Нарушение функционального состояния щи­товидной железы часто выявляют у пациентов различных профилей. При этом ведущее место за­нимает гипотиреоз, особенно у женщин старших возрастных групп. Он является независимым фак­тором риска сердечно-сосудистых событий. Боль­шинство специалистов считают необходимым скрининговое определение уровня ТТГ у больных сердечно-сосудистого риска. Активно изучаются преимущества заместительной терапии гипоти­реоза у больных с сердечно-сосудистыми заболе­ваниями.

Роль дисфункции щитовидной железы в фор­мировании и прогрессии ХБП изучена недоста­точно. Большое число зарубежных эпидемиоло­гических исследований свидетельствует о том, что у больных с ХБП часто выявляется гипотире­оз. Так, учеными США было обследовано 461607 больных с различными стадиями ХБП (от 3 до 5). По результатам исследования исходно 68,9, 25,5, 25,3 и 0,3 % больных имели 3А, 3Б, 4 и 5 стадию ХБП соответственно. На каждые 10 мл/ мин/1,73 м2 снижения СКФ риск гипотиреоза уве­личивался на 18 % (ОР 1,18, 95 % ДИ 1,17-1,20; р<0,001). Было показано, что снижение СКФ на 10 мл/мин/1,73 м2 ассоциировано с увеличением ТТГ на 0,11 мМЕ/л (95 % ДИ 0,10-0,11, р<0,001). [1]. В крупное ретроспективное когортное иссле­дование в г. Тайпей (Япония) [2] были включены 41454 пациента старше 65 лет. Риск смерти от всех причин был увеличен в группе повышенного ТТГ (ОР 1,30; 95 % ДИ 1,00-1,69) по сравнению с референсной группой больных (средненормаль­ный уровень ТТГ). Была выявлена высокозначи­мая ассоциация между повышением уровня ТТГ и смертностью от всех причин у больных старшей возрастной группы с ХБП. Тем не менее, авторы полагают, что преимущества лечения субклинического гипотиреоза у пожилых больных с ХБП тре­буют уточнения в хорошо спланированных рандо­мизированных контролируемых исследованиях. Крупные эпидемиологические исследования по изучению взаимосвязи дисфункции щитовидной железы и ХБП представлены учеными Кореи [3], Индии [4], Нидерландов [5], Китая [6], США [7,8]. Отечественных исследований по распространён­ности и лечебной тактике гипотиреоза у больных с ХБП не проводилось.

Как правило, первичный гипотиреоз развива­ется в результате исхода аутоиммунного тиреоидита. Повышение уровня ТТГ ассоциировано с повышением уровня антител к тиреоидной пе- роксидазе (АТ к ТПО). Известно, что АТ к ТПО обладают цитолитической активностью, в резуль­тате чего происходит уменьшение функциониру­ющей ткани щитовидной железы, формирование фиброза. Однако у больных с ХБП механизмы формирования гипотиреоза могут быть други­ми [9-11]. В условиях ХБП нарушается экскре­ция йода с мочой, и большие концентрации йода накапливаются в тканях, в том числе и в самой щитовидной железе. Высокое интратиреоидное содержание йода подавляет процессы органификации и синтеза гормонов щитовидной железы (эффект Вольфа-Чайкова). Высокое содержание йода в тканях подавляет активность дейодиназы 1 типа, нарушается образование свободного Т3. Также активность дейодиназ угнетается в усло­виях ацидоза [12, 13].

Имеется большое количество эксперименталь­ных работ, в которых показан вклад гипотиреоза в формирование и прогрессирование ХБП. Ти­пичными осложнениями гипотиреоза являются гипонатриемия, нарушение экскреции свободной воды, снижение СКФ, реабсорбции натрия, повы­шение секреции вазопрессина и увеличение чув­ствительности почки к действию АДГ [14-17].

Вопросы скринингового определения функ­ционального состояния щитовидной железы у больных с ХБП не разработаны [18], и каких-либо рекомендаций по лечебной тактике у больных с ХБП в сочетании с гипотиреозом не существует. Поэтому изучение встречаемости гипотиреоза у больных с ХБП, уточнение показаний к скри­нинговому определению уровня ТТГ у больных с ХБП, разработка рекомендаций по лечебной так­тике представляются актуальными.

Цель исследования: изучить встречаемость ги­потиреоза в условиях стационара у больных с раз­личными стадиями ХБП.

