nefrНефрологияNephrology (Saint-Petersburg)1561-62742541-9439Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University10.36485/1561-6274-2022-26-4-74-79nefr-2162Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL ARTICLES. CLINICAL INVESTIGATIONSIgA-нефропатия у детей с синдромом АльпортаIgA-nephropathy in children with alport syndromehttps://orcid.org/0000-0002-3699-1884АксеноваМ. Е.AksenovaM. E.

Аксенова Марина Евгеньевна, канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник

отдел наследственных и приобретенных болезней почек им. профессора М.С. Игнатовой

125412

ул.Талдомская, д. 2

тел.: (495) 4832183

 Marina E. Aksenova, Leading Researcher, MD, PhD

Nephrology department

125412

Taldomskaya st, 2

Moscow

tel.: (495)4832183

maksyonova@pedklin.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0402-8348СтоляревичЕ. С.StolyarevichE. S.

Столяревич Екатерина Сергеевна, проф., д-р мед. наук

патологоанатомическое отделение

ул. Пехотная, д. 3

3123182

Москва

тел.: (499)1962011

Ekaterina S. Stolyarevich, Prof. MD, PhD, DMedSci

pathoanatomical department

123182

Pehotnaya st, 3, build

Moscow

tel.: (499)1962011

stolyarevich@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0934-0349ПовилайтитеП. Э.PovilaititeP. E.

Повилайтите Патриция Эдмундовна, д-р мед. наук

344015

ул. Благодатная, д. 170А

г. Ростов-на-Дону

тел.: (863)2220383

Paricia E. Povilaitite MD, PhD, DMedSci

344015

Blagodatnaya st., 170A

Rostov-on-Don

tel.: (863)2220383

ppovilaitite@ropab.netНаучно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е.Вельтищева, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. ПироговаРоссияY.Veltischev Research Clinical Institute for Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationГородская клиническая больница №52РоссияCity Clinical Hospital №52Russian FederationРостовское областное паталогоанатомическое бюроРоссияRostov Region Pathoanatomical BureauRussian Federation2022241120222647479Copyright © Аксенова М.Е., Столяревич Е.С., Повилайтите П.Э., 20222022Аксенова М.Е., Столяревич Е.С., Повилайтите П.Э.Aksenova M.E., Stolyarevich E.S., Povilaitite P.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/2162

ВВЕДЕНИЕ. Внедрение генетических методов исследования в клиническую практику показало, что патогенные варианты в генах COL4A3/COL4A4/COL4A5, ассоциированные с синдромом Альпорта (СА), выявляются в 10 и 20 % спорадических и семейных случаев IgA-нефропатии соответственно, что позволило предположить взаимосвязь между двумя заболеваниями. ЦЕЛЬ: определить частоту и особенности течения IgA-нефропатии у детей с СА. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Одноцентровое ретроспективное пилотное исследование включало 102 пациента с генетически и/или морфологически подтвержденным СА в возрасте 2–18 лет при наличии данных морфологического исследования почечной ткани. Группу сравнения составили дети 2–18 лет с первичной IgA-нефропатией без изменений толщины/структуры гломерулярной базальной мембраны (ГБМ). IgA-нефропатия классифицировалась по шкале MESTC. Пол, возраст, уровень артериального давления (АД), протеинурия (Pr, мг/м2/сут), расчетная скорость клубочковой фильтрации по Шварцу (рСКФ, мл/мин/1,73 м2) оценивались на момент нефробиопсии и при последнем обследовании пациентов. Критерий артериальной гипертензии (АГ): уровень разового стандартизированного по полу/возрасту/росту ребенка систолического и/или диастолического АД≥95 ‰. Pr>100, Pr≥500 и Pr≥1000 мг/м2/сут определялись как протеинурия, протеинурия высокого и нефротического уровня соответственно; рСКФ <90 мл/мин/1,73 м2 – как сниженная. РЕЗУЛЬТАТЫ. IgA-нефропатия выявлена у 3 детей (q=0.03) с СА. Группу сравнения составили дети с IgA-нефропатией (n=25,17М). Исходные возраст пациентов (9±4,2 vs 13±2,7 года), частота АГ (q1=0,66 vs q2=0,28), снижения рСКФ (q1=0,33 vs q2=0,44) уровень рСКФ (91±24 vs 90,8±24 мл/мин/1,73 м2), морфологическая характеристика IgA-нефропатии достоверно не отличались по группам; пациенты с СА чаще имели протеинурию нефротического уровня (q1=1 vs q2=0,32, p=0,023). В динамике (длительность 3,8±1,4 года) группы были сопоставимы по возрасту (12,3±5,2 vs 15±1,8 года), частоте АГ (q1=0,66 vs q2=0,5), уровню рСКФ (87±16 vs 91±13 мл/мин/1,73 м2); дети с CA имели более выраженную протеинурию (800[0;1150] vs 30[10;100] мг/м2/сут, p=0,048), чаще протеинурию высокого уровня (q1=0,66 vs q2=0,06, p=0,006). Наличие СА ассоциировалось с развитием протеинурии нефротического уровня в дебюте (r=0,41, p=0,008) и с протеинурией высокого уровня (r=0,38, p=0,012) в динамике наблюдения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. IgA-нефропатия выявлена у 3 % детей с СА. Наличие вариантов в генах COL4A3/COL4A4/COL4A5 обуславливает развитие выраженной протеинурии в дебюте IgA-нефропатии с сохранением ее в динамике наблюдения, т.е. является фактором риска более тяжелого течения гломерулонефрита. Основные ограничения исследования: малый объем выборки и длительности катамнеза.

