При анализе выживаемости, как критерия сво­евременности принятия решения о старте диали­за, сложно уйти от двух предвзятостей. С одной стороны, потенциально «преждевременное» при­нятие на диализ искусственно удлиняет продол­жительность лечения (за счет начального периода времени, когда диализ, возможно, еще не явля­ется необходимым), что приводит к увеличению выживаемости, если рассчитывать ее с временной точки старта диализа («lead-time bias»). C другой стороны - стремление отодвинуть начало диализа к возможно более поздним стадиям тПН приво­дит к формированию популяции «избранных» па­циентов, выживших до падения функции почек, к очень низкому уровню, создавая за счет выбыва­ния умерших на предыдущих этапах более комор- бидных пациентов группу, имеющую более вы­сокие шансы на выживаемость («survival bias»). Разрешить эту дилемму могло бы исследование, в котором пациенты в группу раннего и поздне­го старта были бы рандомизированы на заведомо преддиализной стадии (до и раннего, и поздне­го старта). Такое исследование было проведено (IDEAL [44]). В нем продемонстрирована равная выживаемость в группах, однако, требуется от­метить, что протокол реализовать не удалось. Пациентов предполагалось рандомизировать в группы раннего (клиренс креатинина 14-10 мл/ мин/1,73 м2) и позднего (7-5 мл/мин/1,73 м2) старта диализа, но фактически в группе поздне­го старта диализ начали ранее установленного диапазона 76 % (!) пациентов, а в группе раннего старта диализ начали позднее 19 % пациентов. В результате различие в стартовой СКФ (в пересче­те по MDRD) составило менее 2 мл/мин/1,73 м2 (9 vs. 7,2 мл/1,73 м2 мин). Это исследование явля­ется хорошим примером эффекта двух упомяну­тых выше предвзятостей (рис. 5): лечение в ран­ней группе начато раньше (?) на 5 мес, но до стар­та лечения в поздней группе не дожили 5 % паци­ентов. Вопрос о том, что весомее, не относится к области статистики, а скорее требует обсуждения для совместного с пациентом принятия решения (см. раздел о контроле симптоматики).

Помимо прогнозирования резуль­татов лечения диализом, всё большую актуальность приобретают вопросы определения времени достижения по­требности в диализе для пациентов с продвинутыми стадиями ХБП. Они важны как для отдельного пациента (оценка риска осложнений, оценка со­отношения пользы и вреда от вмеша­тельств, время обучения пациента по модальностям ЗПТ, время создания диализного доступа), так и для систе­мы здравоохранения (оценка расходов и соотношения цена/эффективность, планирование передачи пациентов от врача общей практики нефрологу или в «клинику низкой СКФ»). В Санкт- Петербурге с 2017 года планирование увеличения потребности в диализных местах ТФ ОМС основывает не только на выживаемости пациентов на диали­зе, но и на числе пациентов с ХБП С3Б- 4 стадий, находящихся под наблюдени­ем нефрологического центра. Наиболее популярным и подтвержденным (в том числе, в мета-анализе [45]) инструментом для такого про­гнозирования является шкала Kidney Failure Risk Equation (KFRE) [46, 47].

Третья рабочая группа обсуждала вопросы диализного доступа. Впечатляющим диссонансом выглядит разница в частоте использования арте- риовенозной фистулы (АВФ) среди всех лечащих­ся (превалентных) и новых пациентов в России. Занимая безусловное первое в мире место по доле превалентных пациентов с АВФ (более 90 %), в половине случаев мы начинаем диализ с времен­ного сосудистого доступа в связи с необходимо­стью экстренного старта диализа.