Обследовано 953 больных, госпитализирован­ных в клиники ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павло­ва (группа скрининга). Всем больным проводили скрининговое определение уровня ТТГ, Т4 св. в крови, сывороточного креатинина и рассчитывали СКФ по формуле CKD-EPI (модификация 2011 г.). В соответствии с существующими рекоменда­циями [19] нормальным уровнем ТТГ считали 0,4-4,0 мМЕ/л. Субклиническим гипотиреозом считали повышение уровня ТТГ более 4,0 мМЕ/л при условии нормального уровня Т4 св. При уров­не ТТГ более 10 мМЕ/л и/или снижении уровня Т4 св. ниже референсных значений функциональ­ное состояние щитовидной железы считали ма­нифестным гипотиреозом. Оценку уровня ТТГ и Т4 св. проводили методом ИФА реагентами 3-го поколения на аппарате «Beckman Coulter». Уро­вень креатинина определяли кинетическим ме­тодом (метод Яффе) по стандартной методике. У всех пациентов с продвинутыми стадиями ХБП СКФ рассчитывали клиренсовыми методиками (клиренс креатинина в пробе Реберга). Из группы скрининга на последующем этапе были отобра­ны пациенты с «идеально» нормальным уровнем ТТГ (уровень ТТГ 0,4-2,5 мМЕ/л).

Статистический анализ данных производили с использованием программы SAS Enterprise Guide версии 6.1. Применяли методы параметрической и непараметрической статистики. Проверка на нормальность распределения производилась при помощи критерия Колмогорова-Смирнова. Дан­ные, отвечающие критериям нормального распределения, были представлены в виде среднего ± среднеквадратического отклонения. Данные, не отвечающие критериям нормального распреде­ления, представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей. Распространенность опреде­ленных состояний представлена в виде процентов от общего числа. Взаимосвязь между признаками оценивалась при помощи корреляционного ана­лиза с использованием коэффициента Спирмена (Rs). Для сравнения двух независимых выборок по уровню какого-либо признака использовал­ся U-критерий Манна-Уитни. Нулевую гипотезу (ошибка первого рода) отвергали при p<0,05.

Среди обследованных 953 пациентов было 327 (32,77 %) мужчин и 626 (62,73 %) женщин. Сред­ний возраст больных был 55,22±0,56 года (муж­чины 57,17±0,91 года, женщины 54,20±0,70 года). Значимых различий по возрасту между группами женщин и мужчин не было. По возрасту все па­циенты были разделены в соответствии с реко­мендациями ВОЗ (табл. 1): 25-43 - молодой воз­раст; 44-59 - средний возраст; 60-74 - пожилой возраст; 75-90 - старческий возраст; старше 90 - долгожители. В группе обследованных больных было 4 человека старше 90 лет (долгожители), поэтому в общий анализ их не включали. Была выявлена высокозначимая корреляция между воз­растом больных и СКФ (Rs=-0,56, p<0,05).

Как видно из представленных данных, по мере увеличения возраста больных уменьшалось значе­ние СКФ. Так, в группе больных пожилого и старче­ского возраста значимо чаще встречались продвину­тые стадии ХБП (больных с СКФ<45 мл/мин).

Взаимосвязи между уровнем ТТГ и значением СКФ в общей группе больных выявлено не было. Среди обследованных больных группы скрининга было 9,9 % больных с субклиническим гипоти­реозом и 1,9 % больных с манифестным гипоти­реозом. В группе больных с продвинутой стади­ей ХБП (3Б-5) частота выявления субклиниче- ского и манифестного гипотиреоза была в 3 раза выше, чем в группе больных с нормальной СКФ (р=0,007) (табл. 2).

Таким образом, из приведенных выше данных следует, что снижение функциональной активно­сти щитовидной железы (как манифестный, так и субклинический гипотиреоз) ассоциировано с нарушением функции почек и часто выявляется у больных с ХБП.

