nefrНефрологияNephrology (Saint-Petersburg)1561-62742541-9439Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University10.36485/1561-6274-2026-30-1-94-102EOXTFMnefr-2527Research ArticleНАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИPRACTICAL NOTESВрожденный нефротический синдром финского типа в Республике Беларусь: клиническое наблюдение и анализ молекулярно-генетических особенностейCongenital nephrotic syndrome of the finnish type in the Republic of Belarus: clinical case report and analysis of molecular genetic featureshttps://orcid.org/0009-0001-2777-4212ЯцкивА. А.YatskiuH. A.

Яцкив Анна Андреевна, канд. биол. наук, лаборатория молекулярных основ стабильности генома, старший научный сотрудник

220072, г. Минск, ул. Академическая, д. 27

Тел.: 8(017) 3799179

Hanna A. Yatskiu, PhD. in Biology, Laboratory of Molecular Basis of Genomic Stability

220072, Minsk, Akademicheskaya st., 27

Phone: 8(017) 3799179

a.yatskiv@igc.byhttps://orcid.org/0000-0002-2039-2529БелькевичА. Г.BialkevichH. H.

Доц. Белькевич Анна Геннадьевна, канд. мед наук,1-я кафедра детских болезней

220083, г. Минск, пр. Дзержинского, д. 83

Тел.: 8(017) 3695761

Associate Professor Hanna H. Bialkevich, PhD, 1st Department of Pediatrics

220083, Minsk, Dzerzhinsky Ave., 83

Phone: 8(017) 3695761

belka99@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0004-1231-3060НикитченкоН. В.NikitchenkoN. V.

Никитченко Наталья Васильевна, лаборатория молекулярных основ стабильности генома, научный сотрудник

220072, г. Минск, ул. Академическая, д. 27

Тел.: 8(017) 2511443

Natallia V. Nikitchenko, Laboratory of Molecular Basis of Genomic Stability

220072, Minsk, Akademicheskaya st., 27

Phone: 8(017) 2511443

n.nikitchenko@igc.byhttps://orcid.org/0000-0001-8915-445XКозыроИ. А.KazyraI. A.

Проф. Козыро Инна Александровна, д-р мед. наук, 1-я кафедра детских болезней

220083, г. Минск, пр. Дзержинского, д. 83

Тел.: 8(017) 3695761

Professor Ina A. Kazyra, DMedSci, 1st Department of Pediatrics

220083, Minsk, Dzerzhinsky Ave., 83

Phone: 8(017) 3695761

kozyroia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9326-7796ГончароваР. И.GoncharovaR. I.

Проф. Гончарова Роза Иосифовна, д-р биол. наук, главный научный сотрудник

220072, г. Минск, ул. Академическая, д. 27

Тел.: 8(017) 3667412

Professor Roza I. Goncharova, DSc in Biology, Laboratory of Molecular Basis of Genomic Stability

