nefrНефрологияNephrology (Saint-Petersburg)1561-62742541-9439Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University10.24884/1561-6274-2017-21-6-54-59nefr-313Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL ARTICLES. CLINICAL INVESTIGATIONSПРОТЕИНЫ МОЧИ И ФИБРОПЛАСТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОМПАРТМЕНТОВ ПОЧКИ ПРИ ИММУННЫХ ГЛОМЕРУЛОПАТИЯХURINE PROTEINS AND FIBROTIC LESIONS OF RENAL COMPARTMENTS IN IMMUNE GLOMERULOPATHIESБогдановаЕ. О.BogdanovaE. O.

Богданова Евдокия Олеговна - лаборатория биохимического гомеостаза.

197022, Росия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54, (812) 338-69-01

Bogdanova Evdokia - Laboratory of Biochemical Homeostasis.

197022, St. Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54, (812) 338-69-01

evdokia.bogdanova@gmail.comГалкинаО. В.GalkinaO. V.

Галкина Ольга Владимировна - кандидат биологических наук, лаборатория биохимического гомеостаза.

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54,  (812) 338-69-01

Olga V. Galkina - PhD, Laboratory of Biochemical Homeostasis, head.

ovgalkina@mail.ruЗубинаИ. М.ZubinaI. M.

Зубина Ирина Михайловна - кандидат биологических наук, лаборатория биохимического гомеостаза.

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54,  (812) 338-69-01

Irina M. Zubina – PhD, Laboratory of Biochemical Homeostasis.

zubina@list.ruДобронравовВ. А.DobronravovV. A.

Добронравов Владимир Александрович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора.

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54,  (812) 338-69-01

Vladimir A. Dobronravov -  MD, PhD, DSci, Prof., Vice Director.

197022, St. Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54, (812) 338-69-01

dobronravov@nephrolog.ruНаучно-исследовательский институт нефрологии, Научно-клинический исследовательский центр, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. ПавловаРоссияResearch Institute of Nephrology, Scientific and Clinical Research Center, Pavlov First Saint-Petersburg State Medical UniversityRussian Federation2017281120172165459Copyright © Богданова Е.О., Галкина О.В., Зубина И.М., Добронравов В.А., 20172017Богданова Е.О., Галкина О.В., Зубина И.М., Добронравов В.А.Bogdanova E.O., Galkina O.V., Zubina I.M., Dobronravov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/313

Количественное определение типов  экскретируемых с мочой белков при существенной протеинурии может быть полезным для оценки выраженности морфологических изменений, ответа на лечение и прогноз.

Целью исследования являлся анализ взаимосвязи мочевой экскреции высокои низкомолекулярных белков с выраженностью фибропластических изменений клубочков, канальцев, интерстиция и сосудов.

Пациенты и методы

Пациенты и методы.  В исследование были  включены 97  пациентов с  первичными иммунными гломерулопатиями: мембранозной  нефропатией  (n=22), болезнью минимальных изменений (n =13),  фокально-сегментарным гломерулосклерозом (n =30),  IgA нефропатией (n =32)  с выполненной биопсией почек. Измерения общего белка, иммуноглобулина G (IgG), трансферрина (Trf), α1микроглобулина (α1-МГ),  β2-микроглобулина (β2-МГ) проводили нефелометрическим методом в образцах утренней мочи,  результаты стандартизировали по концентрации креатинина (Cr) в моче.

Результаты

Результаты.  Выявлена корреляция протеинурии и профиля исследуемых белков – β2-МГ (r=0,24, р=0,025), α1-МГ (r=0,38, р<0,001), Trf (r=0,78, р<0,001), IgG (r=0,67, р<0,001), а также  корреляция между высоко(r=0,82, р<0,001) и низкомолекулярными (r=0,30, p=0,004) белками. Экскреция низкомолекулярных белков (β2-МГ,  α1-МГ)  коррелировала с глобальным склерозом  клубочков (r=0,28, р=0,010 и r=0,21, р=0,049 соответственно), связь общей протеинурии и экскреции высокомолекулярных белков с фибропластическими гломерулярными изменениями отсутствовала. Выраженность тубулоинтерстициального повреждения была  ассоциирована только с экскрецией β2-микроглобулина (p<0,020).