Ключевыми характеристиками сосудистого доступа являются сохранение проходимости и отсутствие осложнений - сердечно-сосудистых и инфекционных. В мета-анализе 59 исследований с почти 12 тыс. пациентов средний срок первич­ного функционирования фистулы составил 20 мес в широком диапазоне по характеристикам пациен­тов и месту формирования от 9 до 28 мес [48] при однолетней «выживаемости» в 64 %. Вторичная однолетняя проходимость (в том числе, и после реконструкций) в мета-анализе 65 исследований достигла 80 % при среднем сроке функциониро­вания в 28 мес. В мета-анализе 76 исследований частота инфекционных осложнений оценена в 0,018 на 100 дней функционирования фистулы. Фистулы, созданные до начала диализа, функци­онировали дольше, чем сформированные после старта диализа. Анализ затруднен разнообразием использованных определений проходимости, со­зревания, функциональности и утраты фистул, а также связанных с доступом инфекций. В России анализ состояния сосудистого доступа ограни­чен в основном региональными регистрами, ино­гда - довольно крупными (например, по Москов­ской области - 3837 операций у 1862 пациентов) [49]. В целом, они демонстрируют сопоставимые результаты с крупными международными реги­страми, хотя также используют неодинаковые определения. Одной из задач рекомендаций явля­ется унификация определений, что будет способ­ствовать формированию более убедительной до­казательной базы. Всесторонний анализ исходов важен ещё и потому, что некоторые исследования ставят под сомнения устоявшееся представление о том, что прогноз для пациента зависит от выбо­ра типа доступа. В исследовании DOPPS (6119 па­циентов) риски смерти у пациентов на временном сосудистом доступе были вдвое выше, чем на фи­стулах, но эта связь ни в какой мере не была опо­средована осложнениями сосудистого доступа, поскольку их включение или исключение из мо­дели никак не влияло на величину относительно­го риска, связанного непосредственно с доступом [50]. Возможно, как более высокая летальность, так и вынужденный выбор центрального веноз­ного катетера в качестве доступа взаимосвязаны с более высокой коморбидностью.

В отличие от проходимости фистул и инфекци­онных осложнений сердечно-сосудистые ослож­нения сосудистых доступов остаются недооце­ненными и мало исследованными. В первую оче­редь это относится к сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса (HFpEF) [51], а сброс по доступу с резким падением системного сосудистого сопротивления представляется важ­нейшим механизмом её формирования [52]. Без отлаженной системы инструментальной (возмож­но, и лабораторной) диагностики контролировать эту проблему невозможно.

По-прежнему остается необходимость забла­говременного формирования сосудистого досту­па. Однако в последние годы внимание привлек еще один аспект проблемы. Первоначально сооб­щения о меньшей скорости снижения СКФ после создания фистулы воспринимались как курьез­ные, однако подтверждения этой случайной на­ходки продолжают поступать: после создания фи­стулы/протеза медиана (ИР) темпа снижения СКФ уменьшилась с 18,1 (20,6-15,9) до 8,3 (8,8-7,5) мл/ мин/1,73 м2 (p<0,001), тогда как в группе сравне­ния у пациентов без фистулы в соответствующий период преддиализной истории темпы снижения СКФ увеличивались по мере приближения к диа­лизу [53]. Обращает, правда, на себя внимание слишком высокая медиана в группе сравнения. Объяснением может быть непреднамеренный «от­бор» пациентов: мета-анализ 60 исследований по оценке темпов снижения СКФ [54] количественно подтвердил очевидное различие в двух типах ис­следований - часть из них базируются на динами­чески собранных данных у пациентов с ХБП С3-5 (многие из которых умирают до диализа), другая часть - на ретроспективной оценке темпов сниже­ния СКФ в некоторый период, предшествовавший фактическому старту диализа; соответственно, в мета-анализе получены различные медианы для темпов снижения СКФ в двух группах исследо­ваний: 2,4 (95 % ДИ: 2,2-2,6) vs. 8,5 (6,8-10,1), различие - 6,0 (4,8-7,2) мл/мин/1,73 м2. В табл. 2 приведены темпы снижения СКФ в проспектив­ном наблюдении Городского нефрологического центра Санкт-Петербурга [55].

