nefrНефрологияNephrology (Saint-Petersburg)1561-62742541-9439Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University10.24884/1561-6274-2018-22-3-43-50nefr-364Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL ARTICLES. CLINICAL INVESTIGATIONSСОДЕРЖАНИЕ РЕЦЕПТОРОВ КОЛЛАГЕНА DDR1 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ: СВЯЗЬ С НАРУШЕНИЕМ УРОДИНАМИКИ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИTHE CONTENT OF DDR1 COLLAGEN RECEPTORS IN THE BLOOD SERUM OF CHILDREN WITH CHRONIC PYELONEPHRITIS: CONNECTION WITH THE URODYNAMICS DISRUPTION AND METABOLIC DISORDERSСлободянЕ. И.SlobodyanE. I.

Доц., канд. мед. наук 295600, РФ Республика Крым, г. Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7. Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «КФУ им. В.И. Вернадского», кафедра педиатрии, физиотерапии и курортологии

MD, PhD, Medical Academy named after S.I. Georgievskogo Federal state autonomic educational establishment of higher education «V.I. Vernadsky Crimean Federal University» Department of рediatrics, physiotherapy and balneologia

gal.simfi@yandex.uaКаладзеН. Н.KaladzeN. N.

проф., д-р мед. наук 295600, Республика Крым, г. Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7. Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «КФУ им. В.И. Вернадского», заведующий кафедрой педиатрии, физиотерапии и курортологии

MD, PhD, DMedSci., Medical Academy named after S.I. Georgievskogo Federal state autonomic educational establishment of higher education «V.I. Vernadsky Crimean Federal University» Department of рediatrics, physiotherapy and balneologia

ГовдалюкА. Л.GovdalyukA. L.

канд. мед. наук 295600, РФ Республика Крым, г. Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7. Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Феде- рального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «КФУ им. В.И. Вернадского», кафедра анестезиологии-реаниматологии и скорой медицинской помощи

MD, PhD, Medical Academy named after S.I. Georgievskogo Federal state autonomic educational establishment of higher education «V.I. Vernadsky Crimean Federal University» Department of Anesthesiology, Intensive Care and Emergency Medical Care

gal.simfi@yandex.uaМедицинская академия им. С.И. Георгиевского Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского, г. Симферополь, Республика КрымРоссияMedical Academy named after S.I. Georgievskogo of V.I. Vernadsky Crimean Federal University Simferopol, Republic of CrimeaRussian Federation2018120520182234350Copyright © Слободян Е.И., Каладзе Н.Н., Говдалюк А.Л., 20182018Слободян Е.И., Каладзе Н.Н., Говдалюк А.Л.Slobodyan E.I., Kaladze N.N., Govdalyuk A.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/364

