nefrНефрологияNephrology (Saint-Petersburg)1561-62742541-9439Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University10.36485/1561-6274-2023-27-3-44-52FMBNDAnefr-2239Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL ARTICLES. CLINICAL INVESTIGATIONSТерапия препаратами прямого противовирусного действия у больных с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом – всегда ли после эрадикации вируса возможно достижение полного клинического и иммунологического ответов?Therapy with direct antiviral drugs in patients with HCVassociated cryoglobulinemic vasculitis – is it always possible to achieve complete clinical and immunological responses after the virus eradication?https://orcid.org/0000-0002-2687-6161МиловановаС. Ю.MilovanovaS. Yu.

Проф. Милованова Светлана Юрьевна, д-р мед. наук, кафедра внутренних, профессиональных болезней и ревматологии,

119435, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4–5

Professor Svetlana Yu. Milovanova, MD, PhD, DMedSci, Department of Internal, Occupational Diseases and Rheumatology,

119435, Moscow, Rossolimo st., 11, build. 4-5

s.y.milovanova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5835-2269Козловская (Лысенко)Л. В.Kozlovskaya (Lysenko)L. V.

Проф. Лысенко (Козловская) Лидия Владимировна, д-р мед. наук, кафедра внутренних, профессиональных болезней и ревматологии,

119435, Москва, ул. Россолимо, д. 11 стр. 4–5

Professor Lidia.V. Lysenko (Kozlovskaya), MD, PhD, DMedSci, Department of Internal, Occupational Diseases and Rheumatologyб

119435, Moscow, Rossolimo st., 11, build. 4-5

lidia.v.lysenko@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5599-0350МиловановаЛ. Ю.MilovanovaL. Yu.

Проф. Милованова Людмила Юрьевна, д-р мед. наук, кафедра внутренних, профессиональных болезней и ревматологии,

119435, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4–5

Professor Ludmila Yu. Milovanova, MD, PhD, DMedSci, Department of Internal, Occupational Diseases and Rheumatology,

119435, Moscow, Rossolimo st., 11, build. 4-5

ludm.milovanova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3160-2771АбдурахмановД. Т.AbdurakhmanovD. T.

Проф. Абдурахманов Джамал Тинович, д-р мед. наук, кафедра внутренних, профессиональных болезней и ревматологии,

119435, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4–5

Professor Dgamal T. Abdurahmanov, MD, PhD, DMedSci, Department of Internal, Occupational Diseases and Rheumatology,

119435, Moscow, Rossolimo st., 11, build. 4-5

abdjamal@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7363-6195ТарановаМ. В.TaranovaM. V.

Доц. Таранова Марина Владимировна, канд. мед. наук, кафедра внутренних, профессиональных болезней и ревматологии,

119435, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4–5

Associate professor Marina V. Taranova, MD, PhD, Department of Internal, Occupational Diseases and Rheumatology,

119435, Moscow, Rossolimo st., 11, build. 4-5

mvtaranova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1873-0189ВолковА. В.VolkovA. V.

Доц. Волков Алексей Владимирович, канд. мед. наук, кафедра психиатрии и наркологии,

119435, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4–5

Associate professor Alexey V. Volkov, MD, PhD, Department of Psychiatry and Narcology,

119435, Moscow, Rossolimo st., 11, build. 4-5

a-1973b@yandex.ruПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)РоссияI.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation2023120920232734452Copyright © Милованова С.Ю., Козловская (Лысенко) Л.В., Милованова Л.Ю., Абдурахманов Д.Т., Таранова М.В., Волков А.В., 20232023Милованова С.Ю., Козловская (Лысенко) Л.В., Милованова Л.Ю., Абдурахманов Д.Т., Таранова М.В., Волков А.В.Milovanova S.Y., Kozlovskaya (Lysenko) L.V., Milovanova L.Y., Abdurakhmanov D.T., Taranova M.V., Volkov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/2239Введение

Введение. Применение препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) приводит к достижению устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 95–100 % больных с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом (HCV-КВ). Однако у некоторых больных, несмотря на эрадикацию вируса, сохраняются клинические и иммунологические маркеры васкулита.

