nefrНефрологияNephrology (Saint-Petersburg)1561-62742541-9439Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University10.36485/1561-6274-2025-29-4-68-76PKDDFKnefr-2497Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL ARTICLES. CLINICAL INVESTIGATIONSРоль цитокинов в формировании и прогнозировании рефрактерного нефротического синдрома при мембранозной нефропатииThe role of cytokines in the formation and prediction of refractory neprotic syndrome in membranous nepropathyhttps://orcid.org/0000-0003-2277-9425КудряшовС. И.KudryashovS. I.

Доц. Кудряшов Сергей Игоревич, канд. мед. наук

428015, г. Чебоксары, Московский пр., д. 15

Тел.: +7(917)6523499

Associate Professor Sergey I. Kudryashov, MD PhD

428015, Cheboksary, Moskovsky ave., build 15

Phone: +7(917)6523499

medicpro21@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5899-6352КарзаковаЛ. М.KarzakovaL. M.

Проф. Карзакова Луиза Михайловна, д-р мед. наук

428015, г. Чебоксары, Московский пр., д. 15

Тел.: +7(903)3588289

Prof. Luiza M. Karzakova, MD, PhD, DMedSci

428015, Cheboksary, Moskovsky ave., build 15

Phone: +7(903)3588289

luizak58@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0007-0488-9598СтенинаМ. А.SteninaM. A.

Проф. Стенина Марина Александровна, д-р мед. наук

117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Тел.: +7(906)7463668

Prof. Marina A. Stenina, MD, PhD, DMedSci

117997, Moscow, Ostrovityanova str., build 1

Phone: +7(906)7463668

stenina_ma@mail.ruЧувашский государственный университет им. И.Н. УльяноваРоссияI.N. Ulianov Chuvash State UniversityRussian FederationРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. ПироговаРоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation2025260120262946876Copyright © Кудряшов С.И., Карзакова Л.М., Стенина М.А., 20262026Кудряшов С.И., Карзакова Л.М., Стенина М.А.Kudryashov S.I., Karzakova L.M., Stenina M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/2497

ВВЕДЕНИЕ. Отсутствие надежных способов прогнозирования развития рефрактерной к лечению мембранозной нефропатии (МНП), протекающей с нефротическим синдромом (НС), связано с недостаточной изученностью механизмов формирования резистентности НС к лечению.ЦЕЛЬ: изучить особенности цитокинового статуса у пациентов с МНП и их значение в формировании и прогнозировании рефрактерного НС.ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Исследование было проспективным, включало когорту госпитализированных в нефрологическое отделение больных с МНП с активным НС, которые в последующем наблюдались в течение 24 мес в нефрологическом кабинете поликлиники. Конечная точка исследования совпадала с завершением 24-месячного наблюдения за пациентами, когда в зависимости от ответа на лечение обследуемая группа пациентов делилась на две подгруппы – подгруппу пациентов с чувствительным к лечению НС и подгруппу пациентов с рефрактерным НС. Определение уровней цитокинов IL-2, IL-4, IL-8, IL-10, IL-17A в крови и моче осуществляли одномоментно методом иммуноферментного анализа при завершении лечения пациентов.РЕЗУЛЬТАТЫ. Исследование включало 136 пациентов с МНП: 98 пациентов – в дебюте НС, 25 – с персистирующим НС и 13 – с частыми рецидивами НС. Через 24 мес наблюдения у 78 пациентов была установлена ремиссия НС. У 58 пациентов наблюдалась рефрактерность к лечению. У пациентов с рефрактерным НС обнаружено повышение в крови и моче исходных уровней провоспалительных цитокинов IL-8, IL-17A и снижение уровня IL-10 по сравнению с таковыми у пациентов, достигшими ремиссии заболевания.ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В соответствии с результатами исследования исходные нормализованные по креатинину показатели содержания в моче IL-8 и IL-17А можно использовать в роли биомаркеров раннего прогнозирования рефрактерного НС при МНП.

