Хроническая болезнь почек (ХБП) представ­ляет собой их повреждение любой этиологии, со­провождающееся нарушением структуры и(или) функции и протекающее в течение 3 мес и более [1]. Распространенность ХБП в мире с каждым го­дом увеличивается и составляет в среднем более 10% в общей популяции [2]. Это в первую очередь обусловлено распространенностью хронических неинфекционных заболеваний, в частности, са­харного диабета и артериальной гипертензии, яв­ляющихся основными модифицируемыми факто­рами риска ХБП [3]. Они участвуют в запуске кар­диоренального континуума и приводят не только к прогрессированию почечного повреждения, но и к росту смертности от болезней системы кро­вообращения [4].

Саркопения, встречающаяся у 37% диализных больных, может служить одной из причин повы­шения сердечно-сосудистой смертности. В ряде работ установлена взаимосвязь между потерей мышечной массы и ухудшением функции по­чек [5, 6]. Поэтому выявление причин снижения мышечной массы у пациентов с ХБП С5д стадии позволит не только оптимизировать подходы к ве­дению пациентов данной группы, но и влиять на прогноз заболевания.

Под саркопенией понимают синдром, харак­теризующийся прогрессирующей генерализован­ной потерей массы, силы и работоспособности (выносливости) скелетной мускулатуры, что ведет к увеличению риска неблагоприятных исходов, таких как низкое качество жизни, инвалидизация и смерть [7, 8]. Некоторые клинические состоя­ния, такие как ХБП, диабет, сердечно-сосудистая и онкологическая патология, могут усиливать по­терю мышечной массы [9-11]. Среди патогенети­ческих факторов саркопении выделяют следую­щие: прием глюкокортикоидов, нарушение рабо­ты митохондрий, возрастное снижение концевых пластинок мотонейронов, избыточный апоптоз, сниженная продукция оксида азота, низкий уро­вень андрогенов, сниженная активность сателлитных и стволовых клеток, системное воспале­ние [12, 13]. Отмечено, что в крови пациентов с ХБП повышен уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опу­холи альфа (ФНО-α) [14, 15]. Это ассоциировано с активностью протеолитических систем, в том числе убиквитин-протеасомной, принимающей непосредственное участие в процессе катаболиз­ма белков [15, 16].

Необходимо помнить о том, что развитие сар- копении происходит в результате даже минималь­ного дисбаланса между синтезом белка и его де­градацией [17]. Вместе с тем, разработка эффек­тивных методов для предотвращения потери мы­шечной силы и массы у пациентов с ХБП весьма непростая задача [18, 19].

Несмотря на достигнутые успехи в установ­лении межмолекулярных взаимодействий в меха­низмах обмена белка в клетке, патогенез сниже­ния мышечной массы при ХБП до конца не ясен и требует дальнейшего изучения. В этом аспекте на­учный интерес представляет серин-треониновая киназа (mTOR). В современной литературе не­достаточно данных о ее активности и участии в развитии саркопении у пациентов с ХБП, нахо­дящихся на гемодиализе (ГД). Изучение данного вопроса расширит существующие представления о механизмах уменьшения мышечной массы у пациентов с ХБП, позволит персонифицировать оценку сердечно-сосудистого риска и прогноза у этих больных, оптимизировать подходы к веде­нию пациентов на гемодиализе.

Известно, что основная функция скелетной му­скулатуры (СМ) заключается в поддержании позы тела, его перемещении в пространстве, участии в терморегуляции. Однако полученные сравнитель­но недавно данные представляют ее также в виде важнейшего регулятора обмена веществ [20, 21]. Объем скелетной мышечной массы зависит от различных состояний, таких как старение, низкая физическая активность, кахексия, заболевание по­чек, денервация, ожоги и др. [22]. Его снижение увеличивает риск коморбидности, может приве­сти к инвалидности, потере независимости па­циента и его способности к самообслуживанию, а также явиться причиной неблагоприятного ис­хода [23]. Поэтому поддержание мышечной мас­сы у пациента с ХБП является определяющим в определении качества жизни, улучшении прогно­за заболевания.

Предполагается, что в увеличении массы ске­летных мышц и размера волокон основную роль играют механическая нагрузка и анаболическая стимуляция. Примечательно, что изменения под воздействием внешних раздражителей происхо­дят в результате роста отдельных волокон, а не за счет увеличения их числа [24].