Заключение

Заключение. β2-МГ может рассматриваться как кандидатный интегральный биомаркер, указывающий на выраженность фибропластических изменений клубочков, тубулоинтерстиция и сосудов.

The quantification of specific urinary  proteins in high-grade proteinuria can  be  of importance for the  evaluation of mophrological lesions, response to therapy and  prognosis.

The aim of our study was to analyze whether the urinary  excretion of high and  low molecular proteins associated with the  degree of glomerular, tubulointerstitial and  vascular fibrosis.

Patients and methods

Patients and methods. The study included 97 patients with biopsy proven primary immune glomerulopathies: membranous nephropathy (n =22), minimal change disease (n=13), focal segmental glomerulosclerosis (n =30), IgA nephropathy (n=32). Measurements of total  protein, immunoglobulin G (IgG),  transferrin (Trf), α1-microglobulin (α1-МG), β2-microglobulin (β2-MG)  were performed by nephelometric method in morning urine samples. The results were standardized for urine creatinine (Cr) concentration.

Results

Results. There were a correlation between proteinuria and  specific proteins: β2-MG (r=0.24, р=0.025), α1-МG (r=0.38, р<0.001), Trf (r=0.78, р<0.001), IgG (r=0.67, р<0.001), as well as the  positive correlation between high and  low molecular proteins. Low molecular proteins (β2-МG,  α1-МG)  correlated with global  glomerular sclerosis (r=0.28, р=0.010 and  r=0.21, р=0.049 respectively) while levels of proteinuria and high molecular weight proteins did not. Urinary excretion β2-microglobulin was also significantly higher in patients with moderate-to-severe tubulointerstitial and vascular fibrotic lesions.

Conclusion

Conclusion. β2-microglobulin was suggested to be candidate integrative biomarker of renal  fibrosis in primary glomerulopathies.