Minsk

Phone: 8(017) 3667412

r.Goncharova@igc.byИнститут генетики и цитологии НАН БеларусиБеларусьInstitute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of BelarusBelarusБелорусский государственный медицинский университетБеларусьBelarusian State Medical UniversityBelarus20260903202630194102Copyright © Яцкив А.А., Белькевич А.Г., Никитченко Н.В., Козыро И.А., Гончарова Р.И., 20262026Яцкив А.А., Белькевич А.Г., Никитченко Н.В., Козыро И.А., Гончарова Р.И.Yatskiu H.A., Bialkevich H.H., Nikitchenko N.V., Kazyra I.A., Goncharova R.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/2527ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Врожденный нефротический синдром (ВНС) – это редкое аутосомно-рецессивное заболевание почек, манифестирующее в течение первых трех месяцев жизни, характеризующееся массивной протеинурией, гипоальбуминемией, гиперхолестеринемией, отеками, стероид-резистентностью и неизбежным прогрессированием до терминальной стадии хронической болезни почек (тХБП). У 85 % детей ВНС имеет моногенную природу.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ: представить результаты клинического наблюдения генетически подтвержденного ВНС финского типа в Республике Беларусь.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследован мальчик от 1-й беременности, 1-х срочных родов, у которого на 3-и сутки после рождения диагностирована водянка яичек, протеинурия, гипоальбуминемия, сохраняющиеся на фоне проводимой трансфузии 20 % раствора альбумина. При дальнейшем обследовании установлены стойкая артериальная гипертензия и повышение уровня тиреотропного гормона. В возрасте 5 мес выполнена двусторонняя нефрэктомия с последующим проведением различных вариантов заместительной почечной терапии (перитонеальный диализ, гемодиализ и аллотрансплантация почки от умершего донора). Молекулярно-генетическое исследование выявило 2 мутации в гене NPHS1 в компаунд-гетерозиготе.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Мутации в гене NPHS1 ассоциированы с ВНС финского типа (Nephrotic syndrome, type 1, OMIM 256300). Выявленные варианты NM_004646: exon18:c.2335-1G>A и NM_004646:exon8:c. C847T:p.Q283* отличаются от характерных финских мутаций Fin-major и Fin-minor и находятся в трансположении. У пациента также обнаружена гомозигота p.R229Q по полиморфному локусу rs61747728 гена NPHS2. Результаты морфологического исследования удаленных почек установили изменения, характерные для ВНС финского типа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В представленном клиническом наблюдении у ребенка с мутациями гена NPHS1 в компаунд-гетерозиготе и наличием гомозиготы по редкому полиморфному варианту гена NPHS2 наблюдалось тяжелое течение ВНС финского типа с быстрым прогрессированием до тХБП. Молекулярно-генетическое тестирование позволило подтвердить диагноз ВНС финского типа и избежать назначения иммуносупрессивной терапии. Кроме того, результаты молекулярногенетического анализа родителей стоит принимать во внимание в случае планирования будущей беременности.

BACKGROUND

BACKGROUND. Congenital nephrotic syndrome (CNS) is a rare autosomal recessive kidney disorder that manifests within the first three months of life. It is characterized by massive proteinuria, hypoalbuminemia, hypercholesterolemia, edema, steroid resistance and inevitable progression to end-stage chronic kidney disease (ESCKD). In 85 % of cases CNS is a monogenic disease.

THE AIM

THE AIM: To present a clinical case of genetically confirmed CNS of the Finnish type in the Republic of Belarus.

PATIENTS AND METHODS

PATIENTS AND METHODS. A male infant from the first pregnancy and first full-term birth was examined. On the third day after birth testicular hydrocele, proteinuria and hypoalbuminemia were diagnosed and persisted despite transfusions of 20 % albumin solution. Further examination revealed persistent arterial hypertension and elevated levels of thyroid-stimulating hormone. At the age of 5 months bilateral nephrectomy was performed, followed by various forms of renal replacement therapy (peritoneal dialysis, hemodialysis, and kidney transplantation from a deceased donor). Molecular genetic testing identified two mutations in the NPHS1 gene in a compound heterozygote.

RESULTS

RESULTS. Mutations of the NPHS1 gene are associated with CNS of the Finnish type (Nephrotic syndrome, type 1, OMIM 256300). The identified variants NM_004646: exon18:c.2335-1G>A and NM_004646:exon8:c.C847T:p.Q283* differ from the ‘Finnish mutations’ Fin-major and Fin-minor and are in trans. The patient was also found to be homozygous for the p.R229Q polymorphism at locus rs61747728 of the NPHS2 gene. Morphological examination of the nephrectomy materials revealed changes characteristic of CNS of the Finnish type.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. In this clinical case a child with compound heterozygous mutation in the NPHS1 gene and a homozygous rare polymorphic variant in the NPHS2 gene exhibited a severe course of CNS of the Finnish type with rapid progression to ESCKD. Molecular genetic testing confirmed the diagnosis of CNS of the Finnish type and allowed avoiding the administration of immunosuppressive therapy. Additionally, the results of molecular genetic analysis of the parents should be taken into account when planning future pregnancies.

