Рост числа онкологических заболеваний в те­чение последних десятилетий требует разработ­ки новых лекарственных препаратов и способов воздействия на опухолевые клетки, в ряде случа­ев - интенсификации схем химиотерапии. Наряду с успехами, достигнутыми в лечении опухолевых заболеваний, достаточно большую проблему со­ставляет токсичность проводимого лечения. По­ражение почек, развивающееся у онкологических пациентов, может приводить к изменению или повышению концентрации лекарственных пре­паратов, тем самым усиливая их токсичность, удлинению сроков госпитализации и увеличению смертности.

Спектр поражения почек при опухолевых за­болеваниях достаточно широк и может быть обусловлен как непосредственно опухолевой ин­фильтрацией и повреждением почечной ткани ме­таболитами опухолевых клеток, гломерулярным поражением, так и нефротоксическим действи­ем лекарственных препаратов, лучевой терапии. Кроме того, следует учитывать риски, связанные с осложнениями после трансплантации костно­го мозга (ТКМ), инфекциями на фоне иммуно­супрессии (включая сепсис), синдромом лизиса опухоли [1-3].

Химиотерапевтические препараты являются частой причиной острого и хронического пораже­ния почек у онкологических больных. Нефротоксичность преимущественно связана с поражени­ем проксимальных, реже дистальных канальцев и клубочков [4, 5]. Острые повреждения канальцев чаще всего представлены острым тубулярным не­крозом, изолированной тубулопатией, кристалли­ческой нефропатией. Поражения межуточной тка­ни развиваются в виде острого и/или хроническо­го интерстициального нефрита. Гломерулярные поражения чаще ассоциированы с паранеопластическим синдромом или непосредственно опу­холевым поражением, но могут возникать после трансплантации стволовых клеток, реже - после использования некоторых химиотерапевтических препаратов [4, 5].

К основным группам противоопухолевых пре­паратов относятся следующие [6]:

Наибольшей нефротоксичностью среди вы­шеперечисленных обладают алкилирующие пре­параты и антиметаболиты. Помимо цитостатических средств, различные виды сопроводительной терапии у онкологических пациентов (антибак­териальные, противогрибковые, противовирус­ные препараты, иммуноглобулины, контрастные вещества, бисфосфонаты, анальгетики, НПВС, антикоагулянты) также могут приводить к пора­жению почек.

Необходимо до начала лечения оценивать фак­торы риска нефротоксичности полихимиотера­пии, которые подразделяются на связанные с паци­ентом, почечные и лекарственно-обусловленные. К факторам, связанным с пациентом, относятся в первую очередь женский пол и возраст старше 65 лет. Для лиц пожилого возраста характерны ре­дукция мышечной массы, что приводит к сниже­нию уровня креатинина в сыворотке крови. Это маскирует изменения расчетной скорости клу­бочковой фильтрации (СКФ); уменьшение внутрисосудистого объема жидкости, способствую­щее повышению концентрации лекарственных препаратов. Нередко в данной когорте у больных встречается гипоальбуминемия, которая, незави­симо от ее происхождения (ренальная, экстраренальная), сопровождается снижением связывания лекарственного средства с белками.

Для женщин характерны более низкие значе­ния мышечной массы и волемические характери­стики разных компартментов тела, что может при­вести к назначению неоправданно высоких доз лекарственных средств. Неблагоприятным явля­ется также наличие предшествующих острых или хронических заболеваний почек. Пациенты с су­ществующей хронической болезнью почек (ХБП) имеют более высокий риск развития острого по­вреждения почек (ОПП). Дегидратация, метабо­лические нарушения, приводящие к изменению рН мочи, полиморфизм генов CYP45, отвечаю­щих за метаболизм препаратов, могут усиливать побочные эффекты цитостатиков.

Симптомы самой опухоли и побочные эффек­ты проводимой химиотерапии являются важными факторами риска нефротоксичности. К ним отно­сят:

Локальными (почечными) факторами риска яв­ляются нарушения микроциркуляции, биотранс­формации препаратов с образованием активных форм кислорода, высокая концентрация нефро- токсичных веществ в проксимальных канальцах и чувствительность последних к ишемии.