Цель

Цель. Оценить клинический и иммунологический ответы у больных с HCV-КВ в сопоставлении с больными «бессимптомной» HCV-ассоциированной криоглобулинемией (HCV-КГ) после достижения УВО с помощью ПППД при длительном динамическом наблюдении (12 мес).

Пациенты и методы

Пациенты и методы. В исследование включены 45 больных: 23 с HCV-КВ и 22 с HCV-КГ, которым проводили противовирусную терапию ПППД. Клинико-иммунологические, вирусологические данные были оценены: до лечения, через 12 нед (3 мес) и 48 нед (12 мес) после окончания лечения.

Результаты

Результаты. После проведенного курса ПППД УВО был констатирован у всех 45 (100 % больных). У больных с HCV-КВ иммунологический ответ (полный и частичный) наблюдали к 12-й неделе (УВО12) – у 56,5 % и к 48-й неделе (УВО48) – у 73,9 %. У 6 больных (26,1 %) иммунологический ответ не был достигнут к УВО48. Частота полного и частичного клинического ответа через 12 нед после окончания лечения на сроке УВО12 у больных с HCV-КВ составила 65,2 %, к сроку УВО48 составило 78,3 %. У 5 (21,7 %) – отдельные проявления криоглобулинемического васкулита (КВ) сохранялись и/или рецидивировали. У больных с HCV-КГ частота полного и частичного иммунологического ответа после терапии ПППД составила к сроку УВО12 77,3 % и на сроке УВО48 – 86,3 %. Отсутствие ответа наблюдалось у 3 больных и характеризовалось криоглобулинемией следового уровня.

Заключение

Заключение. У большинства больных с HCV-КВ эрадикация HCV с помощью ПППД приводит к достижению клинико-иммунологической ремиссии заболевания. Однако у 20 % больных сохраняются/рецидивируют проявления КВ сразу после окончания лечения или наблюдаются более поздние рецидивы. Основываясь на этих наблюдениях, больным с HCV-КВ, особенно с исходным тяжелым поражением кожи, почек, требуется долгосрочный мониторинг после достижения УВО.

Background

Background. The use of direct acting antiviral drugs (DAАs) leads to the achievement of a stable virological response (SVR) in 95–100 % of patients with HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis (HCV-CV). However, in some patients, despite the eradication of the virus, clinical and immunological markers of vasculitis still remain.

The aim

The aim: to evaluate clinical and immunological responses in patients with HCV-CV in comparison with patients with "asymptomatic" HCV- associated cryoglobulinemia (HCV- СG) after achieving SVR with the help of DAАs with long-term dynamic observation (12 months).

Patients and Methods

Patients and Methods: The study included 45 patients: 23 with HCV-CV and 22 with "asymptomatic" HCV-CG, who underwent antiviral therapy with DAAs. Clinical-immunological, virological data were evaluated: before treatment, 12 weeks (3 months) and 48 weeks (12 months) after the end of treatment.

Results

Results: After a course of DAAs, SVR was diagnosed in all 45 (100 % of patients). In patients with HCV-CV, an immunological response (complete and partial) was observed by week 12 (SVR12) – in 56.5 % and by week 48 (SVR48) – in 73.9 % patients. In 6 patients (26.1 %), the immunological response was not achieved by SVR48. The rate of complete and partial clinical response 12 weeks after the end of treatment at the SVR12 period in patients with HCV-CV was 65.2 %, to the time of SVR48 amounted to 78.3 % patients. In 5 (21.7 %) individual manifestations of CV persisted and/or relapsed. In patients with HCV-CG, the frequency of complete and partial immunological responses after DAAs therapy was 77.3 % – by SVR12 and 86.3 % – by SVR48, respectively. No response was observed in 3 patients and it was characterized by trace-level of cryoglobulinemia.

Conclusion

Conclusion: In most patients with HCV-CV eradication of HCV with help of DAAs leads to the achievement of clinical and immunological remission of the disease. However, in 20 % of patients manifestations of HCV-CV persist / recur immediately after the end of treatment or later relapses are observed. Based on these observations, patients with HCV-CV, especially those with severe underlying skin and kidney disease, are required long-term monitoring after SVR is achieved.

