jbc.M414121200Hiesberger T, Shao X, Gourley E et al. Role of the hepatocyte nuclear factor-1beta (HNF-1beta) C-terminal domain in Pkhd1 (ARPKD) gene transcription and renal cystogenesis. J Biol Chem 2005;280:10578–10586. Doi: 10.1074/jbc.M414121200Clissold RL, Fulford J, Hudson M et al. Exocrine pancreatic dysfunction is common in hepatocyte nuclear factor 1β-associated renal disease and can be symptomatic. Clin Kidney J 2018;11(4):453–458. Doi: 10.1093/ckj/sfx150Clissold RL, Fulford J, Hudson M et al. Exocrine pancreatic dysfunction is common in hepatocyte nuclear factor 1β-associated renal disease and can be symptomatic. Clin Kidney J 2018;11(4):453–458. Doi: 10.1093/ckj/sfx150Heidet L, Decramer S, Pawtowski A et al. Spectrum of HNF1B mutations in a large cohort of patients who harbor renal diseases. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(6):1079–1090. Doi: 10.2215/CJN.06810909Heidet L, Decramer S, Pawtowski A et al. Spectrum of HNF1B mutations in a large cohort of patients who harbor renal diseases. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(6):1079–1090. Doi: 10.2215/CJN.06810909Faguer S, Decramer S, Chassaing N et al. Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood. Kidney Int 2011;80(7):768–776. Doi: 10.1038/ki.2011.225Faguer S, Decramer S, Chassaing N et al. Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood. Kidney Int 2011;80(7):768–776. Doi: 10.1038/ki.2011.225Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT et al. HNF1B-associated renal and extra-renal disease-an expanding clinical spectrum. Nat Rev Nephrol 2015;11(2):102–112. Doi: 10.1038/ nrneph.2014.232Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT et al. HNF1B-associated renal and extra-renal disease-an expanding clinical spectrum. Nat Rev Nephrol 2015;11(2):102–112. Doi: 10.1038/ nrneph.2014.232Kettunen JLT, Parviainen H, Miettinen PJ et al. Biliary Anomalies in Patients With HNF1B Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(6):2075–2082. Doi: 10.1210/jc.2017-00061Kettunen JLT, Parviainen H, Miettinen PJ et al. Biliary Anomalies in Patients With HNF1B Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(6):2075–2082. Doi: 10.1210/jc.2017-00061Kotalova R, Dusatkova P, Cinek O et al. Hepatic phenotypes of HNF1B gene mutations: A case of neonatal cholestasis requiring portoenterostomy and literature review. World J Gastroenterol 2015;21:2550–2557. Doi: 10.3748/wjg.v21.i8.2550Kotalova R, Dusatkova P, Cinek O et al. Hepatic phenotypes of HNF1B gene mutations: A case of neonatal cholestasis requiring portoenterostomy and literature review. World J Gastroenterol 2015;21:2550–2557. Doi: 10.3748/wjg.v21.i8.2550Ferrè S, Bongers EM, Sonneveld R et al. Early development of hyperparathyroidism due to loss of PTH transcriptional repression in patients with HNF1β mutations? J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4089–4096. Doi: 10.1210/jc.2012-3453Ferrè S, Bongers EM, Sonneveld R et al. Early development of hyperparathyroidism due to loss of PTH transcriptional repression in patients with HNF1β mutations? J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4089–4096. Doi: 10.1210/jc.2012-3453Loirat C, Bellanné-Chantelot C, Husson I et al. Autism in three patients with cystic or hyperechogenic kidneys and chromosome 17q12 deletion. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3430– 3433. Doi: 10.1093/ndt/gfq380Loirat C, Bellanné-Chantelot C, Husson I et al. Autism in three patients with cystic or hyperechogenic kidneys and chromosome 17q12 deletion. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3430– 3433. Doi: 10.1093/ndt/gfq380Clissold RL, Shaw-Smith C, Turnpenny P et al. Chromosome 17q12 microdeletions but not intragenic HNF1B mutations link developmental kidney disease and psychiatric disorder. Kidney Int 2016;90(1):203–211. Doi: 10.1016/j.kint.2016.03.027Clissold RL, Shaw-Smith C, Turnpenny P et al. Chromosome 17q12 microdeletions but not intragenic HNF1B mutations link developmental kidney disease and psychiatric disorder. Kidney Int 2016;90(1):203–211. Doi: 10.1016/j.kint.2016.03.027Faguer S, Chassaing N, Bandin F et al. The HNF1B score is a simple tool to select patients for HNF1B gene analysis. Kidney Int 2014;86(5):1007–1015. Doi: 10.1038/ki.2014.202Faguer S, Chassaing N, Bandin F et al. The HNF1B score is a simple tool to select patients for HNF1B gene analysis. Kidney Int 2014;86(5):1007–1015. Doi: 10.1038/ki.2014.202Decramer S, Parant O, Beaufils S et al. Anomalies of the HNF1B gene are the main cause of fetal bilateral hyperechogenic kidneys. J Am Soc Nephrol 2007;18:923–933. Doi: 10.1681/ ASN.2006091057Decramer S, Parant O, Beaufils S et al. Anomalies of the HNF1B gene are the main cause of fetal bilateral hyperechogenic kidneys. J Am Soc Nephrol 2007;18:923–933. Doi: 10.1681/ ASN.2006091057Igarashi P, Shao X, McNally BT, Hiesberger T. Roles of HNF-1beta in kidney development and congenital cystic diseases. Kidney Int 2005;68:1944–1947. Doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00625.xIgarashi P, Shao X, McNally BT, Hiesberger T. Roles of HNF-1beta in kidney development and congenital cystic diseases. Kidney Int 2005;68:1944–1947. Doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00625.xWarncke K, Kummer S, Raile K et al. Frequency and characteristics of MODY 1 (HNF4A mutation) and MODY 5 (HNF1B mutation) – Analysis from the DPV database. J Clin Endocrinol Metab 2018;10. Doi: 10.1210/jc.2018-01696Warncke K, Kummer S, Raile K et al. Frequency and characteristics of MODY 1 (HNF4A mutation) and MODY 5 (HNF1B mutation) – Analysis from the DPV database. J Clin Endocrinol Metab 2018;10. Doi: 10.1210/jc.2018-01696

The authors declare that there are no conflicts of interest present.