BACKGROUND. The lack of reliable methods for predicting the development of treatment-refractory membranous nephropathy (MNP) with nephrotic syndrome (NS) is due to a lack of understanding of the mechanisms of NS resistance to treatment.THE AIM: to study the features of the cytokine status in patients with MNP and their significance in the formation and prediction of refractory NS.PATIENTS AND METHODS. The study was prospective and included a cohort of patients with MPN who were admitted to the nephrology department with active NS and were subsequently followed up for 24 months in the nephrologist's office at the polyclinic. The study endpoint was the completion of the 24-month follow-up period, during which the study group was divided into two subgroups based on their response to treatment: a subgroup of patients with treatment-responsive NS and a subgroup of patients with treatment-refractory NS. At the beginning of treatment and after 24 months, blood and urine samples were collected to determine the levels of cytokines IL-2, IL-4, IL-8, IL-10, and IL-17A, which were stored at -70°C until analysis. The levels of cytokines were determined simultaneously using enzyme-linked immunosorbent assay at the end of treatment.RESULTS. The study included 136 patients with MNP: 98 patients with the debut of NS, 25 with persistent NS, and 13 with frequent NS relapses. After 24 months of follow-up, 78 patients were found to have NS remission. 58 patients were refractory to treatment. In patients with refractory NS, blood and urine samples showed increased baseline levels of pro-inflammatory cytokines IL-8 and IL-17A and decreased levels of IL-10 compared to those in patients who achieved disease remission.CONCLUSION. According to the results of the study, the initial normalized by creatinine levels of IL-8 and IL-17A in the urine can be used as biomarkers for early prediction of refractory NS in MPN