криоглобулинемический васкулитHCV-инфекцияпрепараты прямого противовирусного действияиммунологический ответклинический ответустойчивый вирусологический ответcryoglobulinemic vasculitisHCV infectiondirect antiviral drugsimmunological responseclinical responsesustained virological response (SVR)ReferencesBonacci M., Lens S., Mariño Z. et al. Long-Term Outcomes of Patients With HCV- Associated Cryoglobulinemic Vasculitis After Virologic Cure. Gastroenterology 2018; 155 (2): 311–315. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.04.024Bonacci M., Lens S., Mariño Z. et al. Long-Term Outcomes of Patients With HCV- Associated Cryoglobulinemic Vasculitis After Virologic Cure. Gastroenterology 2018; 155 (2): 311–315. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.04.024Bonacci M, Lens S, Londoño MC, Mariño Z, Cid MC, Ramos-Casals M, et al. Virologic, clinical, and immune response outcomes of patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia treated with direct-acting antivirals. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15:575–83. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2016.09.158Bonacci M, Lens S, Londoño MC, Mariño Z, Cid MC, RamosCasals M, et al. Virologic, clinical, and immune response outcomes of patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia treated with direct-acting antivirals. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15:575–83. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2016.09.158Cacoub P, Vautier M, Desbois AC et al. Effectiveness and cost of hepatitis C virus cryoglobulinaemia vasculitis treatment: From interferon-based to direct-acting antivirals era. Liver International 2017; 37(12): 1805–1813. https://doi.org/10.1111/liv.13465Cacoub P, Vautier M, Desbois AC et al. Effectiveness and cost of hepatitis C virus cryoglobulinaemia vasculitis treatment: From interferon-based to direct-acting antivirals era. Liver International 2017; 37(12): 1805–1813. https://doi.org/10.1111/liv.13465Emery JS, Kuczynski M, La D et al. Efficacy and Safety of Direct Acting Antivirals for the Treatment of Mixed Cryoglobulinemia. American Journal of Gastroenterology 2017; 112(8): 1298–1308. https://doi.org/10.1038/ajg.2017.49Emery JS, Kuczynski M, La D et al. Efficacy and Safety of Direct Acting Antivirals for the Treatment of Mixed Cryoglobulinemia. American Journal of Gastroenterology 2017; 112(8): 1298–1308. https://doi.org/10.1038/ajg.2017.49Artemova M, Abdurakhmanov D, Ignatova T et al. Persistent hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis following virus eradication after direct-acting antiviral therapy. Hepatology 2017; 65(5):1770–1771. https://doi.org/10.1002/hep.28981Artemova M, Abdurakhmanov D, Ignatova T et al. Persistent hepatitis C virus- associated cryoglobulinemic vasculitis following virus eradication after direct-acting antiviral therapy. Hepatology 2017; 65(5):1770–1771. https://doi.org/10.1002/hep.28981Gradnani L, Cerretelli G, Lorini S et al. Interferon-free therapy in hepatitis C virus mixed cryoglobulinemia: prospective, controlled, clinical and quality of life analysis. Alimentary Pharm and Therapeutics 2018;48:440–450 https://doi.org/10.1111/apt.14845Gradnani L, Cerretelli G, Lorini S et al. Interferon-free therapy in hepatitis C virus mixed cryoglobulinemia: prospective, controlled, clinical and quality of life analysis. Alimentary Pharm and Therapeutics 2018;48:440–450 https://doi.org/10.1111/apt.14845Gragnani L, Lorini S, Marri S, Basile U, Santarlasci V, Monti M et al. Hematological and Genetic Markers in the Rational Approach to Patients With HCV Sustained Virological Response With or Without Persisting Cryoglobulinemic Vasculitis. Hepatology 2021; 74(3):1164–1173. https://doi.org/10.1002/hep.31804Gragnani L, Lorini S, Marri S, Basile U, Santarlasci V, Monti M et al. Hematological and Genetic Markers in the Rational Approach to Patients With HCV Sustained Virological Response With or Without Persisting Cryoglobulinemic Vasculitis. Hepatology 2021; 74(3):1164–1173. https://doi.org/10.1002/hep.31804Ferri C, Ramos-Casals M, Zignego AL, Arcaini L, Roccatello D, Antonelli A et al. International diagnostic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic manifestations. A multidisciplinary expert statement. Autoimmun Rev 2016;15:1145–1160. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2016.09.006Ferri C, Ramos-Casals M, Zignego AL, Arcaini L, Roccatello D, Antonelli A et al. International diagnostic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic manifestations. A multidisciplinary expert statement. Autoimmun Rev 2016;15:1145–1160. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2016.09.006Pellicano R, Leone N, Maiocco IA et al. Chronic HCV hepatopathy and cryoglobulinemia. The associated clinical spectrum. Minerva Med 1999; 90(1-2):1–5Pellicano R, Leone N, Maiocco IA et al. Chronic HCV hepatopathy and cryoglobulinemia. The associated clinical spectrum. Minerva Med 1999; 90(1-2):1–5European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol 2017;66:153–194. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol 2017;66:153–194. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001Zignego AL, Ramos-Casals M, Ferri C, Saadoun D, Arcaini L, Roccatello D et al. International therapeutic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic disorders. A multidisciplinary expert statement. Autoimmun Rev 2017;16:523–541. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2017.03.004Zignego AL, Ramos-Casals M, Ferri C, Saadoun D, Arcaini L, Roccatello D et al. International therapeutic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic disorders. A multidisciplinary expert statement. Autoimmun Rev 2017;16:523–541. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2017.03.004Игнатова ТМ, Лысенко (Козловская) ЛВ, Гордовская НБ, Чернова ОА, Милованова СЮ. Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С: 20-летний опыт лечения. Тер арх 2017;5:46–52. doi: 10.17116/terarkh201789546-52Ignatova TM, Lysenko (Kozlovskaya) LV, Gordovskay NB et al. Hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis: A 20- year experience with treatment. Ter arh 2017;5:46–52 (In Russ.) doi: 10.17116/terarkh201789546-52Pozzato G, Mazzaro C, Artemova M et al. Direct-acting antiviral agents for hepatitis C virus-mixed cryoglobulinaemia: dissociated virological and haematological responses. British Journal of Haematology 2020;191:775–783. https://doi.org/10.1111/bjh.17036Pozzato G, Mazzaro C, Artemova M et al. Direct-acting antiviral agents for hepatitis C virus-mixed cryoglobulinaemia: dissociated virological and haematological responses. British Journal of Haematology 2020;191:775–783. https://doi.org/10.1111/bjh.17036Comarmond C, Garrido M, Pol S et al. Direct-acting antiviral therapy restores immune tolerance to patients with hepatitis C virus-induced cryoglobulinemia vasculitis. Gastroenterology 2017; 152: 2052–2062. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.02.037Comarmond C, Garrido M, Pol S et al. Direct-acting antiviral therapy restores immune tolerance to patients with hepatitis C virus-induced cryoglobulinemia vasculitis. Gastroenterology 2017; 152: 2052–2062. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.02.037Visentini M, Conti V, Cagliuso M et al. Persistence of a Large Population of Exhausted Monoclonal B cells in Mixed Cryoglobuliemia After the Eradication of Hepatitis C Virus Infection. Journal of Clinical Immunology 2012;32(4):729–735. https://doi.org/10.1007/s10875-012-9677-0Visentini M, Conti V, Cagliuso M et al. Persistence of a Large Population of Exhausted Monoclonal B cells in Mixed Cryoglobuliemia After the Eradication of Hepatitis C Virus Infection. Journal of Clinical Immunology 2012;32(4):729–735. https://doi.org/10.1007/s10875-012-9677-0Arcaini L, Besson C, Frigeni M et al. Interferon-free antiviral treatment in B-cell lymphoproliferative disorders associated with hepatitis C virus infection. Blood 2016;128(21):2527–2532. https://doi.org/10.1182/blood-2016-05-714667Arcaini L, Besson C, Frigeni M et al. Interferon-free antiviral treatment in B-cell lymphoproliferative disorders associated with hepatitis C virus infection. Blood 2016;128(21):2527–2532. https://doi.org/10.1182/blood-2016-05-714667

The authors declare that there are no conflicts of interest present.