BACKGROUND. The widespread use of genetic methods in clinical practice has shown that pathogenic variants in COL4A3, COL4A4, COL4A5 genes associated with Alport syndrome (AS) are detected in 10 % of sporadic and in 20 % of familial cases of IgA nephropathy (IgAN), which suggested a relationship between the two diseases. THE AIM was to determine the frequency and characteristics of the course of IgAN in children with AS. PATIENTS AND METHODS. A single-centre retrospective pilot study included 102 patients with AS. The inclusion criteria were: age 2-18 years, genetic and/or morphological confirmation of AS, availability of morphological data of pts. The comparison group included children and adolescents 2-18 years with morphologically confirmed primary IgAN; the exclusion criterion was the presence of AS-specific glomerular basement membrane changes. IgAN was classified according to the MESTC scale. Demographic (gender, age), clinical (arterial hypertension, AH) and laboratory data (proteinuria (Pr, mg/m2/day), (Schwartz eGFR, ml/min/1.73m2) at the time of the biopsy and at the last examination of patients were assessed. Arterial pressure ≥95‰ for sex, age, height was defined as AH. Pr >100 mg/m2/day, Pr≥500 mg/m2/day and Pr>1000 mg/m2/day were defined as proteinuria, high-level proteinuria and nephrotic level proteinuria, respectively. The statistic parametric and nonparametric methods were used ("Statistica 10", StatSoft Russia). RESULTS. IgAN was detected in 3 of 102 children with AS (q=0.03): 2 girls had heterozygous variants in COL4A3 and COL4A4, a boy had X-linked AS. Two patients had nephrotic proteinuria, 1 had SRNS at onset of IgAN. The comparison group included 25 children with IgAN (17M). Baseline patients age (9±4.2 vs 13±2.7 years), frequency of AH (q1=0.66 vs q2=0.28), eGFR decrease (q1=0.33 vs q2=0.44), eGFR level (91±24 vs 90.8±24 ml/ min/1.73 m2), morphological characteristics of IgAN did not differ significantly by groups; patients with AS were more likely to have nephrotic proteinuria (q1=1 vs q2=0.32, p=0.023). At follow-up (3.8±1.4 years), the groups were comparable in age (12.3±5.2 vs 15±1.8 years), AH frequency (q1=0.66 vs q2=0.5), eGFR level (87±16 vs 91±13 ml/min/1.73m2); children with AS had higher grade Pr (800[0;1150] vs 30[10;100] mg/m2/day, p=0.048) and more often had high-level Pr (q1=0.66 vs q2=0.06, p=0.006) at follow-up observation. The AS was associated with the development of nephrotic-level Pr at onset (r=0.41, p=0.008) and with high-level Pr (r=0.38, p=0.012) during follow-up. CONCLUSION. IgAN was detected in 3 % of children with AS. The presence of COL4A3, COL4A4, COL4A5 genes variants is associated with more pronounced proteinuria at the onset of IgAN and its preservation in the follow-up, and may be a risk factor for more severe course glomerulonephritis. The main limitations of the study: small sample size and duration of follow-up.