Темп и траектория снижения остаточной функ­ции почек может в существенной степени повли­ять на избираемую тактику и успех в своевремен­ном формировании сосудистого доступа. В когор­те 11 тыс. пациентов, у которых величина рСКФ была ниже 25 мл/мин/1,73 м2 (средняя при вклю­чении в группу - 18 мл/мин/1,73 м2), за год по­следующего наблюдения 25 % начали диализ, но только 39 % из них - со сформированным посто­янным доступом. Пожилым пациентам реже фор­мировали доступ, но еще реже они начинали диа­лиз. Если бы всем на старте наблюдения были бы созданы сосудистые доступы, соотношение числа невостребованных к востребованным за двухлет­ний период у пожилых пациентов (>85 лет) со­ ставило 5:1, тогда как для молодых (18-44 года) - 0,5:1 [56]. Пожилых пациентов характеризовали более пологие траектории снижения рСКФ и в российской когорте [57]. Среди 1929 пациентов из Канады после создания фистулы 81 % начали диа­лиз с медианой отсрочки в 6 мес, 9 % умерли без диализа через 11 мес, а 10 % остались в преддиа- лизном наблюдении с медианой срока 39 мес. За 3-12 мес до начала диализа фистула была сфор­мирована у 40 % пациентов и по 30 % составили группы с отсрочкой старта диализа менее 3 мес и более 1 года. Пожилые пациенты, женщины и менее коморбидные пациенты характеризовались большими сроками ожидания.

Действующими рекомендациями определены лишь общие рамки сроков заблаговременного создания постоянного сосудистого доступа - за 3-6 мес до предполагаемого старта диализа. Рабо­чая группа определила следующие факторы, спо­собные повлиять на этот диапазон6:

В качестве иллюстрации значимости взаимо­действия с пациентов можно привести результа­ты исследования SONG [58], где пациенты и про­фессионалы одинаково высоко оценили важность функционирования сосудистого доступа и инфек­ции, но пациенты меньшую значимость придава­ли синдрому обкрадывания, созреванию фистулы, рискам кровотечения1.

Далее представлены вопросы четвертой Рабо­чей группы - выделение оптимальных методов оценки адекватности диализа и формулировка це­лей для этих параметров, а частично - и средств к их достижению.

В идеале пациентом, получающим адекватное лечение диализом, можно было бы назвать физи­чески активного, соблюдающего адекватную дие­ту, стабильно пребывающего в эуволемии челове­ка, у которого поддерживается хорошее качество жизни, а срок ожидаемой жизни не отличается от практически здоровых лиц аналогичного возрас­та [59]. Некоторые из этих целей неосуществимы в настоящее время в полном объеме. В рамках практических задач рабочая группа сформулиро­вала следующие группы критериев в качестве мер адекватности диализа:

А также обозначила зону поиска новых физио­логических индексов, характеризующих шансы на снижение или исключение риска развития долго­срочных диализных осложнений, регресс которых практически невозможен.

Ранее мы опубликовали детальный обзор по­строенных на мочевине (или её суррогатах) био­химических индексов, традиционно представ­ляющих адекватность диализа с точки зрения выведения низкомолекулярных уремических ток­синов. Точный расчет обеспеченной дозы диализа в классическом исполнении и с учетом меняю­щегося объёма распределения мочевины предпо­лагает проведение кинетического моделирования мочевины и измерения её концентрации в крови в дополнительных временных точках, что (вместе с усложненным расчётом) сделало такой подход малораспространенным. Вместо него используют упрощенные формулы для оценки обеспеченной дозы диализа [60]. Широко применяется оценка дозы диализа с учтенным вкладом конвекцион­ного транспорта за счет ультрафильтрации по ло­гарифмической формуле Daugirgas - формула (1) обозначается как Daugirgas-II, или D2 [61].

Kt/V = -ln(R - 0,008xt) + (4-3,5xR)xUF/W, (1)

где R - отношение уровней мочевины после и до диализа, t - длительность сеанса в часах, UF - объём ультрафильтрации за сеанс, а W - масса тела.

Коэффициент 0,008 корректировал величину снижения концентрации мочевины за сеанс на фактор генерации мочевины во время сеанса (ко­торая противодействует снижению мочевины и, тем самым, занижает фактически обеспеченную дозу диализа). Для более частого диализа этот ко­эффициент не соответствует новой ситуации, и в ходе исследования FHN для нескольких схем бо­лее частого диализа рассчитаны и подтверждены другие значения (табл. 3).

