отделение детской нефрологии
Chantal Loirat. Pediatric Nephrology Department; Paris
Chantal Loirat. Pediatric Nephrology Department; Paris
отделение биологической иммунологии
Véronique Frémeaux-Bacchi
Перевод с английского
Translated from English
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) характеризуется триадой, представленной механической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и почечной недостаточностью. Атипичным ГУС (аГУС) считается ГУС, не связанный с действием Шига-токсина, и хотя ряд авторов выделяют вторичный аГУС, обусловленный S. pneumoniae или другими причинами, аГУС представляет собой первичное заболевание, обусловленное нарушением регуляции альтернативного пути активации комплемента. Среди случаев ГУС у детей только 5–10% можно отнести к атипичным, тогда как у взрослых атипичными являются подавляющее число случаев ГУС. Частота встречаемости комплемент-зависимого аГУС на сегодняшний день точно неизвестна. Тем не менее, сообщается более чем о 1000 пациентах с аГУС, обследованных на наличие нарушений системы комплемента. Развитие заболевания возможно от неонатального периода и до взрослого возраста. У большинства пациентов аГУС манифестирует гемолитической анемией, тромбоцитопенией и почечной недостаточностью, и у 20% отмечаются внепочечные проявления. От 2 до 10% больных умирают, у одной трети пациентов развивается терминальная почечная недостаточность при первой атаке. У половины пациентов отмечаются рецидивы заболевания. Обнаружено наличие мутаций генов, кодирующих регуляторные белки системы комплемента, фактора Н, мембранного кофакторного белка (MCP), фактора I и тромбомодулина, у 20–30, 5–15, 4–10 и 3–5% соответственно и мутации генов кодирующих белки С3-конвертазы, С3 и фактора В – у 2–10% и 1–4%. Кроме того, у 6–10% пациентов выявляются антитела к фактору Н. Критериями постановки диагноза аГУС являются: 1) отсутствие ассоциированного заболевания; 2) отсутствие критериев ГУС, связанного с Шига-токсином (посев кала и ПЦР на Шига-токсины; серология на антилипополисахаридные антитела); 3) отсутствие критериев тромботической тромбоцитопенической пурпуры (активность ADAMTS13 сыворотки больше 10%). Необходимо исследование системы комплемента (С3,С4, концентрации в плазме фактора Н и фактора I, экспрессии на лейкоцитах MCP и антител к фактору Н; генетический скрининг факторов риска). При анализе родословных, по крайней мере, у 20% заболевание имело наследственный характер с аутосомно-рецессивным или доминатным путем наследования. В связи с тем, что пенетрантность заболевания составляет 50%, генетическое консультирование крайне затруднено. До настоящего времени терапией первой линии является плазмотерапия, при отсутствии бесспорных доказательств её эффективности. При трансплантации, за исключением случаев MCP-ГУС, существует высокий риск посттрансплантационных рецидивов. Описанные клинические случаи и два исследования второй фазы демонстрируют впечатляющую эффективность блокатора C5 компонента комплимента экулизумаба, предполагая, что он будет являться следующим стандартом терапии. За исключением пациентов, получающих интенсивную плазмотерапию или терапию экулизумабом, наихудший прогноз отмечается у пациентов с H-фактором – ГУС, при котором смертность может достигать 20%, а у 50% выживших пациентов функция почек не восстанавливается. Терминальная почечная недостаточность развивается у половины больных с I-фактором ГУС. У большинства пациентов с MCP-ГУС функция почек, напротив, остается сохранной. У пациентов с ГУС, обусловленным действием антител к фактору Н (анти-Н-ГУС) при раннем начале терапии отмечается благоприятный исход.
Вклад авторов. CL и VFB обсудили содержание статьи, написали оригинал, редактировали его и утвердили окончательный вариант. VFB выполнил исследование системы комплемента и генетический скрининг.
Конфликт интересов. С. Loirat была координатором французского исследования «Безопасность и эффективность экулизумаба у взрослых пациентов с аГУС, резистентных/чувствительных к плазмотерапии «C08-002A и C08-003A», является координатором французских исследований «Применение экулизумаба у взрослых и детей с аГУС «С10-004 и С10-003», а также является членом научноконсультативного совета при Alexion Pharmaceutical sand LFB Biotechnologies. В. Frémeaux-Bacchi является членом научно-консультативного совета при Alexion Pharmaceuticals.
Hemolytic uremic syndrome (HUS) is defined by the triad of mechanical hemolytic anemia, thrombocytopenia and renal impairment. Atypical HUS (aHUS) defines non Shiga-toxin-HUS and even if some authors include secondary aHUS due to Streptococcus pneumoniae or other causes, aHUS designates a primary disease due to a disorder in complement alternative pathway regulation. Atypical HUS represents 5–10% of HUS in children, but the majority of HUS in adults. The incidence of complement-aHUS is not known precisely. However, more than 1000 aHUS patients investigated for complement abnormalities have been reported. Onset is from the neonatal period to the adult age. Most patients present with hemolytic anemia, thrombocytopenia and renal failure and 20% have extra renal manifestations. Two to 10% die and one third progress to end-stage renal failure at first episode. Half of patients have relapses. Mutations in the genes encoding complement regulatory proteins factor H, membrane cofactor protein (MCP), factor I or thrombomodulin have been demonstrated in 20–30%, 5–15%, 4–10% and 3–5% of patients respectively, and mutations in the genes of C3 convertase proteins, C3 and factor B, in 2–10% and 1–4%. In addition, 6–10% of patients have anti-factor H antibodies. Diagnosis of aHUS relies on 1) No associated disease 2) No criteria for Shigatoxin-HUS (stool culture and PCR for Shiga-toxins; serology for anti-lipopolysaccharides antibodies) 3) No criteria for thrombotic thrombocytopenic purpura (serum ADAMTS 13 activity > 10%). Investigation of the complement system is required (C3, C4, factor H and factor I plasma concentration, MCP expression on leukocytes and anti-factor H antibodies; genetic screening to identify risk factors). The disease is familial in approximately 20% of pedigrees, with an autosomal recessive or dominant mode of transmission. As penetrance of the disease is 50%, genetic counseling is difficult. Plasmatherapy has been first line treatment until presently, without unquestionable demonstration of efficiency. There is a high risk of post-transplant recurrence, except in MCP-HUS. Case reports and two phase II trials show an impressive efficacy of the complement C5 blocker eculizumab, suggesting it will be the next standard of care. Except for patients treated by intensive plasmatherapy or eculizumab, the worst prognosis is in factor H-HUS, as mortality can reach 20% and 50% of survivors do not recover renal function. Half of factor I-HUS progress to end-stage renal failure. Conversely, most patients with MCP-HUS have preserved renal function. Anti-factor H antibodies-HUS has favourable outcome if treated early.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.