Лекарственно-обусловленные факторы риска включают: необходимость длительного примене­ния высоких доз комбинации препаратов цитотоксического действия, прямое цитотоксическое влияние не только самих химиотерапевтических средств, но и их метаболитов, плохую раствори­мость с образованием внутриканальцевых преци­питатов (характерно, в частности, для метотрек­сата) [7, 8].

Способ поступления препарата в клетку также играет важную роль в развитии токсичности. Для некоторых препаратов существуют специальные органические анионные или органического кати­онные транспортеры (ОСТ). Другие препараты поступают из интралюминального пространства путем эндоцитоза или пиноцитоза. Генетические полиморфизмы, отвечающие за деятельность OCT, могут вызывать изменения концентрации препарата и приводить к усилению токсичности. Другой механизм поражения почечных канальцев обусловлен реабсорбцией высоких концентраций цитостатиков и их метаболитов из клубочкового фильтрата, что приводит к поражению клеток ка­нальцев [7].

Острое повреждение почек на фоне химиоте­рапии может быть представлено преренальной, ренальной и постренальной азотемией. В то вре­мя как часть препаратов имеют единственный ме­ханизм, приводящий к почечному повреждению, другие могут вызывают его несколькими путями. В качестве специфического преренального по­вреждения можно привести синдром повышенной проницаемости капилляров при назначения ин­терлейкина-2 или интерферонов. Постренальные причины довольно редки, однако описан геморра­гический цистит, вызванный циклофосфамидом, приведший к возникновению внутрипузырного тромба и обструкции выходного отверстия моче­вого пузыря [1, 9].

Собственные поражения почек наиболее рас­пространены и могут быть разделены на гломе­рулярные, тубулярные и интерстициальные. Гло­мерулярные варианты не так часты, представлены в основном тромботической микроангиопатией (ТМА), вызванной антиангиогенными препарата­ми и гемцитабином [7, 9, 10]. Другие проявления включают фокально-сегментарный гломерулосклероз на фоне всех классов интерферона и памидроната. Гломерулярные поражения при хими­отерапии представлены в табл. 1 [4].

ТМА сопровождается изменениями артериол и капилляров в виде утолщения и воспаления их стенки, отделения эндотелиальных клеток от базальной мембраны, расширения субэндотелиального пространства из-за накопления белков и продуктов распада клеток, а также образования тромбоцитарных тромбов с окклюзией просвета. Наиболее частой причиной возникновения дан­ного гломерулярного поражения являются муцинпродуцирующие опухоли (желудок, молочная железа и легкие), лимфомы, ТКМ, лучевая тера­пия, химиопрепараты (ингибиторы ангиогенеза, митомицин С, гемцитабин, блеомицин, альфа-интерферон). Время возникновения ТМА - от 1 дня до нескольких месяцев после введения цито- статиков. Патогенез данного осложнения до кон­ца не ясен. Возможно имеют значение усиление ангиогенеза, повреждение эндотелиальных кле­ток, а также опухолевая эмболия. Характерна нор­мальная активность ADAMTS-13. Специфического лечения нет, плазмаферез малоэффективен [7, 10].

ТМА на фоне гемцитабина характеризуется протеинурией, артериальной гипертензией. Риск ТМА повышается при длительной (более 4 мес) терапии гемцитабином, при предшествующем применении митомицина. Лечение заключается в отмене препарата, проведении плазмаобмена. Спорным остается вопрос об использовании ритуксимаба или экулизумаба в данной ситуации [7, 9, 11].

Бевацизумаб - рекомбинатное гуманизирован­ное моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов. Назначение препарата сопровождается развитием ТМА с протеинурией в 21-63%, нефротическим синдромом - в 1,8%, артериальной гипертензией - в 3-36% случаев. Цетуксимаб - еще одно моноклональное антите­ло к рецепторам эпидермального фактора роста, характеризуется развитием выраженной гипомагниемии [10].

