Faculté de Médecine Paris – Ile de France Ouest (PIFO), 78035 Versailles
Division of Medical Genetics, 92380 Garches
Dominique P Germain
Faculté de Médecine Paris – Ile de France Ouest (PIFO), 78035 Versailles
Division of Medical Genetics, 92380 Garches
Dominique P Germain
Перевод с английского
Translated from English
Болезнь Фабри (БФ) представляет собой прогрессирующее наследственное, сцепленное с Х-хромосомой нарушение метаболизма гликосфинголипидов, обусловленное снижением или полным отсутствием активности лизосомальной α-галактозидазы А. БФ встречается у представителей всех без исключения этнических групп, но опубликованные данные о встречаемости БФ – 1 на 100000 могут тыть, вероятно, ниже истинной распространённости данного заболевания. При классическом варианте болезни у гемизиготных мужчин с отсутствием остаточной активности α-галактозидазы А могут иметься все характерные симптомы – неврологические (боль), кожные (ангиокератома), почечные (протеинурия, почечная недостаточность), сердечно-сосудистые (кардиомиопатия, аритмия), а также кохлеовестибулярные и цереброваскулярные (транзиторные ишемические атаки, инсульты), тогда как у гетерозиготных женщин симптомы обыкновенно варьируют от очень мягких до тяжелых. Считается, что недостаточность активности лизосомальной α-галактозидазы А приводит к прогрессивному накоплению в лизосомах глоботриозилцерамида, что и запускает каскад клеточных процессов. Обнаружение значимой недостаточности α-галактозидазы является определяющим при постановке диагноза у гемизиготных мужчин. Иногда ферментный анализ помогает в обнаружении гетерозигот, однако нередко не позволяет сделать окончательный вывод из-за случайной инактивации Х- хромосомы, в связи с чем проведение молекулярных исследований (генотипирование) у женщин является обязательным. У пациентов детского возраста необходимо исключение других возможных причин болевого синдрома, таких как ревматоидный артрит и невралгические боли. У взрослых в ряде случаев требуется проведение дифференциальной диагностики с рассеянным склерозом. Пренатальная диагностика, осуществляемая путём установления активности ферментов или исследования ДНК в ворсинах хориона или культивированных амниотических клетках, по этическим причинам проводится только у плодов мужского пола. Возможна также преимплантационная диагностика. Однако существование атипичных вариантов и широкая доступность специфической терапии существенно затрудняют генетическое консультирование. Не так давно был предложен специфический метод лечения – заместительная энзимная терапия, заключающаяся в использовании рекомбинантной человеческой α-галактозидазы А, но анализ её отдалённых результатов пока не завершен. Традиционное лечение включает использование анальгетиков для облегчения болевого синдрома, нефропротективной (ингибиторы ангиотензин превращающего фермента и блокаторы АТ1-рецепторов) и антиаритмической терапии, а для пациентов с терминальной почечной недостаточностью – диализа и трансплантации почки. С возрастом прогрессирует повреждение жизненно важных органов и систем, с развитием, на определенном этапе, их функциональной недостаточности. Терминальная почечная недостаточность, угрожающие жизни сердечно-сосудистые или цереброваскулярные осложнения сокращают продолжительность жизни мужчин и женщин, не получающих терапию, в сравнении с общей популяцией на 20 и 10 лет соответственно. Наряду с тем, что существуют веские доказательства того, что длительная энзимная терапия может замедлять прогрессирование заболевания, необходимо подчеркнуть важность применения дополнительных методов лечения и возможности разработки пероральной терапии, что стимулирует исследования в области действующих на активные участки, шаперонов.
Признательности. Я особенно благодарен моим пациентам и их семьям. Я благодарю своего сотрудника Dr. Karelle BENISTAN, MD. Я благодарю Genzyme Corporation и Shire HGT за их постоянную научную поддержку. Эта работа была поддержана Министерством Здоровья Франции в рамках программы «Plan National Maladies Rares».
Конфликт интересов. Доминик П. Гермэйн является консультантом Genzyme Corporation и Shire HGT. Он получил оплату выступлений, поддержку исследований и гонорар от Genzyme Corporation и Shire HGT.
Fabry disease (FD) is a progressive, X-linked inherited disorder of glycosphingolipid metabolism due to deficient or absent lysosomal α-galactosidase A activity. FD is pan-ethnic and the reported annual incidence of 1 in 100,000 may underestimate the true prevalence of the disease. Classically affected hemizygous males, with no residual α-galactosidase A activity may display all the characteristic neurological (pain), cutaneous (angiokeratoma), renal (proteinuria, kidney failure), cardiovascular (cardiomyopathy, arrhythmia), cochleo-vestibular and cerebrovascular (transient ischemic attacks, strokes) signs of the disease while heterozygous females have symptoms ranging from very mild to severe. Deficient activity of lysosomal α-galactosidase A results in progressive accumulation of globotriaosylceramide within lysosomes, believed to trigger a cascade of cellular events. Demonstration of marked α-galactosidase A deficiency is the definitive method for the diagnosis of hemizygous males. Enzyme analysis may occasionnally help to detect heterozygotes but is often inconclusive due to random X-chromosomal inactivation so that molecular testing (genotyping) of females is mandatory. In childhood, other possible causes of pain such as rheumatoid arthritis and ‘growing pains’ must be ruled out. In adulthood, multiple sclerosis is sometimes considered. Prenatal diagnosis, available by determination of enzyme activity or DNA testing in chorionic villi or cultured amniotic cells is, for ethical reasons, only considered in male fetuses. Pre-implantation diagnosis is possible. The existence of atypical variants and the availability of a specific therapy singularly complicate genetic counseling. A disease-specific therapeutic option – enzyme replacement therapy using recombinant human α-galactosidase A – has been recently introduced and its long term outcome is currently still being investigated. Conventional management consists of pain relief with analgesic drugs, nephroprotection (angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptors blockers) and antiarrhythmic agents, whereas dialysis or renal transplantation are available for patients experiencing end-stage renal failure. With age, progressive damage to vital organ systems develops and at some point, organs may start to fail in functioning. End-stage renal disease and life-threatening cardiovascular or cerebrovascular complications limit life-expectancy of untreated males and females with reductions of 20 and 10 years, respectively, as compared to the general population. While there is increasing evidence that long-term enzyme therapy can halt disease progression, the importance of adjunctive therapies should be emphasized and the possibility of developing an oral therapy drives research forward into active site specific chaperones.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.