Одним из основных участников каскада регу­ляции мышечной массы является белок-мишень рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin), известный как mTOR. Его роль заклю­чается в многоуровневом контроле изменений как внешней среды, так и внутриклеточного состоя­ния, включая оценку энергетического статуса, до­ступности нутриентов и кислорода, координацию различных клеточных процессов: роста клеток, дифференцировки, обмена веществ в целом [25]. mTOR показал свою активность в качестве нега­тивного регулятора аутофагии путем фосфори- лирования комплекса ULKI в скелетных мышцах [26, 27]. Применение рапамицина или голодание ингибирует белок mTOR и может индуцировать аутофагию в клетках млекопитающих [28-30].

mTOR работает в составе двух сложных ком­плексов - mTORC1 и mTORC2, различающихся по структуре и функции. Каждый комплекс состо­ит из белка mTOR, выполняющего роль катали­тической субъединицы и уникальных компонен­тов. В mTORC1 в качестве таковых обнаружены регуляторный ассоциированный белок (regulatory associated protein of mTOR, Raptor), cубстрат про- теинкиназы B (Akt), богатый пролином (PRAS40), DEP-домен, содержащий белок (DEP domaincontaining mTOR-interacting protein, Deptor) и бе­лок mLST8 (mammalian lethal with SEC 13 protein 8). Комплекс mTORC2 содержит белки mLST8 и Deptor, а также нечувствительный к рапамицину бе­лок Rictor, белок mSIN1 (mammalian stress-activated map kinase-interacting protein 1) и обменный фактор Xpln. Наличие белка Rictor в комплексе mTORC2 отличает его от mTORC1 отсутствием чувстви­тельности к иммуносупрессанту рапамицину [31].

Функция каждого компонента, находящегося в комплексе, до конца не ясна. Предположительно одни белки выполняют активирующую функцию, а другие - оказывают ингибирующее воздействие и тем самым регулируют его активность (рис. 1). Известно, что комплекс чувствителен в отноше­нии уровня кислорода, аминокислот, окислитель­ного и воспалительного стрессов [32].

Комплекс mTORC1 выполняет ключевую ин­тегративную роль в катаболических и анаболиче­ских процессах в организме, осуществляя надле­жащий контроль объема мышечной массы, одна­ко у пациентов на ГД активность этого важного маркера изменена, что, вероятно, приводит к дис­балансу процессов синтеза и деградации белка, создавая условия для развития саркопении [34]. При этом происходит уменьшение размеров и ко­личества преимущественно быстрых мышечных волокон 2-го типа и их замещение соединитель­ной и жировой тканью [35, 36]. Основная задача mTORC1 заключается в регуляции синтеза белка, который необходим для роста и дифференцировки клеток. Активация mTORC1 приводит к обра­зованию рибосом посредствам стимуляции рРНК белком фосфатазой 2А (PP2A) и транскрипцион­ным инициирующим фактором IA (TIF-IA) [37]. Вместе с тем, предполагается, что при ХБП про­исходит ингибирование mTORC1 и образование белка снижается, что ассоциируется с потерей мышечной массы.

Важная роль в этом процессе отводится ин­сулиноподобному фактору роста-1 (IGF-1). Он имеет большое значение для нормального раз­витии как почек, так и организма в целом [38]. В норме связывание IGF-1 со своим рецептором активирует PBK-Akt-сигнальный путь, приводя к фосфорилированию mTORC1, CSK3β и FoxO в миоцитах (рис. 2). В результате межмолекулярно- го взаимодействия увеличивается синтез белка и наблюдается прирост мышечной массы [39].

При метаболическом ацидозе, воспалении, повышении экспрессии миостатина, активности процесса аутофагии, а также стимуляции ми- кроРНК угнетается IGF-1/инсулин-сигнальный путь в мышцах, что становится причиной разви­тия саркопении [20].

У пациентов с ХБП повышена плазменная кон­центрация IGF-1-связывающих белков (IGFBP). Это происходит по причине повышенной продук­ции IGFBP-1 и IGFBP-2 печенью, а также нару­шения клиренса этих белков на фоне сниженной СКФ [40, 41]. В результате затрудняется доставка IGF-1 к тканям-мишеням, снижается его биодо­ступность с последующим уменьшением чувстви­тельности тканей к нему [42]. Это, в свою оче­редь, угнетает активность mTORC1 и торможение транскрипционных факторов CSK3β и FoxO с последующим превалированием катаболизма над анаболизмом и прогрессированием саркопении у пациентов с ХБП [43, 44].

По сравнению с mTORC1, значение которого более изучено, информации о комплексе mTORC2 недостаточно. Установлено, что он играет важную роль в таких биологических процессах, как вы­живаемость клетки, организация ее цитоскелета, поддержание в ней обмена веществ (рис. 3).