Очень наглядно и доступно на примере ак­вариума с рыбкой, загрязняющей его продукта­ми своей жизнедеятельности, модели очищения представлены в пятом переиздании руководства Догирдаса [62]. Упрощенная модель рассматрива­ет тело пациента как единое водное пространство, в котором равномерно распределены растворен­ные вещества. Реальные модели выведения уре­мических токсинов построены с учетом наличия, по меньшей мере, двух пулов растворенных ве­ществ - двух объемов распределения. Отправной точкой этой концепции являлся обнаруженный эффект рикошета мочевины (rebound) - быстрого увеличения ее концентрации в крови после окон­чания сеанса гемодиализа за счет перераспреде­ления из второго пула. На рис. 6 в качестве иллю­страции представлены результаты нашего анализа динамики концентраций мочевины и фосфатов в крови в ходе и после сеанса гемодиализа (по­лученные у стабильных пациентов контрольных групп в рамках исследований по состоянию сосу­дистого доступа и коррекции фосфатемии).

Для расчета «сбалансированного» Kt/V с уче­том эффекта рикошета мочевины (eKt/V) при пря­мом сравнении методов расчета с референтным (моделирование мочевины по трем точкам) [63] оптимальным оказался метод, основанный на уче­те интенсивности диализа K/V [равного отноше­нию (Kt/V)/t после сокращения на t] [64]: eKt/V = spKt/V - 0,6 X (spKt/V)/t + 0,03, где t - длительность сеанса в часах.

Целевые значения некоторых актуальных кли­нических рекомендаций представлены в табл. 4. Большинство рекомендаций по адекватности в ча­сти дозы диализа не обновляли уже около 10 лет и более. Установленная доза одного сеанса в трех­разовом режиме (довольно низкая в сравнении с возможностями современных диализаторов) слу­жит гарантией очевидного недодиализа. Убеди­тельных преимуществ её повышения в наблюда­тельных исследованиях не получено, а последним рандомизированным испытанием (также не под­твердившим преимуществ дальнейшего повыше­ния дозы) было HEMO Study [65]. В последую­щем поиски велись в области сравнения высоко- и низкопоточных мембран (MPO Study - выявившее преимущество высокого потока у пациентов с ги- поальбуминемией), а затем - гемодиафильтрации (ГДФ). Преимущество в выживаемости удалось продемонстрировать в первичном анализе только в одном из четырех крупнейших исследований по ГДФ [66], а также в мета-анализе объединенных данных четырех исследований - 2793 пациента [67]: общая летальность на ГДФ была ниже на 14 % (95 % ДИ 1-25 %), сердечно-сосудистая - на 23 % (3-39 %). В каждом из исследований преи­мущества были получены (а в объединенном ана­лизе были выше) у группы пациентов с более вы­соким конвекционным объемом. Эти данные по­служили для EUDIAL group основанием для определения понятия адекватности ГДФ - 21 л объема замещения. Гемоконцентрация, формирующаяся в выходной части диализатора в результате такой большой ультрафильтрации, может приводить к тромбированию диализатора и неизбежно снижа­ет диффузионный клиренс. Для уменьшения этих рисков вводится ограничение по фильтрационной фракции - отношению ультрафильтрации к крово­току по контуру - не выше 25 %. Соблюдение обо­их условий адекватности ГДФ может потребовать высоких кровотоков и/или удлинения сеансов.

Авторы рекомендаций по-разному оценивают убедительность и твердость одной и той же базы доказательств. Высокая оценка в Российских ре­комендациях - отчасти реакция на сохраняю­щуюся неприемлемо высокой долю пациентов с Kt/V<1, 2 (табл. 5).

Все это относилось к отдельному сеансу ге­модиализа. Сравнение режимов диализа с разной кратностью в неделю требует оценки общей не­дельной дозы диализа, которую нельзя получить простым суммированием значений каждого сеан­са. Для этого была разработана концепция стан­дартного Kt/V (stdKt/V), определяемого как не­дельная генерация мочевины, отнесенная к сред­нему за неделю уровню мочевины перед сеансом и стандартизованная по объёму распределения мочевины. Точный расчет, как и для однопулового Kt/V, требует осуществления кинетического мо­делирования мочевины, но, как и для spKt/V, сна­чала F.A. Gotch [75] с последующим уточнением J.K. Leypoldt и соавт. [76] была создана расчётная формула:

где 10 080 - количество минут в неделе, eKT/V - выровненный KT/V, t - длительность сеанса (в минутах), N - число сеансов в неделю, S - обозна­чение полученного выражения для использования в дальнейших уточнениях.

