nefrНефрологияNephrology (Saint-Petersburg)1561-62742541-9439Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University10.36485/1561-6274-2024-28-1-96-104SLDTYVnefr-2295Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL ARTICLES. EXPERIMENTAL INVESTIGATIONСостояние сердечно-сосудистой системы у крыс линии Wistar с экспериментальной дисфункцией почекCondition of the cardiovascular system in Wistar rats with experimental renal dysfunctionhttps://orcid.org/0000-0002-7532-2405БересневаО. Н.BeresnevaO. N.

Береснева Ольга Николаевна - канд. биол. наук, Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория клинической физиологии почек, старший научный сотрудник,

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54

Olga N. Beresneva, PhD, Nephrology Laboratory of Clinical Physiology of the Kidney Senior researcher,

197022, St-Petersburg, L.Tolstoy st., 17, build.54

beresnevaolga@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4526-8671ПарастаеваМ. М.ParastaevaM. M.

Парастаева Марина Магрезовна - канд. биол. наук, Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория клинической физиологии почек, старший научный сотрудник, 

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54

Marina M. Parastaeva, PhD, Nephrology Laboratory of Clinical Physiology of the Kidney Senior researcher,

197022, St-Petersburg, L.Tolstoy st., 17, build. 54

marina_parastaeva@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0188-5173ИвановаГ. Т.IvanovaG. T.

Иванова Галина Тажимовна - канд. биол. наук, лаборатория физиологии сердечно-сосудистой и лимфатической систем, старший научный сотрудник,

199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6

Galina T. Ivanova, PhD, laboratory of physiology of the cardiovascular and lymphatic systems. Senior researcher,

199034, St-Petersburg, Makarova Emb., 6

ivanovagt@infran.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7034-0962ИвановаА. Н.IvanovaA. N.

Иванова Александра Николаевна -ресурсный центр «Развитие молекулярных и клеточных технологий» научного парка, специалист,

199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7-9

Alexandra N. Ivanova - resource center “Development of molecular and cellular technologies” of the science park, specialist,

199034, St-Petersburg, Universitetskaya embankment, 7-9

alyx@bk.ruhttps://orcid.org/0009-0004-0843-7597ОгневО. Г.OgnevO. G.ognew.og@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5616-3488КучерА. Г.KucherA. G.

Кучер Анатолий Григорьевич - проф., д-р мед. наук, научно-исследовательский институт нефрологии, научно-клинический исследовательский центр, заместитель директора,

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54

Anatoly G. Kucher - Prof., MD, PhD, DMedSci, Research Institute of Nephrology, Research and Сlinical Research Center, Vice-Director,

197022, St-Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build 54

prof.kucher@yandex.ruПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. ПавловаРоссияFirst Pavlov St.-Petersburg State Medical UniversityRussian FederationИнститут физиологии им. И.П. Павлова РАНРоссияPavlov Institute of Physiology, Russian Academy of SciencesRussian FederationСанкт-Петербургский государственный университетРоссияSt. Petersburg State UniversityRussian FederationСанкт-Петербургский государственный аграрный университетРоссияSt. Petersburg State Agrarian UniversityRussian Federation20240703202428196104Copyright © Береснева О.Н., Парастаева М.М., Иванова Г.Т., Иванова А.Н., Огнев О.Г., Кучер А.Г., 20242024Береснева О.Н., Парастаева М.М., Иванова Г.Т., Иванова А.Н., Огнев О.Г., Кучер А.Г.Beresneva O.N., Parastaeva M.M., Ivanova G.T., Ivanova A.N., Ognev O.G., Kucher A.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/2295Цель

Цель: оценить функциональные и структурные изменения сосудов и миокарда у крыс стока Wistar на разных сроках формирования экспериментальной дисфункции почек.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследовано четыре группы животных. Первые две группы составили крысы, подвергнутые 5/6 нефрэктомии (НЭ). Срок после НЭ – 2 или 4 мес. В третью и четвертую группу вошли ложнооперированные (ЛО) животные аналогичного срока наблюдения. После окончания эксперимента у крыс измеряли артериальное давление, рассчитывали индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ), выполняли биохимический анализ крови, гистологическое, иммуно-гистохимическое и электронно-микроскопическое исследование миокарда, на сроке 2 мес регистрировали сократительную активность воротной вены (in vitro).