Тубулоинтерстициальные поражения на фоне химиотерапии встречаются наиболее часто, пред­ставлены следующими видами: острый каналь­цевый некроз, тубулопатии, кристаллическая нефропатия, острый интерстициальный нефрит, хронический интерстициальный нефрит (табл. 2).

Острый канальцевый некроз клинически про­является ренальным ОПП. Однако у ряда пациен­тов длительность его экспозиции и задержка вос­становления могут приводить к развитию ХБП.

Одним из характерных лабораторных признаков считают увеличение экскреции натрия с мочой в связи с нарушением его реабсорбции в прокси­мальных канальцах. Мочевой осадок содержит эпителиальные клетки почечных канальцев и эпителиальные и гранулярные цилиндры. В ряде случаев возникает необходимость проведения за­местительной почечной терапии [6, 7, 11].

Применение некоторых цитостатических пре­паратов может также сопровождаться развитием тубулопатий. Повреждение отдельных сегментов канальцев может протекать как со снижением СКФ, так и с сохранением экскреторной функ­ции почек. Клинически чаще всего наблюдается синдром Фанкони (СФ) - дисфункция прокси­мальных канальцев с нарушением реабсорбции бикарбонатов, аминокислот, глюкозы и неоргани­ческого фосфата. Основные проявления включа­ют недиабетическую глюкозурию, фосфатурию, почечный тубулярный ацидоз. Среди цитостатических препаратов СФ наиболее часто вызывают ифосфамид и платина, в то время как к гипофосфатемии обычно приводит иматиниб [7, 8, 12].

Некоторые препараты (например цисплатин) могут также вызывать развитие «сольтеряющей почки» с повреждением проксимальных каналь­цев и петли Генле. В результате нарушения реаб­сорбции воды, натрия, калия, магния отмечаются полиурия повышенной экскрецией перечисленных ионов, выраженное уменьшением общего объема жидкости, ортостатическая гипотензия [7, 13].

Дистальный нефрон является основным ме­стом реабсорбции магния. Гипомагнезия из-за потери магния с мочой все чаще описывается при применении новых химерных моноклональ­ных антител к рецепторам эпидермального фак­тора роста, включая цетуксимаб и панитумумаб. Частота гипомагниемии на фоне лечения этими препаратами колеблется между 10% и 36%. Пероральный прием магния является первой лини­ей терапии; однако в связи с частыми побочны­ми эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, которые ограничивают приверженность пациента к лечению и не всегда эффективны, тре­буется его внутривенное введение. Гипомагниемия, как правило, разрешается через 4-6 нед по­сле прекращения приема препарата [7, 8].

Вазопрессин (антидиуретический гормон) увеличивает проницаемость клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек для воды, благодаря чему происходит выделение более кон­центрированной мочи. Это происходит в резуль­тате встраивания водных каналов (аквапорины-2) в апикальную мембрану эпителиальных клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек. Химиотерапевтические препараты, такие как цисплатин и ифосфамид, препятствуют активации вазопрессина, что приводит к развитию нефрогенного несахарного диабета. Разрешение явле­ний нефрогенного несахарного диабета обычно происходит в течение от нескольких дней до не­скольких недель после прекращения применения препаратов. Циклофосфамид и винкристин отно­сятся к химиотерапевтическим агентам, которые, напротив, потенцируют высвобождение и дей­ствие вазопрессина [7, 8].

Кристаллическая нефропатия проявляется острым и/или хроническим повреждением почек вследствие преципитации и отложения депозитов кристаллов в просвете канальцев. Кристаллиза­ции подвергается само лекарственное средство или его метаболиты, что зависит от ряда факто­ров, среди которых наиболее значимым является уменьшение объема внутрисосудистой жидко­сти. Клинические состояния, которые сопрово­ждаются уменьшением скорости потока мочи, предрасполагают к осаждению кристаллов. ХБП (особенно с СКФ<60 мл/мин) также увеличивает риск кристаллической нефропатии двумя путя­ми. Во-первых, с уменьшением числа функцио­нирующих нефронов почка более восприимчива к любому воздействию, включая кристалличе­скую нефропатию. Во-вторых, при уменьшении СКФ повышается сывороточная концентрация потенциально нефротоксичных лекарственных препаратов. Опухоль-ассоциированная кристал­лическая нефропатия в основном встречается при синдроме лизиса опухоли при лейкозах и высоко­агрессивных лимфомах. Но этот тип нефропатии не зависит от вида лекарственного препарата, так как любой препарат, вызывающий быструю ги­бель опухолевых клеток и освобождение большо­го количества мочевой кислоты, может привести к отложению кристаллов мочевой кислоты в про­свете канальцев [2]. Лекарственно-обусловленная кристаллическая нефропатия встречается только при применении метотрексата.