иммунные гломерулопатиипротеинуриябелки мочиα1-микроглобулинβ2-микроглобулиниммуноглобулин Gтрансферринimmune glomerulopathiesproteinuriaurinary proteinsα1-microglobulinβ2-microglobulinimmunoglobulin GtransferrinfibrosisReferencesSantucciL, BruschiM, CandianoGetal. Urine Proteome Biomarkers in Kidney Diseases. Limits, Perspectives, and First Focus on Normal Urine. Biomark Insights 2016; 11: 41–48SantucciL, BruschiM, CandianoGetal. Urine Proteome Biomarkers in Kidney Diseases. Limits, Perspectives, and First Focus on Normal Urine. Biomark Insights 2016; 11: 41–48Weissinger EM, Wittke S, Kaiser T et al. Proteomic patterns established with capillary electrophoresis and mass spectrometry for diagnostic purposes. KidneyInt 2004; 65(6): 2426–2434Weissinger EM, Wittke S, Kaiser T et al. Proteomic patterns established with capillary electrophoresis and mass spectrometry for diagnostic purposes. KidneyInt 2004; 65(6): 2426–2434Пролетов ЯЮ, Саганова ЕС, Галкина ОВ и др. Роль некоторых биомаркеров в оценке характера хронического повреждения почек у пациентов с первичными гломерулопатиями. Нефрология 2013;1:60 – 69 [ProletovYAYU, SaganovaES, GalkinaOVidr. Rol’ nekotoryhbiomarkerovvocenkeharakterahronicheskogopovrezhdeniyapochekupacientovspervichnymiglomerulopatiyami. Nefrologiya 2013; 1: 60 – 69]Пролетов ЯЮ, Саганова ЕС, Галкина ОВ и др. Роль некоторых биомаркеров в оценке характера хронического повреждения почек у пациентов с первичными гломерулопатиями. Нефрология 2013;1:60 – 69 [ProletovYAYU, SaganovaES, GalkinaOVidr. Rol’ nekotoryhbiomarkerovvocenkeharakterahronicheskogopovrezhdeniyapochekupacientovspervichnymiglomerulopatiyami. Nefrologiya 2013; 1: 60 – 69]Fiseha T, Tamir Z. Urinary markers of Tubular Injury in Early Diabetic Nephropathy. Int J Nephrol 2016; 2016: 4647685. doi: 10.1155/2016/4647685Fiseha T, Tamir Z. Urinary markers of Tubular Injury in Early Diabetic Nephropathy. Int J Nephrol 2016; 2016: 4647685. doi: 10.1155/2016/4647685Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150(9): 604–612Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150(9): 604–612Du Buf-Vereijken PW, Wetzels JF. Treatment-related changes in urinary excretion of high and low molecular weight proteins in patients with idiopathic membranous nephropathy and renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(2): 389–396 doi 10.1093/ndt/gfi219Du Buf-Vereijken PW, Wetzels JF. Treatment-related changes in urinary excretion of high and low molecular weight proteins in patients with idiopathic membranous nephropathy and renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(2): 389–396 doi 10.1093/ndt/gfi219Shin JR, Kim SM, Yoo JS et al. Urinary excretion of β2microglobulin as a prognostic marker in immunoglobulin A nephropathy. Nephropathy Korean J Intern Med 2014; 29(3): 334-340. doi: 10.3904/kjim.2014.29.3.334Shin JR, Kim SM, Yoo JS et al. Urinary excretion of β2microglobulin as a prognostic marker in immunoglobulin A nephropathy. Nephropathy Korean J Intern Med 2014; 29(3): 334-340. doi: 10.3904/kjim.2014.29.3.334Branten AJW, Du Buf-Vereijken PW, Klasen IS et al. Urinary excretion of beta2-microglobulin and IgG predict prognosis in idiopathic membranous nephropathy: a validation study. J Am Soc Nephrol 2005; 16(1): 169–174 doi: 10.1681/ASN.2004040287Branten AJW, Du Buf-Vereijken PW, Klasen IS et al. Urinary excretion of beta2-microglobulin and IgG predict prognosis in idiopathic membranous nephropathy: a validation study. J Am Soc Nephrol 2005; 16(1): 169–174 doi: 10.1681/ASN.2004040287Gluhovschi C, Gluhovschi G, Christos C et al. Rediscovering Beta-2 Microglobulin As a Biomarker across the Spectrum of Kidney Diseases. Frontiers in Medicine 2017; 4 (73): doi.org/10.3389/fmed.2017.000Gluhovschi C, Gluhovschi G, Christos C et al. Rediscovering Beta-2 Microglobulin As a Biomarker across the Spectrum of Kidney Diseases. Frontiers in Medicine 2017; 4 (73): doi.org/10.3389/fmed.2017.000Christensen EI, Birn H, Storm T et al. Endocytic receptors in the renal proximal tubule. Physiology (Bethesda) 2012; 27: 223–236:doi:10.1152/physiol.00022.2012Christensen EI, Birn H, Storm T et al. Endocytic receptors in the renal proximal tubule. Physiology (Bethesda) 2012; 27: 223–236:doi:10.1152/physiol.00022.2012Nielsen R, Christensen EI, Birn H. Megalin and cubilin in proximal tubule protein reabsorption: from experimental models to human disease. Kidney Int 2016; 89: 58–67; doi:10.1016/j.kint.2015.11.007Nielsen R, Christensen EI, Birn H. Megalin and cubilin