гломерулонефритмембранозная нефропатиярефрактерный нефротический синдромцитокиныglomerulonephritismembranous nephropathyrefractory nephrotic syndromecytokinesИсследование проводилось при финансовой поддержке Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова», в частности внутриуниверситетских грантов №11-20 и №15-23.The study was carried out with the financial support of I.N. Ulyanov Chuvash State University, in particular, intra-university grants No. 11-20 and No. 15-23.ReferencesLv JC, Zhang X. Prevalence and Disease Burden of Chronic Kidney Disease. Adv Exp Med Biol 2019;1165:3–15. doi: 10.1007/978-981-13-8871-2_1Lv JC, Zhang X. Prevalence and Disease Burden of Chronic Kidney Disease. Adv Exp Med Biol 2019;1165:3–15. doi: 10.1007/978-981-13-8871-2_1Wang L, Xu X, Zhang M et al. Prevalence of Chronic Kidney Disease in China: Results From the Sixth China Chronic Disease and Risk Factor Surveillance. JAMA Intern Med 2023;183(4);298–310. doi:10.1001/jamainternmed.2022.6817Wang L, Xu X, Zhang M et al. Prevalence of Chronic Kidney Disease in China: Results From the Sixth China Chronic Disease and Risk Factor Surveillance. JAMA Intern Med 2023;183(4);298–310. doi:10.1001/jamainternmed.2022.6817Abd ElHafeez S, Kramer A, Arici M et al. Incidence and outcomes of kidney replacement therapy for end-stage kidney disease due to primary glomerular disease in Europe: findings from the ERA Registry. Nephrol Dial Transplant 2024;39(9):1449–1460. doi:10.1093/ndt/gfae034Abd ElHafeez S, Kramer A, Arici M et al. Incidence and outcomes of kidney replacement therapy for end-stage kidney disease due to primary glomerular disease in Europe: findings from the ERA Registry. Nephrol Dial Transplant 2024;39(9):1449–1460. doi:10.1093/ndt/gfae034Alsharhan L, Beck LH Jr. Membranous Nephropathy: Core Curriculum 2021. Am J Kidney Dis 2021;77(3):440–453. doi:10.1053/j.ajkd.2020.10.009Alsharhan L, Beck LH Jr. Membranous Nephropathy: Core Curriculum 2021. Am J Kidney Dis 2021;77(3):440–453. doi:10.1053/j.ajkd.2020.10.009Ronco P, Beck L, Debiec H et al. Membranous nephropathy. Nat Rev Dis Primers 2021;7(1):69. doi: 10.1038/s41572-021-00303-zRonco P, Beck L, Debiec H et al. Membranous nephropathy. Nat Rev Dis Primers 2021;7(1):69. doi: 10.1038/s41572-021-00303-zБобкова ИН, Буланов НМ, Захарова ЕВ и др. Клинические практические рекомендации KDIGO 2021 по лечению гломерулярных болезней. Нефрология и диализ 2022;24(4): 577–874. doi:10.28996/2618-9801-2022-4-577-874Bobkova IN, Bulanov NM, Zakharova EV et al. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Nephrology and Dialysis 2022;24(4):577–874. (In Russ.) doi:10.28996/2618-9801-2022-4-577-874Симбирцев АС. Иммунофармакологические аспекты системы цитокинов. Бюллетень сибирской медицины 2019; 18(1):84–95. doi: 10.20538/1682-0363-2019-1-84–95Simbirtsev AS. Immunopharmacological aspects of the cytokine system. Byulleten sibirskoy meditsiny (Bulletin of Siberian Medicine) 2019;18(1):84–95. (In Russ.) doi: 10.20538/1682-0363-2019-1-84–95Карзакова ЛМ, Кудряшов СИ, Шестипалова МВ, Леонтьева ЕВ. Определение уровней цитокинов в моче в клинической практике. Клиническая лабораторная диагностика 2019; 64(5):287–293. doi: 10.18821/0869-2084-2019-64-5-287-293Karzakova LM, Kudryashov SI, Shestipalova MV, Leontyeva EV. Determining of cytokine levels in the urine in clinical practice. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics) 2019;64(5):287–293. (In Russ.) doi: 10.18821/0869-2084-2019-64-5-287-293Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013;3(1):1–150Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013;3(1):1–150Бобкова ИН, Козловская ЛВ, Цыгин АН, Шилов ЕМ. Клинические рекомендации по диагностике и лечению мембранозной нефропатии. Нефрология 2014:18(4):93–100Bobkova IN, Kozlovskaya LV, Tsygin AN, Shilov EM. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of membranous nephropathy. Nephrology (Saint-Petersburg) 2014:18(4):93–100. (In Russ.)Moledina DG, Wilson FP, Pober JS et al. Urine TNF-α and IL-9 for clinical diagnosis of acute interstitial nephritis. JCI Insight 2019;4(10):e127456. doi:10.1172/jci.insight.127456Moledina DG, Wilson FP, Pober JS et al. Urine TNF-α and IL-9 for clinical diagnosis of acute interstitial nephritis. JCI Insight 2019;4(10):e127456. doi:10.1172/jci.insight.127456Limonte CP, Prince DK, Hoofnagle AN et al. Kidney Tubular Biomarkers in Type 1 Diabetes – Longitudinal Analysis of 2 Cohorts. Kidney Int Rep 2025;10(7):2311–2322. doi:10.1016/j.ekir.2025.04.057Limonte CP, Prince DK, Hoofnagle AN et al. Kidney Tubular Biomarkers in Type 1 Diabetes – Longitudinal Analysis of 2 Cohorts. Kidney Int Rep 2025;10(7):2311–2322. doi:10.1016/j.ekir.2025.04.057Matsushima K, Yang D, Oppenheim JJ. Interleukin-8: An evolving chemokine. Cytokine 2022;153:155828. doi:10.1016/j.cyto.2022.155828Matsushima K, Yang D, Oppenheim JJ. Interleukin-8: An evolving chemokine. Cytokine 2022;153:155828. doi:10.1016/j.cyto.2022.155828Cho MH, Lee HS, Choe BH et al. Interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha are increased in minimal change disease but do not alter albumin permeability. Am J Nephrol 2003;23:260–266. doi: 10.1159/000072065Cho MH, Lee HS, Choe BH et al. Interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha are increased in minimal change disease but do not alter albumin permeability. Am J Nephrol 2003;23:260–266. doi: 10.1159/000072065Huber TB, Reinhardt HC, Exner M et al. Expression of functional CCR and CXCR chemokine receptors in podocytes. J Immunol 2002;168(12):6244–6252. doi:10.4049/jimmunol.168.12.6244Huber TB, Reinhardt HC, Exner M et al. Expression of functional CCR and CXCR chemokine receptors in podocytes. J Immunol 2002;168(12):6244–6252. doi:10.4049/jimmunol.168.12.6244Chung SH, Ye XQ, Iwakura Y. Interleukin-17 family members in health and disease. Int Immunol 2021;33(12):723–729. doi:10.1093/intimm/dxab075Chung SH, Ye XQ, Iwakura Y. Interleukin-17 family members in health and disease. Int Immunol 2021;33(12):723–729. doi:10.1093/intimm/dxab075Yan XH, Dong QL, Jin G et al. Effect of Interleukin-17 gene on glomerular ultrastructure and podocyte injury in adriamycin nephropathy rat models. J Biol Regul Homeost Agents 2021;35:1001–1010. doi: 10.23812/20-741-AYan XH, Dong QL, Jin G et al. Effect of Interleukin-17 gene on glomerular ultrastructure and podocyte injury in adriamycin nephropathy rat models. J Biol Regul Homeost Agents 2021;35:1001–1010. doi: 10.23812/20-741-AEfe O, So PNH, Anandh U et al. An Updated Review of Membranous Nephropathy. Indian J Nephrol 2024;34(2):105–118. doi: 10.25259/ijn_317_23Efe O, So PNH, Anandh U et al. An Updated Review of Membranous Nephropathy. Indian J Nephrol 2024;34(2):105–118. doi: 10.25259/ijn_317_23

The authors declare that there are no conflicts of interest present.