Несмотря на большое число сообщений, описывающих лекарственно-индуцированный острый интерстициальный нефрит, данная пато­логия довольно редко встречается после приме­нения обычных лекарственных схем. Исключе­ние составляют новые биологические препара­ты - моноклональные антитела, модулирующие противоопухолевый Т-клеточный иммунитет [7, 14]. В ряде случаев острый интерстициальный не­фрит может трансформироваться в хронический. Такая ситуация встречается, как правило, при сочетании лекарственно- и пациентспецифических факторов (избыточная концентрация препарата, применение других нефротоксичных препаратов, а также сопутствующие заболевания - такие как сахарный диабет и артериальная гипертензия). Есть данные о развитии подобного эффекта в те­чение нескольких месяцев/лет при применении препаратов нитрозомочевины. Для них характер­на дозозависимая нефротоксичность, в большей степени выраженная при применении стрептозо- цина и семустина в сравнении с кармустином и ломустином [6, 7, 12].

Однако «классическими» нефротоксичными цитостатиками являются алкилирующие препара­ты (ифосфамид, платина) и антиметаболиты (ме­тотрексат). Ифосфамид широко используется для лечения различных солидных опухолей, а также ходжкинских и неходжкинских лимфом. Он яв­ляется структурным аналогом циклофосфамида. Нефротоксичными свойствами обладает метабо­лит ифосфамида - хлорацетальдегид, вызываю­щий канальцевое повреждение. Важную роль в этом процессе играет также экспрессия цитох­рома р450, ответственного за метаболизм ифосфамида в токсичные субстраты. Кроме того, ба­золатеральное поглощение ифосфамида, в отли­чие от циклофосфамида, происходит с помощью транспортера OCT-2, который нечувствителен к последнему средству. Риск ОПП при применении ифосфамида несколько меньше в сравнении с цисплатином и коррелирует с временем выведения препарата. Независимыми факторами риска его нефротоксичности являются кумулятивная доза более чем 100 г/м2 и предшествующее использо­вание цисплатина [3, 15]. Чаще, чем острый тубу­лярный некроз, ифосфамид вызывает изолирован­ную проксимальную канальцевую дисфункцию, которая может проявляться либо как синдром Фанкони, либо как изолированный почечный ту­булярный ацидоз. Достаточно частым осложне­нием терапии ифосфамидом является геморра­гический цистит. Его развитие провоцирует один из метаболитов препарата, образующихся в моче, - акролеин. Антидотом является уромитексан - серосодержащее вещество (2-меркаптоэтансульфонат), которое, взаимодействуя с двойной свя­зью в молекуле акролеина, образует стабильный нетоксичный тиоэфир. Кроме того, уромитексан ингибирует процесс образования акролеина из 4-гидроксиметаболитов ифосфамида и тем самым снижает его концентрацию в моче [6, 8, 9].

Циспластин назначается при большом коли­честве солидных опухолей и лимфомы (около 30 разновидностей опухолей). Дозозависимый острый канальцевый некроз при применении дан­ного препарата развивается у 20-30% пациентов, как правило, между 7-м и 10-м днем после введе­ния. Цисплатин может приводить также к изоли­рованной проксимальной тубулопатии (синдром Фанкони, протеинурия, увеличение фосфатурии и натрийурии). Риск возникновения ХБП увеличи­вается у пациентов, получивших 3 цикла терапии (13,8% больных) и более (20,9% больных). Фак­торами риска нефротоксичности на фоне терапии цисплатином являются возраст, сопутствующая патология, статус по ECOG, снижение СКФ (СКФ менее 50 мл/мин/1,73 м2, по мнению ряда авторов, является абсолютным противопоказаниям для на­значения этого препарата) [9, 16].