врожденный нефротический синдром финского типанефринподоцинпротеинурияNPHS1NPHS2мутацияcongenital nephrotic syndrome of the Finnish typenephrinpodocinproteinuriaNPHS1NPHS2mutationИсследование выполнено в рамках научно-исследовательской работы 2.2.4 «Мутации генов нефрина и подоцина при нефротическом синдроме у детского населения Республики Беларусь» подпрограммы «Геномика, эпигеномика, биоинформатика» ГПНИ «Биотехнологии-2» (2021–2023 гг.).The study was conducted as part of the research project 2.2.4 "Mutations of the nephrin and podocin genes in nephrotic syndrome in the pediatric population of the Republic of Belarus" (subprogram "Genomics, Epigenomics, Bioinformatics" of the State Research Program "Biotechnologies-2", 2021–2023).ReferencesSharma J, Saha A, Ohri A et al. New insights from the genetic work-up in early onset nephrotic syndrome: report from a registry in western India. Pediatr Nephrol 2024;39(7):2099–2104. doi:10.1007/s00467-024-06295-8Sharma J, Saha A, Ohri A et al. New insights from the genetic work-up in early onset nephrotic syndrome: report from a registry in western India. Pediatr Nephrol 2024;39(7):2099–2104. doi:10.1007/s00467-024-06295-8Preston R, Stuart HM, Lennon R. Genetic testing in steroidresistant nephrotic syndrome: why, who, when and how? Pediatr Nephrol 2019;34(2):195–210. doi:10.1007/s00467-017-3838-6Preston R, Stuart HM, Lennon R. Genetic testing in steroidresistant nephrotic syndrome: why, who, when and how? Pediatr Nephrol 2019;34(2):195–210. doi:10.1007/s00467-017-3838-6Савенкова НД. Наследственный врожденный и инфантильный нефротический cиндром у детей: стратегия ведения с новыми возможностями диагностики и терапии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020;65:(6):12–21. doi:10.21508/1027-4065-2020-65-6-12-21Savenkova ND. Hereditary Congenital and Infantile Nephrotic Syndrome in Children: Strategy of Management with New Possibilities for Genetic Diagnosis and Therapy. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics). 2020;65(6):12–21. (In Russ.)] doi:10.21508/1027-4065-2020-65-6-12-21Gu Y, Han B, Zhu X, Chen Y. Prenatal diagnosis of congenital nephrotic syndrome of the Finnish type in a Chinese family. Taiwan J Obstet Gynecol 2021;60(4):758–762. doi:10.1016/j.tjog.2021.05.030Gu Y, Han B, Zhu X, Chen Y. Prenatal diagnosis of congenital nephrotic syndrome of the Finnish type in a Chinese family. Taiwan J Obstet Gynecol 2021;60(4):758–762. doi:10.1016/j.tjog.2021.05.030Wong W, Morris MC, Kara T. Congenital nephrotic syndrome with prolonged renal survival without renal replacement therapy. Pediatr Nephrol 2013;28:2313–2321. doi:10.1007/s00467-013-2584-7-7Wong W, Morris MC, Kara T. Congenital nephrotic syndrome with prolonged renal survival without renal replacement therapy. Pediatr Nephrol 2013;28:2313–2321. doi:10.1007/s00467-013-2584-7-7Белькевич АГ, Шинкоренко ЮЛ, Козыро ИА и др. Мутации генов NPHS1 и NPHS2 при нефротическом синдроме у детей. «Здоровые дети – будущее страны»: Материалы VII Национального конгресса с международным участием, (Санкт-Петербург, 15–16 июня 2023 г.) FORCIPE 2023; 6(Supl.1):83–84Bel'kevich AG, SHinkorenko YUL, Kozyro IA et al. Mutations in NPHS1 and NPHS2 genes in nephrotic syndrome in children. "Zdorovye deti – budushchee strany": Materialy VII Nacional'nogo kongressa s mezhdunarodnym uchastiem, (Sankt-Peterburg, 15–16 iyunya 2023 g.) FORCIPE 2023; 6(Supl.1):83–84. (In Russ.)]Tory K, Menyhárd DK, Woerner S, et al. Mutation-dependent recessive inheritance of NPHS2-associated steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat Genet 2014;46(3):299–304. doi:10.1038/ng.2898Tory K, Menyhárd DK, Woerner S, et