Представлялось важным изучить функцио­нальное состояние почек у больных гипотирео­зом. Проанализировано 466 больных с гипоти­реозом. У 9,9 % пациентов был манифестный гипотиреоз, 90,1 % пациентов имели субклинический гипотиреоз. Средний возраст в этой группе больных был 61,22±15,06 года. Группу сравнения составили 484 пациента с нормальным уровнем ТТГ (0,4-2,5 мМЕ/л) из группы скрининга. Сред­ний возраст в этой группе был 56,35±16,66 года. Больные гипотиреозом были значимо старше (р=0,01). Число женщин было значимо больше в группе гипотиреоидных больных (р=0,002). Была также выявлена отрицательная корреляция между возрастом больных и СКФ (r=-0,46). Также не было выявлено значимой корреляции между СКФ и ТТГ. Значимых различий по СКФ между группа­ми манифестного и субклинического гипотиреоза выявлено не было (р=0,34). Медиана СКФ в груп­пе субклинического и манифестного гипотиреоза составила: 71,11±1,1 и 75,07±0,35 мл/мин/1,73 м2 соответственно. Далее пациенты были разделены на 3 группы в соответствии со значением СКФ: 0-44 мл/мин/1,73 м2, 45-89 мл/мин/1,73 м2, >90 мл/мин/1,73 м2. В группе эутиреоидных больных частота продвинутых стадий ХБП была в 2 раза меньше, чем в группе гипотиреоидных больных, а пациентов с нормальной СКФ было в 3 раза больше, чем в группе пациентов с гипотиреозом (р=0,02), табл. 3.

Были выявлены прямая корреляционная зави­симость между СКФ и уровнем Т3 св. (Rs=0,34, p<0,05) и слабая связь между СКФ и Т4 св. (Rs=-0,1 p<0,05). Результаты изучения свободно­го Т3 и свободного Т4 у больных с различными стадиями ХБП представлены в табл. 4.

Таким образом, по результатам обследования большой группы больных гипотиреозом было по­казано, что гипотиреоз чаще сопряжен с женским полом, старшим возрастом. В группе больных гипотиреозом значимо чаще выявлялись продви­нутые стадии ХБП по сравнению с группой срав­нения (группа эутиреоидных больных). Для боль­ных гипотиреозом характерен синдром низкого Т3. Значимые корреляции между уровнем ТТГ и СКФ выявлены не были.

У 93 человек был оценен уровень реверсивно­го Т3 (rT3). У части больных (10,8 %, n=10) уро­вень реверсивного Т3 был равен 0 нг/мл. У 8 % больных реверсивный Т3 был выше рефересного диапазона значений. У остальных больных уро­вень реверсивного Т3 был в пределах референсного диапазона значений.

Были проанализированы АТ к ТПО у больных с ХБП и гипотиреозом. Тиреоидная пероксидаза является ключевым ферментом гормоногенеза в щитовидной железе. Известно, что АТ к ТПО не выявляют у здоровых лиц и ассоциированы с по­вышением уровня ТТГ в популяции. АТ к ТПО фиксируют комплемент и опосредуют реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности. По данным эпидемиологических исследований, АТ к ТПО являются предиктором развития гипо­тиреоза. Так, в известном Викгемском исследова­нии (the Whickham survey) было показано, что у лиц с АТ к ТПО и пограничными значениеми ТТГ в последующем в половине случаев разовьется манифестный гипотиреоз [20].

Была выявлена слабая корреляционная связь между уровнем АТ к ТПО и ТТГ (Rs=0,29), Т4 св. (Rs=-0,26). В дальнейшем пациенты были разделе­ны на 2 группы: пациенты с нормальным уровнем АТ к ТПО (36 %) и пациенты с повышенным уров­нем АТ к ТПО (64 %). Результаты сопоставляения этих групп больных представлены в табл. 5.

Как видно из представленных данных, пациен­ты с высоким уровнем АТ к ТПО имели более высо­кий уровень ТТГ, значимое снижение уровня Т4 св. По уровню Т3 св. и rT3 различий не было. По СКФ значимых различий не было. Изменения представ­ляются закономерными, так как повышение анти- тиреоидных антител, как правило, ассоциировано с гипотиреозом, характерно повышение уровня ТТГ и снижение уровня Т4 св. В то же время, у больных с ХБП наличие гипотиреоза не всегда обусловлено исходом аутоиммунного тиреоидита.

В работе представлены результаты обследо­вания большой группы больных, обративших­ся за помощью в клиники ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (группа скрининга) и проанализиро­вана большая группа больных с первичным гипо­тиреозом (субклиническим и манифестным). Как в группе скрининга, так и в группе гипотиреоза была выявлена зависимость между СКФ и воз­растом пациентов (по мере увеличения возраста больных прогрессивно снижалось значение СКФ). Повышение уровня ТТГ (так называемый гипоти­реоз) и в той, и в другой группе было ассоциирова­но с женским полом и старшим возрастом. По дан­ным крупных эпидемиологических исследований [20, 21], повышение уровня ТТГ в популяции, как правило, выявляют у женщин старшего возраста и связывают с исходом аутоиммунного тиреоидита. В то же время, такие закономерности при обсле­довании функционального состояния щитовидной железы у больных с ХБП выявляются не всегда. Как указывалось ранее, у больных с ХБП механиз­мы формирования гипотиреоза несколько иные. Поэтому в некоторых исследованиях не просле­живается зависимости между повышением ТТГ и полом и возрастом больных.