Цисплатин вызывает ОПП несколькими путя­ми. Основным механизмом является оксидативное повреждение, связанное с гидролизом ионов хлорида и образованием гидроксильных радика­лов. Кроме того, оно может быть реализовано че­рез OCT-2. В результате эпителиоциты аккумули­руют цисплатин, метаболиты которого вызывают оксидативный стресс и продукцию провоспалителных цитокинов. Кроме того, TNF-α усугубля­ет процессы апоптоза. Цисплатин может и непо­средственно вызывать клеточную гибель, активи­руя ряд сигнальных путей, например синтез белка р53. Наконец, цисплатин может повреждать сосу­ды микроциркуляторного русла почек.

Препараты платины второго (карбоплатин) и третьего поколений (оксалиплатин) обладают меньшей нефротоксичностью за счет отсутствия иона хлорида и сниженного поглощения клетками канальцев с помощью OCT-2. Однако в высокой дозе и у пациентов, имеющих соответствующие факторы, эти препараты могут вызвать острый канальцевый некроз [9, 15, 16].

Профилактика ОПП при использовании препа­ратов платины включает адекватную гидратацию и отмену всех потенциально нефротоксичных ле­карственных средств. Режим, состоящий из пред­варительной гидратации с использованием изо­тонического раствора натрия хлорида из расчета 100 мл/ч в течение 12 ч до введения препарата и непрерывного введения раствора натрия хлорида во время и, по меньшей мере, в течение двух дней после лечения цисплатином, рекомендуется при­менять без использования диуретиков, которые могут ухудшить функцию почек. С целью профи­лактики нефропатии, обусловленной повышен­ным образованием мочевой кислоты (максималь­ные концентрации отмечаются через 3-5 дней по­сле введения), назначают аллопуринол или сред­ства, вызывающие подщелачивание мочи. Другие профилактические мероприятия включают ис­пользование аналогов глутатиона - амифостина и тиосульфата натрия. Однако эти препараты не очень хорошо переносятся (могут вызывать тош­ноту и рвоту) и могут уменьшать противоопухоле­вый эффект цитостатиков.

Терапию цисплатин-индуцированного остро­го канальцевого некроза начинают с отмены сле­дующей дозы препарата. Назначают препараты магния. При наличии тяжелых электролитных (гиперкалиемия) и метаболических нарушений может потребоваться проведение заместительной почечной терапии. Тиосульфат натрия и другие антиоксидантные препараты можно назначать не только для профилактики, но и для лечения остро­го канальцевого некроза, однако побочные эффек­ты и недоказанная клиническая эффективность ограничивают его применение.

Другая теоретическая возможность предотвра­щения нефротоксического влияния препаратов платины заключается в назначении препаратов, конкурирующих за связывание с OCT-2, таких как циметидин, однако эта опция не была доказана кли­нически. Также недоказанным является и примене­ние N-ацетилцистеина, витамина С [9, 13, 16, 17].

В настоящее время проводятся ряд клиниче­ских исследований, в которых изучают профи­лактическое действие ингибиторов гистоновой деацетилазы (HDAC), повышающей экспрессию костного морфогенетического белка-7 (BMP-7) посредством эпигенетической модификации [18]. Также весьма перспективными предполагаются экспериментальные исследования талидомида в сочетании с цисплатином и куркумина в сочета­нии с цисплатином при раке молочной железы у крыс [19]. Изучается применение в качестве хи- мио- и радиопротектора препарата темпол, кото­рый представляет собой нитроксид пиперидина - класс стабильных свободных радикалов, которые обладают антиоксидантной активностью, за­щищающими клетки млекопитающих, в частно­сти, от пероксида водорода, супероксида и третбутилгидропероксида [20].