Эти уточнения формулы (по J. Daugirdas [77]) связаны с учетом вклада ультрафильтрации в транспорт растворенных веществ через диализ­ную мембрану (первая строка приведенной ниже формулы - 2а), а также остаточного почечного клиренса по мочевине (вторая строка формулы - 2б):

где S - расчет stdKt/V по Gotch- Leypoldt (фор­мула 1), N - число сеансов гемодиализа в неделю, UFw - суммарный объем ультрафильтрации за все сеансы в неделю, V - объём распределения мо­чевины, Kru - остаточный почечный клиренс по мочевине; за ним следует эмпирический коэффи­циент, учитывающий уменьшение эффективности остаточной функции почек на фоне проведения диализа.

Доступен широкий набор калькуляторов по адекватности диализа, включая расчет стандарт­ного Kt/V8, калькулятор дозы диализа доступен для скачивания на сайте Российского Диализного общества9.

Несмотря на то, что концепция стандартного Kt/V была разработана в рамках преимуществен­но виртуального моделирования 15 лет назад, масштабное исследование для клинического под­тверждения установленной цели впервые опубли­ковано совсем недавно [78]. В когорте 109 тыс пациентов stdKt/V<2,1 был связан с большим на 11 % риском смерти ((95 % ДИ 7÷14 %), тогда как превышение величины stdKt/V>2,3 ассоциирова­лось со снижением риска смерти всего на 3 % (ДИ1÷6 %). При этом такой зависимости не выявлено в группе 2373 пациентов на домашнем гемодиали­зе. Независимо от модальности увеличение стан­дартного Kt/V не было связано с клинически зна­чимыми улучшениями метаболического контроля (калий, кальций, фосфаты, бикарбонат).

В упрощенном варианте объемы распределе­ния растворенных веществ ранее сопоставляли с внеклеточной и внутриклеточной жидкостью, поскольку моделирование указывало на то, что «дальний», секвестрированный сектор (compart­ment) по объему существенно больше «ближне­го»; главной мембраной между ними называли клеточную мембрану. Позднее стало ясно, что для мочевины и многих других низкомолекуляр­ных веществ секвестрирование происходит не на уровне клеточной мембраны, а на уровне хорошо или плохо перфузируемых в ходе сеанса органов и тканей. Так называемая модель (неравномер­ного) регионального кровотока лучше объясня­ла такие эффекты, как увеличение рикошета при большей ультрафильтрации (которая уменьшает ОЦК и ухудшает перфузию тканей) и уменьше­ние рикошета при состояниях с высоким сердеч­ным выбросом, а также при физической актив­ности (когда перфузия тканей улучшается) [79]. Зеркальным отражением этого эффекта является эффект инбаунда - когда снижение концентрации вещества в ходе диализа происходит быстрее, чем можно было бы ожидать, исходя из однопуловой модели. Особенно выражен этот эффект, напри­мер, для фосфатов, которые в течение первого часа диализа снижаются в 1,5-2 раза иногда до субнормальных значений (из-за очень медленно­го перемещения из внутриклеточного сектора), а вскоре после сеанса поднимаются практически к исходным величинам (за счет перемещения из мало очищенного внутриклеточного сектора и плохо перфузируемых секторов тела) [80] - рис. 6.

Подобные графики строятся, когда информа­ция о параметрах кинетики мочевины (или фос­фатов) получена по нескольким точкам биохими­ческих исследований крови за сеанс (число кото­рых по понятным причинам ограничено). Сегодня в распоряжении клиницистов и исследователей имеются on-line сенсоры, которые отслеживают динамику снижения уровня растворенного веще­ства в отводимом диализате практически непре­рывно. Это позволяет детальнее проследить, что кривая снижения концентрации происходит не по теоретически ожидаемой экспоненте, а по двум (как минимум) наложенным друг на друга экспо­нентам (рис. 7). Параметры каждой из них, веро­ятно, отражают скорости перемещения вещества между водными секторами - «дальний» (плохо перфузируемый, внутриклеточный) - «ближний» (внеклеточный - внутрисосудистый) - диализи- рующий раствор [81].