ЦЕЛЬ. Определить уровень рецепторов коллагена DDR1 в сыворотке крови детей, больных хроническим пиелонефритом (ХП) в зависимости от его форм. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследовано 306 больных с ХП в стадии клинико-лабораторной ремиссии. Возраст пациентов от 6 до 16 лет. В структуре ХП преобладали (р<0,01) больные с вторич- ным ХП (ВХП) – 246 (80,39%) человек. Детей с вторичным обструктивным ХП (ВОХП) было 183 (74,39 %), вторичным дисметаболическим ХП (ВДХП) – 63 (25,61 %) человека. Первичным ХП (ПХП) страдали 60 (19,61%) детей. Опреде- ляли в сыворотке крови концентрацию Human Discoidin Domain Receptors (DDR1) с помощью стандартного набора («TSZ Eliza», USA). РЕЗУЛЬТАТЫ. У пациентов с ВХП выявлено достоверное повышение (р><0,01) уровня DDR1 в сыво- ротке крови. У больных с ПХП уровень рецепторов коллагена находился в пределах референсных значений. Выявлено статистически значимое различие показателей DDR1 в сыворотке крови у больных с обструктивным ВХП (ВОХП) и дисметаболическим ВХП (ВДХП) (р><0,01). При ВОХП он был значимо выше контрольных показателей, а при ВДХП находился в их пределах. Самые высокие концентрации DDR1 были выявлены у детей, имеющих в анамнезе ПМР, что значительно превышало не только референсные значения, но и уровень DDR1 у больных с ВОХП на фоне других обструктивных уропатий (р><0,001). ВЫВОДЫ. Изучение DDR1 является перспективным направлением, нацеленным на доклиническую диагностику структурных изменений тубулоинтерстиция у больных с ВОХП, связанных с латентным воспалительным процессом и склерозированием. Ключевые слова: хронический пиелонефрит, дети, обструктивная уропатия, дисметаболическая нефропатия, ре- цепторы коллагена><0,01) больные с вторичным ХП (ВХП) – 246 (80,39%) человек. Детей с вторичным обструктивным ХП (ВОХП) было 183 (74,39 %), вторичным дисметаболическим ХП (ВДХП) – 63 (25,61 %) человека. Первичным ХП (ПХП) страдали 60 (19,61%) детей. Определяли в сыворотке крови концентрацию Human Discoidin Domain Receptors (DDR1) с помощью стандартного набора («TSZ Eliza», USA). РЕЗУЛЬТАТЫ. У пациентов с ВХП выявлено достоверное повышение (р<0,01) уровня DDR1 в сыво- ротке крови. У больных с ПХП уровень рецепторов коллагена находился в пределах референсных значений. Выявлено статистически значимое различие показателей DDR1 в сыворотке крови у больных с обструктивным ВХП (ВОХП) и дисметаболическим ВХП (ВДХП) (р><0,01). При ВОХП он был значимо выше контрольных показателей, а при ВДХП находился в их пределах. Самые высокие концентрации DDR1 были выявлены у детей, имеющих в анамнезе ПМР, что значительно превышало не только референсные значения, но и уровень DDR1 у больных с ВОХП на фоне других обструктивных уропатий (р><0,001). ВЫВОДЫ. Изучение DDR1 является перспективным направлением, нацеленным на доклиническую диагностику структурных изменений тубулоинтерстиция у больных с ВОХП, связанных с латентным воспалительным процессом и склерозированием. Ключевые слова: хронический пиелонефрит, дети, обструктивная уропатия, дисметаболическая нефропатия, ре- цепторы коллагена><0,01) уровня DDR1 в сыворотке крови. У больных с ПХП уровень рецепторов коллагена находился в пределах референсных значений. Выявлено статистически значимое различие показателей DDR1 в сыворотке крови у больных с обструктивным ВХП (ВОХП) и дисметаболическим ВХП (ВДХП) (р<0,01). При ВОХП он был значимо выше контрольных показателей, а при ВДХП находился в их пределах. Самые высокие концентрации DDR1 были выявлены у детей, имеющих в анамнезе ПМР, что значительно превышало не только референсные значения, но и уровень DDR1 у больных с ВОХП на фоне других обструктивных уропатий (р<0,001). ВЫВОДЫ. Изучение DDR1 является перспективным направлением, нацеленным на доклиническую диагностику структурных изменений тубулоинтерстиция у больных с ВОХП, связанных с латентным воспалительным процессом и склерозированием.

THE AIM to determine the level of DDR1 collagen receptors in the blood serum of children with chronic pyelonephritis (CP), depending on its forms. PATIENTS AND METHODS. 306 patients with CP in the stage of clinical and laboratory remission were examined. Age of patients is 6 to 16 years. In the structure of CP (p< 0,01) 246 (80,39%) patients predominated with secondary CP (SCP). There were 183 (74,39%) children with secondary obstructive CP (SOCP) and 63 (25,61%) children with secondary dysmetabolic CP (SDCP). 60 (19,61%) children suffered from primary CP (PCP). Human Discoidin Domain Receptors (DDR1) was determined in the blood serum by using a standard kit (TSZ Eliza, USA). RESULTS. DDR1 level increase (р<0,01) was determined in the blood serum of patients with SCP. Patients with PCP showed the collagen receptors level within reference values. Statistically significant difference of DDR1 blood serum values between patients with SOCP and SDCP (р><0,01) was determined. It was significantly higher than normal values by patients with SOCP, and within the conditional norm by patients with SDCP. The high->< 0,01) was determined in the blood serum of patients with SCP. Patients with PCP showed the collagen receptors level within reference values. Statistically significant difference of DDR1 blood serum values between patients with SOCP and SDCP (р< 0,01) was determined. It was significantly higher than normal values by patients with SOCP, and within the conditional norm by patients with SDCP. The high- est DDR1 concentrations was detected by children with vesicoureteral reflux (VUR) in the anamnesis. These values significantly exceeded not only the reference values, but also the level of DDR1 by patients with SOCP with a background of other obstructive uropathies (р< 0,001). CONCLUSION. The study of DDR1 is a promising direction aimed at preclinical diagnostics of structural changes in tubulointerstitial, associated with latent inflammatory process and sclerosing, by patients with SOCP.