al. Mutation-dependent recessive inheritance of NPHS2-associated steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat Genet 2014;46(3):299–304. doi:10.1038/ng.2898Bierzynska A, McCarthy H, Soderquest K et al. Genomic and clinical profiling of a national Nephrotic Syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management. Kidney International 2017;91(4):937–947. doi:10.1016/j.kint.2016.10.013Bierzynska A, McCarthy H, Soderquest K et al. Genomic and clinical profiling of a national Nephrotic Syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management. Kidney International 2017;91(4):937–947. doi:10.1016/j.kint.2016.10.013Ashton E, Bockenhauer D, Boustred C et al. (2020). ASHG 2013 Poster: Development of a rapid genetic testing service for nephrotic syndrome using next generation sequencing. Conference: American Society of Human Genetics, At Boston, USA 2013. available at https://www.researchgate.net/publication/258860074_ASHG_2013_Poster_Development_of_a_rapid_genetic_testing_service_for_nephrotic_syndrome_using_next_generation_sequencing; last accessed 21 February 2025Ashton E, Bockenhauer D, Boustred C et al. (2020). ASHG 2013 Poster: Development of a rapid genetic testing service for nephrotic syndrome using next generation sequencing. Conference: American Society of Human Genetics, At Boston, USA 2013. available at https://www.researchgate.net/publication/258860074_ASHG_2013_Poster_Development_of_a_rapid_genetic_testing_service_for_nephrotic_syndrome_using_next_generation_sequencing; last accessed 21 February 2025Koziell A, Grech V, Hussain S et al. Genotype/phenotype correlations of NPHS1 and NPHS2 mutations in nephrotic functional inter-relationship in glomerular filtration. Hum Mol Genet 2002;11:379–388. doi:10.1093/hmg/11.4.379Koziell A, Grech V, Hussain S et al. Genotype/phenotype correlations of NPHS1 and NPHS2 mutations in nephrotic functional inter-relationship in glomerular filtration. Hum Mol Genet 2002;11:379–388. doi:10.1093/hmg/11.4.379Kari JA, Montini G, Bockenhauer D et al. Clinico-pathological correlations of congenital and infantile nephrotic syndrome over twenty years. Pediatr Nephrol 2014;29(11):2173–2180. doi:10.1007/s00467-014-2856-xKari JA, Montini G, Bockenhauer D et al. Clinico-pathological correlations of congenital and infantile nephrotic syndrome over twenty years. Pediatr Nephrol 2014;29(11):2173–2180. doi:10.1007/s00467-014-2856-xMachuca E, Benoit G, Nevo F et al. Genotype-phenotype correlations in non-Finnish congenital nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2010;21(7):1209–1217. doi:10.1681/ASN.2009121309Machuca E, Benoit G, Nevo F et al. Genotype-phenotype correlations in non-Finnish congenital nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2010;21(7):1209–1217. doi:10.1681/ASN.2009121309Lenkkeri U, Männikkö M, McCready P et al. Structure of the gene for congenital nephrotic syndrome of the finnish type (NPHS1) and characterization of mutations. Am J Hum Genet 1999;64(1):51–61. doi:10.1086/302182Lenkkeri U, Männikkö M, McCready P et al. Structure of the gene for congenital nephrotic syndrome of the finnish type (NPHS1) and characterization of mutations. Am J Hum Genet 1999;64(1):51–61. doi:10.1086/302182Pereira AC, Pereira AB, Mota GF et al. NPHS2 R229Q functional variant is associated with microalbuminuria in the general population. Kidney Int 2004;65(3):1026–1030. doi:10.1111/j.1523-1755.2004.00479.xPereira AC, Pereira AB, Mota GF et al. NPHS2 R229Q functional variant is associated with microalbuminuria in the general population. Kidney Int 2004;65(3):1026–1030. doi:10.1111/j.1523-1755.2004.00479.xЯцкив АА, Никитченко НВ, Белькевич