in proximal tubule protein reabsorption: from experimental models to human disease. Kidney Int 2016; 89: 58–67; doi:10.1016/j.kint.2015.11.007Pallet N, Chauvet S, Chasse JF et al. Urinary Retinol Binding Protein Is a Marker of the Extent of Interstitial Kidney Fibrosis. PLoS One 2014; Jan 8;9(1):e84708. doi: 10.1371/journal.pone.0084708Pallet N, Chauvet S, Chasse JF et al. Urinary Retinol Binding Protein Is a Marker of the Extent of Interstitial Kidney Fibrosis. PLoS One 2014; Jan 8;9(1):e84708. doi: 10.1371/journal.pone.0084708Li L, Dong M, Wang XG. The Implication and Significance of Beta 2 Microglobulin: A Conservative Multifunctional Regulator. Chin Med J (Engl) 2016;129(4): 448-455Li L, Dong M, Wang XG. The Implication and Significance of Beta 2 Microglobulin: A Conservative Multifunctional Regulator. Chin Med J (Engl) 2016;129(4): 448-455Haymann JP, Levraud JP, Bouet S et al. Characterization and localization of the neonatal Fc receptor in adult human kidney. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 632–639Haymann JP, Levraud JP, Bouet S et al. Characterization and localization of the neonatal Fc receptor in adult human kidney. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 632–639Dobrinskikh E, Okamura K, Kopp JB et al. Human podocytes perform polarized, caveolae-dependent albumin endocytosis. Am J Physiol Renal Physiol 2014; 306: 941–951. doi:10.1152/ajprenal.00532.2013Dobrinskikh E, Okamura K, Kopp JB et al. Human podocytes perform polarized, caveolae-dependent albumin endocytosis. Am J Physiol Renal Physiol 2014; 306: 941–951. doi:10.1152/ajprenal.00532.2013Kobayashi N, Suzuki Y, Tsuge T et al. FcRn-mediated transcytosis of immunoglobulin G in human renal proximal tubular epithelial cells. American Journal of Physiology 2002; 282(2): 358-365. doi: 10.1152/ajprenal.0164.2001Kobayashi N, Suzuki Y, Tsuge T et al. FcRn-mediated transcytosis of immunoglobulin G in human renal proximal tubular epithelial cells. American Journal of Physiology 2002; 282(2): 358-365. doi: 10.1152/ajprenal.0164.2001Gan H, Feng S, Wu H et al. Neonatal Fc receptor stimulation induces ubiquitin c-terminal hydrolase-1 overexpression in podocytes through activation of p38 mitogen-activated protein kinase. Hum Pathol 2012; 43: 1482–1490. doi:10.1016/j.humpath.2011.10.025Gan H, Feng S, Wu H et al. Neonatal Fc receptor stimulation induces ubiquitin c-terminal hydrolase-1 overexpression in podocytes through activation of p38 mitogen-activated protein kinase. Hum Pathol 2012; 43: 1482–1490. doi:10.1016/j.humpath.2011.10.025Kang S-W, Natarajan R, Shahed A et al. Role of 12-lipoxygenase in the stimulation of p38 mitogen-activated protein kinase and collagen α5(IV) in experimental diabetic nephropathy and in glucose-stimulated podocytes. J Am Soc Nephrol 2003; 14:3178–3187. doi:10.1097/01.ASN.0000099702.16315.DEKang S-W, Natarajan R, Shahed A et al. Role of 12-lipoxygenase in the stimulation of p38 mitogen-activated protein kinase and collagen α5(IV) in experimental diabetic nephropathy and in glucose-stimulated podocytes. J Am Soc Nephrol 2003; 14:3178–3187. doi:10.1097/01.ASN.0000099702.16315.DEKoshikawa M, Mukoyama M, Mori K et al. Role of p38 mitogen-activated protein kinase activation in podocyte injury and proteinuria in experimental nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2690–2701. doi:10.1681/ASN.200412108Koshikawa M, Mukoyama M, Mori K et al. Role of p38 mitogen-activated protein kinase activation in podocyte injury and proteinuria in experimental nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2690–2701. doi:10.1681/ASN.200412108Kavvadas P, Weis L, Abed AB et al. Renin inhibition reverses renal disease in transgenic mice by shifting the balance between profibrotic and antifibrotic agentsnovelty and significance. Hypertension 2013; 61: 901–907. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00639Kavvadas P, Weis L, Abed AB et al. Renin inhibition reverses renal disease in transgenic mice by shifting the balance between profibrotic and antifibrotic agentsnovelty and significance. Hypertension 2013; 61: 901–907. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00639Kato Y, Mori K, Kasahara M et al. Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition. SciRep 2017; 7:46624. doi:10.1038/srep4662Kato Y, Mori K, Kasahara M et al. Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition. SciRep 2017; 7:46624. doi:10.1038/srep4662

The authors declare that there are no conflicts of interest present.