 

хронический пиелонефритдетиобструктивная уропатиядисметаболическая нефропатиярецепторы коллагенаchronic pyelonephritischildrenobstructive uropathydysmetabolic nephropathycollagen receptorsReferencesПапаян АВ, Савенкова НД (ред.). Клиническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. Левша, СПб., 2008; 600Papaian AV, Savenkova ND (red.). Clinicheskaia nefrologiia detskogo vozrasta. Rukovodstvo dlia vrachej. Levsha, SPb., 2008; 600Игнатова МС. Проблемы нефрологии детского возраста на современном этапе развития медицины. Нефрология и диализ 2011; 13(2):66–75Ignatova MS. Modern problems of nephrology in childhood. Nephrology and dialysis 2011; 13(2):66–75Kiseleva T, Brenner D. Fibrogenesis of parenchymal organs. Proc Am Thorac Soc 2008; 5(3):342–349. doi: 10.1513/ pats.200711-168DRKiseleva T, Brenner D. Fibrogenesis of parenchymal organs. Proc Am Thorac Soc 2008; 5(3):342–349. doi: 10.1513/ pats.200711-168DRChatziantoniou C Dussaule JC. Insights into the mechanisms of renal fibrosis: is it possible to achieve regression? Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289: F227–F234. Doi: 10.1152/ ajprenal.00453.2004Chatziantoniou C Dussaule JC. Insights into the mechanisms of renal fibrosis: is it possible to achieve regression? Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289: F227–F234. Doi: 10.1152/ ajprenal.00453.2004Hubbard SR, Mohammadi M, Schlessinger J. Autoregulatory mechanisms in protein-tyrosine kinases. J Biol Chem 1998; 273(20):11987–11990. PMID:9575136Hubbard SR, Mohammadi M, Schlessinger J. Autoregulatory mechanisms in protein-tyrosine kinases. J Biol Chem 1998; 273(20):11987–11990. PMID:9575136Agarwal G Mihai C Iscru DF. Interaction of discoidin domain receptor 1 with collagen type 1. J Mol Biol 2007; 367(2): 443–455. DOI: 10.1016/j.jmb.2006.12.073Agarwal G Mihai C Iscru DF. Interaction of discoidin domain receptor 1 with collagen type 1. J Mol Biol 2007; 367(2): 443–455. DOI: 10.1016/j.jmb.2006.12.073Meyer zum Gottesberge AM, Gross O, Becker-Lendzian U, et al. Inner ear defects and hearing loss in mice lacking the collagen receptor DDR1. Lab invest 2008; 88(1):27–37. Doi: 10.1038/ labinvest.3700692Meyer zum Gottesberge AM, Gross O, Becker-Lendzian U, et al. Inner ear defects and hearing loss in mice lacking the collagen receptor DDR1. Lab invest 2008; 88(1):27–37. Doi: 10.1038/ labinvest.3700692Vogel WF, Abdulhussein R, Ford CE. Sensing extracellular matrix: an update on discoidin domain receptor function. Cell Signal 2006; 18(8):1108–1116. Doi: 10.1016/j.cellsig.2006.02.012Vogel WF, Abdulhussein R, Ford CE. Sensing extracellular matrix: an update on discoidin domain receptor function. Cell Signal 2006; 18(8):1108–1116. Doi: 10.1016/j.cellsig.2006.02.012Alves F, Saupe S, Ledwon M et al. Identification of two novel, kinase-deficient variants of discoidin domain receptor 1: differential expression in human colon cancer cell lines. FASEB J 2001; 15(7):1321–1323. PMID: 11344127Alves F, Saupe S, Ledwon M et al. Identification of two novel, kinase-deficient variants of discoidin domain receptor 1: differential expression in human colon cancer cell lines. FASEB J 2001; 15(7):1321–1323. PMID: 11344127Chatziantoniou C, Dussaule JC. Is Kidney iniury a reversible process? Current Opinion in Nephrolodgy and Hypertension 2008 Jan; 17(1):76–81. DOI: 10.1097/MNH.0b013e3282f1bb69Chatziantoniou C, Dussaule JC. Is Kidney iniury a reversible process? Current Opinion in Nephrolodgy and Hypertension 2008 Jan; 17(1):76–81. DOI: 10.1097/MNH.0b013e3282f1bb69Yeh YC, Wu CC, Wang YK, Tang MJ. DDR1 triggers epithelial cell differentiation by promoting cell adhesion through stabilization of E-cadherin. Mol Biol Cell 2011; 22(7):940–953. Doi: 10.1091/ mbc.E10-08-0678Yeh YC, Wu CC, Wang YK, Tang MJ. DDR1 triggers epithelial cell differentiation