Результаты

Результаты. Через 2 мес после НЭ у крыс выявлены рост АД, ИМЛЖ, снижение авторитмической сократительной активности воротной вены. На гистологическом уровне отмечены утолщение кардиомиоцитов и стенок артериальных сосудов, наличие периваскулярного фиброза. Через 4 мес у крыс с НЭ отмечали рост АД, гипертрофия кардиомиоцитов и периваскулярный фиброз прогрессировали. Толщина кардиомиоцитов составляла 14,1±3,11 мкм, что было значимо больше, чем в группе с НЭ 2 мес (12,5±1,5 мкм; р=0,008). На данном сроке наблюдения электронно-микроскопическое исследование выявило дезинтеграцию миофибрилл, нарушение укладки миофибрилл и структуры Z-дисков, изменение формы митохондрий. Через 2 мес после НЭ у крыс выявлено увеличение площади открытых капилляров (1902,8±202,9 мкм²) по сравнению с соответствующими ЛО животными (730,4±58,2 мкм²; р=0,0001). По мере развития дисфункции почек, возможно, возникала тенденция к увеличению площади капилляров (2139,1±396,5 мкм²; р =0,120).

Заключение

Заключение. У крыс линии Wistar с дисфункцией почек выявлено изменение не только АД, но и функциональной активности ВВ, а также структурных компонентов миокарда – кардиомиоцитов, стромы, сосудов. Рост массы миокарда на гистологическом уровне проявлялся достоверным увеличением толщины кардиомиоцитов, объёма соединительной ткани, толщины стенки сосудов артериального типа с достижением максимального значения на более длительном сроке после НЭ.

The aim

The aim: to evaluate functional and structural changes in blood vessels and myocardium in Wistar rats at different stages of the formation of experimental kidney dysfunction.

Materials and Methods

Materials and Methods. Four groups of animals were studied. The first two groups consisted of rats subjected to 5/6 nephrectomy (NE). The period after NE is 2 or 4 months. The third and fourth groups included sham-operated (SO) animals of a similar observation period. After the end of the experiment, blood pressure was measured in rats, the left ventricular mass index (LVMI) was calculated, a biochemical blood test, histological, immunohistochemical and electron microscopic examination of the myocardium were performed, and the contractile activity of the portal vein was recorded for a period of 2 months (in vitro).

Results

Results. 2 months after NE, an increase in blood pressure, LVMI, and a decrease in the autorhythmic contractile activity of the portal vein were detected in rats. At the histological level, thickening of cardiomyocytes and arterial vessel walls and the presence of perivascular fibrosis were noted. After 4 months, in rats with NE, the increase in blood pressure, cardiomyocyte hypertrophy and perivascular fibrosis progressed. The thickness of cardiomyocytes was 14.1±3.11 μm, which was significantly greater than in the group with NE for 2 months (12.5±1.5 μm; p=0.008). At this period of observation, electron microscopic examination revealed deintegration of myofibrils, disruption of myofibril stacking and z-disk structure, and changes in the shape of mitochondria. 2 months after NE, an increase in the area of open capillaries was detected in rats (1902.8±202.9 μm²) compared to the corresponding LO animals (730.4±58.2 μm²; p=0.000). As renal dysfunction develops, the capillary area tends to increase (2139.1±396.5 μm²; p =0.120).

Conclusion

Conclusion. In Wistar rats with renal dysfunction, changes were detected not only in the level of blood pressure, but also in the functional activity of the intravenous fluid, as well as in the structural components of the myocardium – cardiomyocytes, stroma and blood vessels. The increase in myocardial mass at the histological level was manifested by a significant increase in the thickness of cardiomyocytes, the volume of connective tissue, and the thickness of the wall of arterial vessels, reaching a maximum value at a longer period after NE.