Антиметаболит метотрексат применяют при ряде солидных опухолях, таких как рак молочной железы, рак яичников, а также при лимфомах и лейкемиях, кроме того, используется при некото­рых аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориаз). Механизм действия связан с ин­гибированием дегидрофолатредуктазы - ключе­вого фермента фолатного пути, необходимого для синтеза пиримидина. Препарат блокирует син­тез РНК и ДНК в быстроделящихся опухолевых клетках. До 90% препарата выводится почками. Метотрексат метаболизируется в два первичных производных - 7-гидрокси-МТХ и 2,4-диамино- N10-метилптерокислоту, которые являются, соот­ветственно, в 6 и 10 раз менее растворимыми в моче по сравнению с исходным препаратом. Кри­сталлизация этих веществ является ведущей среди механизмов повреждающего действия метотрек­сата, хотя прямая канальцевая токсичность также может играть определенную роль. Нефротоксичность при применении метотрексата широко ва­рьирует: от 1,8 до 12%. В большинстве случаев пик концентрации креатинина в сыворотке крови наблюдается через 1 нед после введения препа­рата, с восстановлением 2-3 нед спустя, однако в некоторых ситуациях реконвалесценция может за­тягиваться, что увеличивает риск системной ток­сичности препарата, включая миелосупрессию и нейротоксичность [7, 9]. Факторы риска ОПП при применении метотрексата включают: высокие дозы препарата; концентрацию в сыворотке более 15 ммоль/л через 24 ч, 1,5 ммоль/л через 48 ч, 0,5 ммоль/л через 72 ч после введения; предшествую­щую ХБП, гиповолемию [9,12].

Профилактика нефротоксичности метотрексата заключается, в первую очередь, в адекватной гидра­тации, ощелачивании мочи (рН 6-7 повышает рас­творимость метотрексата и его метаболитов в 5-8 раз), применении фолината кальция (лейковорина). Последний является восстановленной формой фо­лиевой кислоты и используется в качестве антидо­та лекарственных средств, которые действуют как ее антагонисты. Лейковорин, в отличие фолиевой кислоты, не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет нормализовать нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное дей­ствие кальция фолината проявляется только в отно­шении здоровых клеток. За счет указанных свойств препарат предотвращает токсическое действие ме­тотрексата на клетки костного мозга и желудочно­кишечного тракта [6].

Схема лечения при развитии ОПП включает назначение лейковорина, однако он не влияет су­щественно на уже развившийся нефротоксический эффект метотрексата. Глюкарпидаза представляет собой рекомбинантный фермент, который метаболизирует метотрексат в нетоксичные производные и снижает уровень препарата в сыворотке на 98% за 15 мин. Очень важно помнить, что концентрация метотрексата остается низкой в течение длитель­ного времени после использования глюкарпидазы, и большинству пациентов не требуется дополни­тельного ее введения. Однако на территории РФ данный препарат не зарегистрирован. Гемодиализ демонстрирует высокую эффективность в сниже­нии концентрации метотрексата, однако, после окончания процедуры концентрация препарата бы­стро восстанавливается [7, 21].

Алгоритм действий при ведении онкологиче­ских пациентов, находящихся в группе риска по развитию нефротоксичности, достаточно полно сформулирован и отражен в Рекомендациях по мо­ниторингу функции почек у онкологических паци­ентов Международного общества гериартрической онкологии (International Society of Geriatric Oncol­ogy (SIOG) [15, 22]. План мероприятий включает:

Противоопухолевые препараты вызывают раз­личные виды поражения почек, включающие гло­мерулярные, туболоинтерстициальные повреж­дения, электролитные нарушения, клинически проявляющиеся ОПП с возможностью трансфор­мации в ХБП. Знание факторов риска развития нефротоксичности, связанных как с пациентом, так и с применяемыми цитостатическими препа­ратами, адекватная оценка экскреторной функции почек, предотвращение и своевременное лечение поражения почек на фоне противоопухолевой терапии играют важную роль в ведении пациентов с онкологическими заболеваниями. Мультидисциплинарный подход к решению данной проблемы позволит значительно улучшить результаты лече­ния больных.