by promoting cell adhesion through stabilization of E-cadherin. Mol Biol Cell 2011; 22(7):940–953. Doi: 10.1091/ mbc.E10-08-0678Vogel W, Gish GD, Alves F, Pawson T. The discoidin domain receptor tyrosine kinases are activated by collagen. Mol Cell 1997; 1(1):13–23. PMID: 9659899Vogel W, Gish GD, Alves F, Pawson T. The discoidin domain receptor tyrosine kinases are activated by collagen. Mol Cell 1997; 1(1):13–23. PMID: 9659899Alfieri C, Dorison A, Kerroch M et al. Silencing discoidin domain receptor: a novel approach to reverse the progression of glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant Abstracts of the 49th ERA-EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association) Congress. (May 24–27, 2012. Paris, France). 2012; 27(2):1144–1145Alfieri C, Dorison A, Kerroch M et al. Silencing discoidin domain receptor: a novel approach to reverse the progression of glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant Abstracts of the 49th ERA-EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association) Congress. (May 24–27, 2012. Paris, France). 2012; 27(2):1144–1145Guerrot D, Kerroch M, Placier S et al. Discoidin domain receptor 1 is a major mediator of inflammation and fibrosis in obstructive nephropathy. Am J Pathol 2011; 179(1):83–91. Doi: 10.1016/j.ajpath.2011.03.023Guerrot D, Kerroch M, Placier S et al. Discoidin domain receptor 1 is a major mediator of inflammation and fibrosis in obstructive nephropathy. Am J Pathol 2011; 179(1):83–91. Doi: 10.1016/j.ajpath.2011.03.023Flamant M, Placier S, Rodenas A et al. Discoidin domain receptor 1 null mice are protected against hypertension-induced renal disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17(12):3374–3381. Doi: 10.1681/ASN.2006060677Flamant M, Placier S, Rodenas A et al. Discoidin domain receptor 1 null mice are protected against hypertension-induced renal disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17(12):3374–3381. Doi: 10.1681/ASN.2006060677Wang CZ, Hsu YM, Tang MJ. Function of discoidin domain receptor I in HGF-induced branching tubulogenesis of MDCK cells in collagen gel. J Cell Physiol 2005;203(1):295–304. Doi: 10.1002/jcp.20227Wang CZ, Hsu YM, Tang MJ. Function of discoidin domain receptor I in HGF-induced branching tubulogenesis of MDCK cells in collagen gel. J Cell Physiol 2005;203(1):295–304. Doi: 10.1002/jcp.20227Matsuyama W, Kamohara H, Galligan C et al. Interaction of discoidin domain receptor 1 isoform b (DDR1b) with collagen activates p38 mitogen-activated protein kinase and promotes differentiation of macrophages. Faseb J 2003;17(10):1286–1288. Doi: 10.1096/fj.02-0320fjeMatsuyama W, Kamohara H, Galligan C et al. Interaction of discoidin domain receptor 1 isoform b (DDR1b) with collagen activates p38 mitogen-activated protein kinase and promotes differentiation of macrophages. Faseb J 2003;17(10):1286–1288. Doi: 10.1096/fj.02-0320fjeKerroch, M. Alferi C, Dorison A et al. Protective effects of genetic inhibition of Discoidin Domain Receptor 1 in experimental renal disease. Sci Rep 6, 21262 (2016). doi: 10.1038/srep21262Kerroch, M. Alferi C, Dorison A et al. Protective effects of genetic inhibition of Discoidin Domain Receptor 1 in experimental renal disease. Sci Rep 6, 21262 (2016). doi: 10.1038/srep21262Kerroch M, Guerrot D, Vandermeersch S et al Genetic inhibition of discoidin domain receptor 1 protects mice against crescentic glomerulonephritis. FASEB J 2012; 26(10):4079–4091. doi: 10.1096/fj.11-194902Kerroch M, Guerrot D, Vandermeersch S et al Genetic inhibition of discoidin domain receptor 1 protects mice against crescentic glomerulonephritis. FASEB J 2012; 26(10):4079–4091. doi: 10.1096/fj.11-194902Li Y, Lu X, Ren X, Ding K. Small molecule discoidin domain receptor kinase inhibitors and potential medical applications. J Med Chem 