АГ и др. Спектр полиморфных вариантов в экзонах и нетранслируемых областях генов NPHS1 и NPHS2 у пациентов с нефротическим синдромом. Молекулярная и прикладная генетика 2023;35: 123–131Yаtskiu HA, Nikitchenko NV, Bialkevich HH et al. The spectrum of polymorphic variants in exons and UTRs NPHS1 and NPHS2 genes in patients with nephrotic syndrome. Molekulyarnaya i prikladnaya genetika 2023;35:123–131. (In Russ.)]Kerti A, Csohány R, Wagner L et al. NPHS2 homozygous p.R229Q variant: potential modifier instead of causal effect in focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 2013;28(10):2061–2064. doi:10.1007/s00467-013-2542-4Kerti A, Csohány R, Wagner L et al. NPHS2 homozygous p.R229Q variant: potential modifier instead of causal effect in focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 2013;28(10):2061–2064. doi:10.1007/s00467-013-2542-4Patrakka J, Kestilä M, Wartiovaara J et al. Congenital nephrotic syndrome (NPHS1): features resulting from different mutations in Finnish patients. Kidney Int 2000;58(3):972–980. doi:10.1046/j.1523-1755.2000.00254.xPatrakka J, Kestilä M, Wartiovaara J et al. Congenital nephrotic syndrome (NPHS1): features resulting from different mutations in Finnish patients. Kidney Int 2000;58(3):972–980. doi:10.1046/j.1523-1755.2000.00254.xСавенкова НД, Чахалян МИ. Клинико-генетическиe особенности и стратегия терапии наследственного врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей (обзор литературы). Нефрология 2019;23(5):17–28. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-5-17-28Savenkova ND, Chakhalian MI. Clinical-genetic features and therapy strategy of hereditary congenital and infantile nephrotic syndrome in children (literature review). Nephrology (Saint-Petersburg) 2019;23(5):17–28. (In Russ.)] https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-5-17-28Klaassen I, Özgören B, Sadowski CE et al. Response to cyclosporine in steroid-resistant nephrotic syndrome: discontinuation is possible. Pediatr Nephrol 2015;30(9):1477–1483. doi:10.1007/s00467-015-3109-3Klaassen I, Özgören B, Sadowski CE et al. Response to cyclosporine in steroid-resistant nephrotic syndrome: discontinuation is possible. Pediatr Nephrol 2015;30(9):1477–1483. doi:10.1007/s00467-015-3109-3Милованова АМ, Пушков АА, Савостьянов КВ и др. Исследование генетических причин врожденного и инфантильного нефротического синдрома у российских детей. Нефрология и диализ 2021; 23(1):57–72. doi:10.28996/2618-9801-2021-1-57-72Milovanova AM, Pushkov AA, Savostyanov KV et al. A study of genetic causes of congenital and infantile nephrotic syndrome in children of Russian Federation. Nephrology and Dialysis.2021;23(1):57–72. (In Russ.)] https://doi.org/10.28996/2618-9801-2021-1-57-72Patrakka J, Ruotsalainen V, Reponen P et al. Recurrence of nephrotic syndrome in kidney grafts of patients with congenital nephrotic syndrome of the Finnish type: role of nephrin. Transplantation 2002;73(3):394–403. doi:10.1097/00007890-200202150-00013Patrakka J, Ruotsalainen V, Reponen P et al. Recurrence of nephrotic syndrome in kidney grafts of patients with congenital nephrotic syndrome of the Finnish type: role of nephrin. Transplantation 2002;73(3):394–403. doi:10.1097/00007890-200202150-00013Bérody S, Heidet L, Gribouval O et al. Treatment and outcome of congenital nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2019; 34(3):458–467. doi:10.1093/ndt/gfy015Bérody S, Heidet L, Gribouval O et al. Treatment and outcome of congenital nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2019; 34(3):458–467. doi:10.1093/ndt/gfy015

The authors declare that there are no conflicts of interest present.