синдром АльпортаIgA-нефропатиядетипротеинурияAlport syndromeglomerulonephritis IgAchildrenproteinuriaReferencesGast C, Pengelly RJ, Lyon M et al. Collagen (COL4A) mutations are the most frequent mutations underlying adult focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2016: 31: 961–970. doi: 10.1093/ndt/gfv32Gast C, Pengelly RJ, Lyon M et al. Collagen (COL4A) mutations are the most frequent mutations underlying adult focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2016: 31: 961–970. doi: 10.1093/ndt/gfv32Yao T, Udwan K, John R et al. Integration of genetic testing and pathology for the diagnosis of adults with FSGS. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(2):213–223. doi: 10.2215/CJN.08750718Yao T, Udwan K, John R et al. Integration of genetic testing and pathology for the diagnosis of adults with FSGS. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(2):213–223. doi: 10.2215/CJN.08750718Trautmann A, Bodria M, Ozaltin F et al. Spectrum of steroidresistant and congenital nephrotic syndrome in children: the PodoNet registry cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10(4): 592–600. doi: 10.2215/CJN.06260614Trautmann A, Bodria M, Ozaltin F et al. Spectrum of steroidresistant and congenital nephrotic syndrome in children: the PodoNet registry cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10(4): 592–600. doi: 10.2215/CJN.06260614Савенкова НД, Чахалян МИ. Клинико-генетическиe особенности и стратегия терапии наследственного врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей (обзор литературы). Нефрология 2019;23(5):17–28. doi: 10.24884/1561-6274-2019-23-5-17-28Savenkova ND, Chakhalian MI. Clinical-genetic features and therapy strategy of hereditary congenital and infantile nephrotic syndrome in children (literature review). Nephrology (Saint-Petersburg) 2019;23(5):17–28 (In Russ.). doi: 10.24884/1561-6274-2019-23-5-17-28Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S et al. Diagnostic Utility of Exome Sequencing for Kidney Disease. N Engl J Med 2019; 380(2):142–151. doi: 10.1056/NEJMoa1806891Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S et al. Diagnostic Utility of Exome Sequencing for Kidney Disease. N Engl J Med 2019; 380(2):142–151. doi: 10.1056/NEJMoa1806891Domingo-Gallego A, Pybus M, Bullich G et al.: Clinical utility of genetic testing in early-onset kidney disease: seven genes are the main players. Nephrol Dial Transplant 2021; Feb 3;gfab019. doi: 10.1093/ndt/gfab019Domingo-Gallego A, Pybus M, Bullich G et al.: Clinical utility of genetic testing in early-onset kidney disease: seven genes are the main players. Nephrol Dial Transplant 2021; Feb 3;gfab019. doi: 10.1093/ndt/gfab019Li Y, Groopman EE, D'Agati V et al. Type IV Collagen mutations infFamilial IgA nephropathy. Kidney Int Rep 2020; 5(7):1075–1078. doi: 10.1016/j.ekir.2020.04.011Li Y, Groopman EE, D'Agati V et al. Type IV Collagen mutations infFamilial IgA nephropathy. Kidney Int Rep 2020; 5(7):1075–1078. doi: 10.1016/j.ekir.2020.04.011Stapleton CP, Kennedy C, Fennelly NK et al. An Exome sequencing study of 10 families with IgA nephropathy. Nephron 2020; 144:72–83. doi: 10.1159/000503564Stapleton CP, Kennedy C, Fennelly NK et al. An Exome sequencing study of 10 families with IgA nephropathy. Nephron 2020; 144:72–83. doi: 10.1159/000503564Cambier A, Robert T, Hogan J et al. Rare collagenous heterozygote variants in children with IgA nephropathy. Kidney Int Rep 2021; 6(5):1326–1335. doi: 10.1016/j.ekir.2021.02.022Cambier A, Robert T, Hogan J et al. Rare collagenous heterozygote variants in children with IgA nephropathy. Kidney Int Rep 2021; 6(5):1326–1335. doi: 10.1016/j.ekir.2021.02.022Barbour SJ, Coppo R, Zhang H et al. International IgA Nephropathy Network. Evaluating a new international risk-prediction tool in IgA nephropathy. JAMA Intern Med 2019; 179(7):942–952. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.0600Barbour SJ, Coppo R, Zhang H et al. International IgA Nephropathy Network. Evaluating a new international risk-prediction tool in IgA nephropathy. JAMA Intern Med 2019; 179(7):942–952. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.0600Kwon CS, Daniele P, Forsythe A, Ngai C. A systematic literature review of the epidemiology, health-related quality of life impact, and economic burden of immunoglobulin A nephropathy. J Health Econ Outcomes Res 2021; 8(2):36–45. doi: 10.36469/001c.26129Kwon CS, Daniele P, Forsythe A, Ngai C. A systematic literature review of the epidemiology, health-related quality of life impact, and economic burden of immunoglobulin A nephropathy. J Health Econ Outcomes Res 2021; 8(2):36–45. doi: 10.36469/001c.26129Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY et al. Prevalence estimates of predicted pathogenic COL4A3-COL4A5 variants in a population sequencing database and their implications for Alport syndrome. J Am Soc Nephrol 2021; 32: 2273–2290. doi: 10.1681/ASN.2020071065Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY et al. Prevalence estimates of predicted pathogenic COL4A3-COL4A5 variants in a population sequencing database and their implications for Alport syndrome. J Am Soc Nephrol 2021; 32: 2273–2290. doi: 10.1681/ASN.2020071065Wyatt RJ, Julian BA. IgA nephropathy. N Engl J Med 2013; 368:2402–2414. doi: 10.1056/NEJMra1206793Wyatt RJ, Julian BA. IgA nephropathy. N Engl J Med 2013; 368:2402–2414. doi: 10.1056/NEJMra1206793Waldherr R, Rambausek M, Duncker WD, Ritz E. Frequency of mesangial IgA deposits in a non-selected autopsy series. Nephrol Dial Transplant 1989; 4:943–946. doi: 10.1093/ndt/4.11.943Waldherr R, Rambausek M, Duncker WD, Ritz E. Frequency of mesangial IgA deposits in a non-selected autopsy series. Nephrol Dial Transplant 1989; 4:943–946. doi: 10.1093/ndt/4.11.943Masuda Y, Yamanaka N, Ishikawa A et al. Glomerular basement membrane injuries in IgA nephropathy evaluated by double immunostaining for α5(IV) and α2(IV) chains of type IV collagen and low-vacuum scanning electron microscopy. Clin Exp Nephrol 2015; 19(3):427–435. doi: 10.1007/s10157-014-1008-8Masuda Y, Yamanaka N, Ishikawa A et al. Glomerular basement membrane injuries in IgA nephropathy evaluated by double immunostaining for α5(IV) and α2(IV) chains of type IV collagen and low-vacuum scanning electron microscopy. Clin Exp Nephrol 2015; 19(3):427–435. doi: 10.1007/s10157-014-1008-8Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Feasibility of repairing glomerular basement membrane defects in Alport syndrome. J Am Soc Nephrol 2014; 25(4):687–692. doi: 10.1681/ASN.2013070798Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Feasibility of repairing glomerular basement membrane defects in Alport syndrome. J Am Soc Nephrol 2014; 25(4):687–692. doi: 10.1681/ASN.2013070798Lemley KV, Lafayette RA, Safai M et al. Podocytopenia and disease severity in IgA nephropathy. Kidney Int 2002; 61(4):1475– 1485. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00269.xLemley KV, Lafayette RA, Safai M et al. Podocytopenia and disease severity in IgA nephropathy. Kidney Int 2002; 61(4):1475– 1485. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00269.xTsuji K, Suleiman H, Miner JH et al. Ultrastructural characterization of the glomerulopathy in Alport mice by helium ion scanning microscopy (HIM). Sci Rep 2017; 7:11696. doi: 10.1038/s41598-017-12064-5Tsuji K, Suleiman H, Miner JH et al. Ultrastructural characterization of the glomerulopathy in Alport mice by helium ion scanning microscopy (HIM). Sci Rep 2017; 7:11696. doi: 10.1038/s41598-017-12064-5Clark SD, Nabity MB, Cianciolo RE et al. X-Linked Alport dogs demonstrate mesangial filopodial invasion of the capillary tuft as an early event in glomerular damage. PLoS One 2016;11(12):e0168343. doi: 10.1371/journal.pone.0168343Clark SD, Nabity MB, Cianciolo RE et al. X-Linked Alport dogs demonstrate mesangial filopodial invasion of the capillary tuft as an early event in glomerular damage. PLoS One 2016;11(12):e0168343. doi: 10.1371/journal.pone.0168343

The authors declare that there are no conflicts of interest present.