дисфункция почекмиокардсосудыартериальное давлениеэкспериментrenal dysfunctionmyocardiumblood vesselsblood pressureexperimentReferencesMatsushita K, Ballew SH, Wang AY et al. Epidemiology and risk of cardiovascular disease in populations with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2022; 18(11):696–707. doi: 10.1038/s41581-022-00616-6Matsushita K, Ballew SH, Wang AY et al. Epidemiology and risk of cardiovascular disease in populations with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2022; 18(11):696–707. doi: 10.1038/s41581-022-00616-6Ozdemir M, Asoglu R, Dogan Z et al. The association of glomerular filtration rate with echocardiographic parameters in chronic kidney disease. J Clin Med Res 2021; 13(2):121–129. doi: 10.14740/jocmr4439Ozdemir M, Asoglu R, Dogan Z et al. The association of glomerular filtration rate with echocardiographic parameters in chronic kidney disease. J Clin Med Res 2021; 13(2):121–129. doi: 10.14740/jocmr4439Nitta K, Iimuro S, Enyu Imai E et al. Risk factors for increased left ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease: findings from the CKD-JAC study. Clin Exp Nephrol 2019; 23(1): 85–98. doi: 10.1007/s10157-018-1605-zNitta K, Iimuro S, Enyu Imai E et al. Risk factors for increased left ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease: findings from the CKD-JAC study. Clin Exp Nephrol 2019; 23(1): 85–98. doi: 10.1007/s10157-018-1605-zLaw JP, Pickup L, Pavlovic D et al. Hypertension and cardiomyopathy associated with chronic kidney disease: epidemiology, pathogenesis and treatment considerations. J Hum Hypertens 2023; 37(1): 1–19. doi:10.1038/s41371-022-00751-4Law JP, Pickup L, Pavlovic D et al. Hypertension and cardiomyopathy associated with chronic kidney disease: epidemiology, pathogenesis and treatment considerations. J Hum Hypertens 2023; 37(1): 1–19. doi:10.1038/s41371-022-00751-4Thobani A, Jacobson TA. Dyslipidemia in patients with kidney disease. Cardiol Clin 2021; 39(3):353–363. doi: 10.1016/j.ccl.2021.04.008Thobani A, Jacobson TA. Dyslipidemia in patients with kidney disease. Cardiol Clin 2021; 39(3):353–363. doi: 10.1016/j.ccl.2021.04.008Taguchi K, Elias BC, Brooks CR et al. Uremic Toxin-Targeting as a Therapeutic Strategy for Preventing Cardiorenal Syndrome. Circ J 2019; 84(1):2–8. doi: 10.1253/circj.CJ-19-0872Taguchi K, Elias BC, Brooks CR et al. Uremic Toxin-Targeting as a Therapeutic Strategy for Preventing Cardiorenal Syndrome. Circ J 2019; 84(1):2–8. doi: 10.1253/circj.CJ-19-0872Burnier M, Damianaki A. Hypertension as Cardiovascular Risk Factor in Chronic Kidney Disease. Circ Res 2023; 132(8):1050–1063. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321762Burnier M, Damianaki A. Hypertension as Cardiovascular Risk Factor in Chronic Kidney Disease. Circ Res 2023; 132(8):1050–1063. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321762Oe Y, Mitsui S, Sato E et al. Lack of Endothelial Nitric Oxide Synthase Accelerates Ectopic Calcification in Uremic Mice Fed an Adenine and High Phosphorus Diet. Am J Pathol 2021; 191(2): 283–293. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.10.012Oe Y, Mitsui S, Sato E et al. Lack of Endothelial Nitric Oxide Synthase Accelerates Ectopic Calcification in Uremic Mice Fed an Adenine and High Phosphorus Diet. Am J Pathol 2021; 191(2): 283–293. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.10.012Иванова ГТ, Лобов ГИ, Береснева ОН, Парастаева ММ. Изменение реактивности сосудов крыс с экспериментальным уменьшением массы функционирующих нефронов. Нефрология 2019; 23(4): 88–95. doi: 10.24884/1561-6274-2019-23-4-88-95Ivanova GT, Lobov GI, Beresneva ON, Parastaeva MM. Changes in the reactivity of vessels of rats with an experimental decrease in the mass of functioning nephrons. Nephrology (SaintPetersburg) 2019; 23(4): 88–95 (in Russ.) doi: 10.24884/1561-6274-2019-23-4-88-95Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000; 342(20):1478–1483. doi: 10.1056/NEJM200005183422003Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000; 342(20):1478–1483. doi: 10.1056/NEJM200005183422003Hutcheson JD, Goettsch C. Cardiovascular Calcification Heterogeneity in Chronic Kidney Disease. Circ Res 2023; 132(8):993–1012. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.321760Hutcheson JD, Goettsch C. Cardiovascular Calcification Heterogeneity in Chronic Kidney Disease. Circ Res 2023; 132(8):993–1012. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.321760Ren S-C, Mao N, Yi S et al. Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease: An Update and Perspective. Aging Dis 2022; 13(3):673–697. doi: 10.14336/AD.2021.1024Ren S-C, Mao N, Yi S et al. Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease: An Update and Perspective. Aging Dis 2022; 13(3):673–697. doi: 10.14336/AD.2021.1024Perkovic V, Verdon C, Ninomiya T et al. The relationship between proteinuria and coronary risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2008; 5:e207. doi: 10.1371/journal.pmed.0050207Perkovic V, Verdon C, Ninomiya T et al. The relationship between proteinuria and coronary risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2008; 5:e207. doi: 10.1371/journal.pmed.0050207Düsing P, Zietzer A, Goody PR et al. Vascular pathologies in chronic kidney disease: pathophysiological mechanisms and novel therapeutic approaches. J Mol Med (Berl) 2021; 99: 335–348. doi: 10.1007/s00109-021-02037-7Düsing P, Zietzer A, Goody PR et al. Vascular pathologies in chronic kidney disease: pathophysiological mechanisms and novel therapeutic approaches. J Mol Med (Berl) 2021; 99: 335–348. doi: 10.1007/s00109-021-02037-7Береснева ОН, Зарайский МИ, Куликов АН и др. МикроРНК-21 и ремоделирование миокарда при сокращении массы действующих нефронов. Артериальная гипертензия 2019; 25(2): 191–199. doi: 10.18705/1607-419X-2019-25-2Beresneva ON, Zaraisky MI, Kulikov AN et al. MicroRNA-21 and myocardial remodeling with a reduction in the mass of active nephrons. Arterial hypertension 2019; 25(2): 191–199 (in Russ.) doi: 10.18705/1607-419X-2019-25-2Иванова ГТ, Кучер АГ, Береснева ОН и др. Оценка в эксперименте нефропротективного и кардиопротективного эффектов длительного применения малобелковой диеты, включающей кетостерил. Нефрология 2011; 15(4):45–50. doi: 10.24884/1561-6274-2011-15-4-45-50Ivanova GT, Kucher AG, Beresneva ON et al. Experimental evaluation of the nephroprotective and cardioprotective effects of long-term use of a low-protein diet including ketosteril. Nephrology (Saint-Petersburg) 2011; 15(4): 45–50 (In Russ.). doi: 10.24884/1561-6274-2011-15-4-45-50Martinez-Arias L, Panizo-Garcia S, Martin-Virgala J et al. Contribution of phosphorus and PTH to the development of cardiac hypertrophy and fibrosis in an experimental model of chronic renal failure. Nefrologia (Engl Ed) 2021; 41(6): 640–651. doi: 10.1016/j.nefroe.2021.12.004Martinez-Arias L, Panizo-Garcia S, Martin-Virgala J et al. Contribution of phosphorus and PTH to the development of cardiac hypertrophy and fibrosis in an experimental model of chronic renal failure. Nefrologia (Engl Ed) 2021; 41(6): 640–651. doi: 10.1016/j.nefroe.2021.12.004Gerdes J, Lemke H, Baisch H et al. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67. J Immunol 1984; 133(4):1710–1715Gerdes J, Lemke H, Baisch H et al. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67. J Immunol 1984; 133(4):1710–1715Wang AY, Wang M, Lam C et al. Left ventricular filling pressure by Doppler echocardiography in patients with end-stage renal disease. Hypertension 2008; 52(1):107–114. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.112334Wang AY, Wang M, Lam C et al. Left ventricular filling pressure by Doppler echocardiography in patients with end-stage renal disease. Hypertension 2008; 52(1):107–114. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.112334Patel N, Yaqoob MM, Aksentijevic D. Cardiac metabolic remodelling in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2022;18(8): 524–537. https://doi.org/10.1038/s41581-022-00576-xPatel N, Yaqoob MM, Aksentijevic D. Cardiac metabolic remodelling in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2022;18(8): 524–537. https://doi.org/10.1038/s41581-022-00576-xБереснева ОН, Парастаева ММ, Иванова ГТ и др. Миокардиальные эффекты малобелковой диеты при экспериментальной дисфункции почек. Нефрология 2022; 26(4): 110–118. doi: 10.36485/1561-6274-2022-26-4-110-118Beresneva ON, Parastaeva MM, Ivanova GT at al. Myocardial effects of a low-protein diet in experimental kidney dysfunction. Nephrology (Saint-Petersburg) 2022; 26(4):110–118 (In Russ.). doi: 10.36485/1561-6274-2022-26-4-110-118. Loboda A, Sobczak M, Jozkowicz A, Dulak J. TGF-β1/ Smads and miR-21 in Renal Fibrosis and Inflammation. Mediators Inflamm 2016; 2016:8319283. doi: 10.1155/2016/8319283. Loboda A, Sobczak M, Jozkowicz A, Dulak J. TGF-β1/ Smads and miR-21 in Renal Fibrosis and Inflammation. Mediators Inflamm 2016; 2016:8319283. doi: 10.1155/2016/8319283Yuan J, Chen H, Ge D et al. Mir-21 Promotes Cardiac Fibrosis After Myocardial Infarction Via Targeting Smad7. Cell Physiol Biochem 2017; 42(6): 2207–2219. doi: 10.1159/000479995Yuan J, Chen H, Ge D et al. Mir-21 Promotes Cardiac Fibrosis After Myocardial Infarction Via Targeting Smad7. Cell Physiol Biochem 2017; 42(6): 2207–2219. doi: 10.1159/000479995Chuppa S, Liang M, Liu P et al. MicroRNA-21 regulates peroxisome proliferator-activated receptor alpha, a molecular mechanism of cardiac pathology in cardiorenal syndrome type 4. Kidney Int 2018; 93(2): 375–389. doi: 10.1016/j.kint.2017.05.014Chuppa S, Liang M, Liu P et al. MicroRNA-21 regulates peroxisome proliferator-activated receptor alpha, a molecular mechanism of cardiac pathology in cardiorenal syndrome type 4. Kidney Int 2018; 93(2): 375–389. doi: 10.1016/j.kint.2017.05.014Cao W, Shi P, Ge JJ. miR-21 enhances cardiac fibrotic remodeling and fibroblast proliferation via CADM1/STAT3 pathway. BMC Cardiovasc Disord 2017; 17(1): 88. doi: 10.1186/s12872-017-0520-7Cao W, Shi P, Ge JJ. miR-21 enhances cardiac fibrotic remodeling and fibroblast proliferation via CADM1/STAT3 pathway. BMC Cardiovasc Disord 2017; 17(1): 88. doi: 10.1186/s12872-017-0520-7Xu L, Han S, Chen Z. Increase of Oxidative Stress by Deficiency of The ALDH2/UCP2/Nrf2 Axis Exacerbates Cardiac Dysfunction in Chronic Kidney Disease. Rev. Cardiovasc Med 2022; 23(4): 127. https://doi.org/10.31083/j.rcm2304127Xu L, Han S, Chen Z. Increase of Oxidative Stress by Deficiency of The ALDH2/UCP2/Nrf2 Axis Exacerbates Cardiac Dysfunction in Chronic Kidney Disease. Rev. Cardiovasc Med 2022; 23(4): 127. https://doi.org/10.31083/j.rcm2304127He Q, Wang C, Qin J et al. Effect of miR-203 expression on myocardial fibrosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017; 21:837–842He Q, Wang C, Qin J et al. Effect of miR-203 expression on myocardial fibrosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017; 21:837–842Taïbi F, Metzinger-Le Meuth V, M’Baya-Moutoula E et al. Possible involvement of microRNAs in vascular damage in experimental chronic kidney disease. Biochim Biophys Acta 2014; 1842(1): 88–98. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2013.10.005Taïbi F, Metzinger-Le Meuth V, M’Baya-Moutoula E et al. Possible involvement of microRNAs in vascular damage in experimental chronic kidney disease. Biochim Biophys Acta 2014; 1842(1): 88–98. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2013.10.005Piko N, Bevc S, Hojs R, Ekart R. Atherosclerosis and epigenetic modifications in chronic kidney disease. Nephron 2023; 147 (11): 655–659. https://doi.org/10.1159/000531292Piko N, Bevc S, Hojs R, Ekart R. Atherosclerosis and epigenetic modifications in chronic kidney disease. Nephron 2023; 147 (11): 655–659. https://doi.org/10.1159/000531292

The authors declare that there are no conflicts of interest present.