Известно, что потеря мышечной массы у па­циентов с ХБП происходит в результате усилен­ной деградации белка, инсулинорезистентности, избыточной продукции глюкокортикоидов и рас­стройств Akt-сигнального пути [47, 48]. При этом, стоит упомянуть о еще одном маркере катаболи- ческого каскада, который играет важную роль в развитии саркопении и реализует свое действие через mTOR. Миостатин, также известный как фактор роста и дифференцировки-8 (GDF-8), представляет суперсемейство ФНО-β, вырабаты­вается в скелетной мускулатуре и является отри­цательным регулятором мышечной массы. Одной из причин повышенной экспрессии этого бел­ка у пациентов на ГД является воспалительный стресс. Миостатин ингибирует дифференцировку миоцитов, усиливает деградацию белка, в связи с чем способствует уменьшению мышечной массы [49, 50].

В экспериментальных работах демонстриру­ется 2- и даже 3-кратное увеличение экспрессии миостатина в мышцах мышей с ХБП. При этом отмечается, что повышение его уровня опосреду­ется через сигнальный белок Stat3 [50, 51]. В дру­гом исследовании доказано, что индуцированный ФНО-α миостатин активировал гены аутофагии и убиквитин-протеасомную систему в мышцах крыс с ХБП, вызывая потерю мышечной массы [52, 53]. M. Sharma et al. приводятся данные о том, что уровень миостатина повышен у пациентов с ХБП, и его содержание в плазме крови увеличено уже на ранних стадиях болезни [54].

Известно, что миостатин оказывает свое тор­мозное влияние на mTORC1 через SMAD2/3-Akt- сигнальный путь, уменьшая его активность путем блокады транскрипции генов, ответственных за миогенез (миогенин, мио-D) и, тем самым, снижая синтез белка [49, 54, 55]. Механизм уменьшения мышечной массы в ответ на повышение активно­сти миостатина также включает ингибирование функций сателлитных клеток и пролиферации [56]. При связывании миостатина с рецепторами на поверхности мышечных клеток активируется SMAD2/SMAD3-сигнальный путь и происходит фосфорилирование Akt [57]. Это запускает про­цесс деградации белка за счет того, что низкий уро­вень фосфорилирования Akt уменьшает фосфорилирование транскрипционных факторов FoxO [58, 59]. Этот аспект крайне важен в понимании пато­генеза саркопении при ХБП, ввиду того, что затем дефосфорилированные FoxO факторы направля­ются в ядро клетки и там повышают экспрессию E3 Ub-лигаз, в частности, MuRF1 и атрогин-1 [60]. Последние запускают убиквитин-протеасомную систему деградации мышечных белков. Очевидно, что нарастающий дисбаланс анаболизма и катабо­лизма у пациента с ХБП приводит к прогрессирую­щей потере мышечной массы и силы, а миостатин выступает в качестве контролера одновременно как дифференцировки клеток, так и их атрофии, что представляет исследовательский интерес.

Таким образом, миостатин может регулиро­вать синтез белка как по mTOR-зависимому меха­низму, так и по mTOR-независимому механизму. Его деятельность реализуется преимущественно через Akt/mTORC1/p70S6K1/S6-сигнальный путь и, в то же время, через еще неизвестные регулято­ры трансляции.

ХБП является социально-значимым заболе­ванием и требует дальнейшей актуализации эпи­демиологических данных, расширения знаний в области этиологии и патогенеза, оптимизации подходов к ведению пациентов на гемодиализе, разработки скрининговых программ ранней диа­гностики саркопении и мер по ее коррекции.

Поддержание мышечной массы у пациентов обсуждаемой группы имеет прогностическое зна­чение и достигается балансом между анаболиче­скими и катаболическими процессами. Серинтреониновая киназа mTOR в этом аспекте пред­ставляется ключевым звеном патогенеза. Даль­нейшее изучение ее роли позволит расширить существующие знания о патогенезе саркопении у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиали­зе, будет способствовать появлению новых лекар­ственных препаратов для патогенетического воз­действия на систему обмена белка в клетке и его регуляцию фармакологическими методами. Белок mTOR можно рассматривать в качестве перспек­тивного молекулярного маркера диагностики ран­них нарушений белкового обмена у пациентов с ХБП, а также в качестве дополнительного пока­зателя оценки тяжести саркопении. Это, в свою очередь, позволит снизить не только потерю мы­шечной массы у пациентов с ХБП, но и сердечно­сосудистую смертность в этой группе больных, влиять на прогноз заболевания.