В группе скрининга были выявлены высоко­значимые различия по частоте встречаемости ги­потиреоза как манифестного, так и субклиниче- ского у больных с продвинутыми стадиями ХБП. При анализе группы скрининга (953 больных) было показано, что частота субклинического и манифестного гипотиреоза у больных с продви­нутой стадией ХБП в 2 раза выше, чем у больных с нормальной СКФ. По имеющимся литератур­ным данным, прямой зависимости между ТТГ и СКФ, как правило, не выявляют, однако частота гипотиреоза как манифестного, так и субклини­ческого значимо больше у больных с продвину­тыми стадиями ХБП. Известно, что у больных с продвинутыми стадиями ХБП нарушен суточный ритм секреции ТТГ, сглажен пик секреции ТТГ в позднее вечернее время и ранние утренние часы. Пульсовая амплитуда секреции ТТГ в целом меньше, и вечернее повышение уровня ТТГ либо уменьшено, либо отсутствует. Известно, что у больных с ХБП клиренс ТТГ сокращен на 57 % от нормы. Однако эти механизмы центральной дис- регуляции ТТГ не сокращают продукцию Т4 св. щитовидной железой. Низкий уровень Т4 в сыво­ротке у больных с ХБП может быть обусловлен нарушением связывания Т4 с белками плазмы.

Концентрация общего и свободного Т3 у паци­ентов с ХБП чаще уменьшена, как и в случае других нетиреоидных заболеваний. В группе обследован­ных больных гипотиреозом была выявлена высоко­значимая зависимость снижения СКФ со снижени­ем свободного Т3 крови (так называемый «синдром низкого Т3»). По имеющимся литературным дан­ным, такие нарушения характерны для больных с ХБП с гипотиреозом. Известно, что в условиях ХБП нарушается периферическая конверсия Т4 в Т3 за счет нескольких механизмов [12, 22, 23]. Прежде всего, происходит подавление активности дейоди- назы 1 типа на фоне высоких концентраций неор­ганического йода, так как выведение йода с мочой у таких больных резко снижено. Имеет значение также различной степени выраженности метаболи­ческий ацидоз на фоне ХБП. В условиях ацидоза активность дейодиназы также снижается. Фракции общих и свободных Т3 и Т4 могут существенно меняться из-за нарушения связи с белками плазмы. Имеются научные данные о том, что у больных с ХБП увеличивается накопление реверсивного (не­активного) Т3. Однако известно, что у больных с ХБП повышение сывороточного реверсивного Т3 выявляют не всегда. Имеется определенный шифт реверсивного Т3 из сосудов в экстраваскулярные пространства. Происходит увеличение связывания реверсивного Т3 в тканях. Низкий уровень Т3 свя­зывают с нарушением периферической конверсии Т4 в Т3, в то время как синтез и секреция Т3 щито­видной железой не нарушены. У больных с тяжелы­ми заболеваниями (в том числе ХБП) чаще увели­чен синтез реверсивного (неактивного) Т3.

Таким образом, в представленной работе пока­зано, что у больных с ХБП имеется большая ча­стота выявления гипотиреоза (как манифестного, так и субклинического), что позволяет обосновать целесообразность скринингового определения уровней ТТГ и Т4 св. у больных с ХБП. Выявле­ние гипотиреоза у больных с ХБП, вероятно, по­зволит оптимизировать лечебную тактику и улуч­шить прогноз у больных с ХБП.

Гипотиреоз как субклинический, так и ма­нифестный ассоциирован с женским полом и старшим возрастом. Гипотиреоз ассоциирован с хронической болезнью почек. В группе больных с продвинутой стадией ХБП частота субклинического гипотиреоза в 2 раза выше, чем в группе больных с нормальной функцией почек. Часто­та гипотиреоза в группе больных с нормальной функцией почек в 3 раза меньше. Для больных с ХБП характерно наличие синдрома эутиреоидной патологии (синдром «низкого Т3»). АТ к ТПО были увеличены у 64 % больных с ХБП и гипо­тиреозом. Гипотиреоз у больных с ХБП не всегда является исходом аутоиммуного тиреоидита.