2015; 58(8):3287–3301. doi: 10.1021/jm5012319Li Y, Lu X, Ren X, Ding K. Small molecule discoidin domain receptor kinase inhibitors and potential medical applications. J Med Chem 2015; 58(8):3287–3301. doi: 10.1021/jm5012319Murray CW, Berdini V, Buck IM et al. Fragment-based discovery of potent and selective DDR1/2 inhibitors. ACS Med Chem Lett 2015; 6(7):798–803. doi: 10.1021/acsmedchemlett.5b00143Murray CW, Berdini V, Buck IM et al. Fragment-based discovery of potent and selective DDR1/2 inhibitors. ACS Med Chem Lett 2015; 6(7):798–803. doi: 10.1021/acsmedchemlett.5b00143Chatziantoniou C, Dorison A, Dussaule JC. DDR1 in Renal Function and Disease. In: Fridman R., Huang P. (eds) Discoidin Domain Receptors in Health and Disease. Springer, New York, NY, 2016; 281–291Chatziantoniou C, Dorison A, Dussaule JC. DDR1 in Renal Function and Disease. In: Fridman R., Huang P. (eds) Discoidin Domain Receptors in Health and Disease. Springer, New York, NY, 2016; 281–291Леонова ЛВ. Патологическая анатомия врожденных обструктивных уропатий у детей: автореф. дис. … д-ра мед. наук, М., 2009; 55Leonova LV. Patologicheskaya anatomiya vrozhdennykh obstruktivnykh uropatii u detei: avtoref. dis. … d-ra med. Nauk, M., 2009; 55Разин МП, Лавров ОВ, Разин АП. Стрессорные изменения иммунологической реактивности у детей с врожденными обструктивными уропатиями. Фундаментальные исследования 2007; 5:52–52Razin MP, Lavrov OV, Razin AP. Stressornye izmeneniya immunologicheskoi reaktivnosti u detei s vrozhdennymi obstruktivnymi uropatiyami. Fundamental’nye issledovaniya. 2007;5:52–52] URL: https://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=3105 (дата обращения: 16.11.2017)Возианов АФ, Майданник ВГ, Бидный ВГ, Багдаса-рова ИВ. Основы нефрологии детского возраста. Книга плюс, Киев, 2002; 348Vozianov AF, Majdannik VG, Bidnyj VG, Bagdasarova IV. Osnovy nefrologii detskogo vozrasta. Kniga plius, K., 2002; 348Длин ВВ, Османов ИМ. Дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией. Эффективная фармакотерапия 2013; 4:8–16.Dlin VV, Osmanov IM. Dysmetabolic nephropathy with calcium oxalate crystalluria. Effektivnaya farmakoterapiya 2013;4:8–16] URL: http://umedp.ru/articles/dismetabolicheskaya_nefropatiya_s_oksalatnokaltsievoy_ kristalluriey.html (дата обращения: 16.11.2017)Зубаренко АВ, Стоева ТВ. Дисметаболическая нефропатия в педиатрической практике. Сообщение 2. Принципы лечения и профилактики. Здоровье ребенка 2011; 3(30):97–104Zubarenko AV, Stoeva TV. Dismetabolicheskaya nefropatiya v pediatricheskoi praktike. Soobshchenie 2. Printsipy lecheniya i profilaktiki. Zdorov’e rebenka 2011; 3(30):97–104] URL: http://www.mif-ua.com/archive/article/21929 (дата обращения: 16.11.2017)Паунова СС. Патогенетические основы формирования рефлюкс-нефропатии у детей: автореф. дис. … д-ра мед наук, М., 2004; 44Paunova SS. Patogeneticheskie osnovy formirovanija refljuks-nefropatii u detej: Avtoref. dis. … d-ra med nauk, M., 2004; 44Зорин ИВ, Вялкова АА. Прогнозирование прогрессирования тубуло-интерстициального повреждения почек с рефлюкс-нефропатией. Нефрология 2015;19(3):65–71Zorin IV, Vyalkova AA. Prediction of progression of tubulointerstitial damage in children with reflux nephropathy. Nephrology (Saint-Petersburg). 2015;19(3):65–71. (In Russ.)] URL: http:// journal.nephrolog.ru/jour/article/view/99 (дата обращения: 16.11.2017)Слободян ЕИ, Каладзе НН, Говдалюк АЛ, Боднарюк ИВ. Цитокиновый профиль и Discoidin Domain receptors 1 при хроническом пиелонефрите у детей. Российский иммунологический журнал 2015; 9 (18), 3 (1): 202–204.Slobodian EI, Kaladze NN, Govdalyuk AL, Bodnaryuk IV. Cytokine profile and human discoidin domain receptors 1 in children with chronic pyelonephritis. Russian Journal of Immunology 2015; 9(18), 3(1): 202–204 (in Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.