Возможно, такое разделение кривых позволит в ходе последующих исследований соотнести их параметры со значимостью барьеров между во­дными секторами тела для прохождения раство­ренных веществ. Там, например, где более значим «ближний» барьер между кровью и диализатом (диализная мембрана) целесообразно увеличи­вать клиренс диализатора; там, где более суще­ствен «дальний» барьер между межклеточной средой и кровью (стенка капилляра) - увеличение клиренса диализатора ничего не сможет добавить, а требуется увеличение времени и/или частоты сеансов. Иллюстрацией второй ситуации могут быть результаты рандомизированного перекрест­ного исследования, в котором использование двух высокопоточных диализаторов параллельно (кро­воток 350 мл/мин, поток диализата 800 мл/мин) не привело ни к большему клиренсу или общему удалению фосфатов за сеанс, ни меньшей преддиализной концентрации фосфатов [82].

Обе существующие в настоящее время on-line методики оценки обеспеченной дозы диализа строятся на суррогатах мочевины - или по ионно­му диализансу натрия оценивается клиренс диа­лизатора (который затем пересчитывается в Kt/V), или выведение мочевины экстраполируется из выведения мочевой кислоты (оценка которого - в отличие от мочевины - доступна спектрофотоме­трически). Оба метода с соответствующими эм­пирически найденными корректирующими коэф­фициентами хорошо подтверждены в сравнении с референтными методами [60], хотя ни натрий, ни мочевая кислота не могут считаться полным эквивалентом мочевины. Впрочем, и мочевина используется в оценке дозы диализа несмотря на очевидное несоответствие кинетике других уре­мических токсинов только благодаря отсутствию лучшей альтернативы.

С 2003 года рабочей группой ERA-EDTA (EUTOX) собирается база данных по уремиче­ским токсинам (сегодня в ней - 130 веществ), с доступной информацией о каждом из которых можно познакомиться на сайте рабочей группы10. Из этих веществ половина - низкомолекулярные водорастворимые и по четверти - среднемоле­кулярные и связанные с белками (большая часть из последних - с молекулярной массой не более 500 дальтон). Только для 75 веществ найдены неблагоприятные ассоциации, чаще других - с сердечно-сосудистой патологией. И никакое из них не заслужило пока статуса кандидата на мар­кер для оценки дозы диализа. Вероятно, отто­го, что на каждое вещество приходится лишь по 1-2 исследования по изучению их концентраций и эффектов. Можно предположить, что едва ли в ближайшем будущем появятся подтвержденные строгими доказательствами маркеры адекватно­сти из области средних, а тем более - крупных молекул. И в рекомендации они, скорее всего, не попадут. Более того, обилие и неопределенный статус кандидатов на важные уремические токси­ны порождают пессимистические (в отношении дозирования диализа) идеи - «Dialysis cannot be dosed» [83]. Адекватному диализу с этой точки зрения трудно дать определение, поскольку мы не идентифицировали в должной мере токсичные продукты, ответственные за развитие большин­ства патологических состояний. Соответственно, определить оптимальный режима диализа невоз­можно, если исходить из цели коррекции уровня уремических токсинов. Современный подход к этому аспекту, состоящий в том, что адекватная

доза диализа устанавливается на основе фракци­онного удаления мочевины из организма, является лишь компромиссом: в качестве ключевого кри­терия качества установлен минимальный уровень Kt/V по мочевине, который исключает элементар­но неадекватный диализ. Дозирование же диализа на основе одного относительно нетоксичного ве­щества способно дать очень мало в части улучше­ния результатов лечения. Различные режимы, ко­торые дают близкий эффект в отношении одного индикаторного вещества, могут существенно раз­личаться в отношении других веществ. Тем самым, концепция дозирования диализа дискредитирует попытки увеличить выведение веществ, отличных от индикаторного. Кроме того, она исходит из по­стоянной генерации индикаторного вещества (по отношению к размеру тела) и дискредитирует по­пытки улучшить результаты снижением продукции удаляемых веществ (как, например, генерируемых микробиотой кишечника [84]). На этом пути толь­ко идентификация действительно значимых ток­сичных веществ даст в будущем более твердую основу для назначения режима диализа и, в конеч­ном счете, улучшение исходов лечения [83].

А вот как расставить приоритеты среди более привычных параметров и сбалансировать требова­ния к достижению ключевых показателей, характе­ризующих адекватный диализ в реальной практи­ке, - прямая функция рекомендаций. Что важнее:

- вероятно, в новых клинических рекоменда­циях мы получим ответы на эти вопросы. Кажется все же что они не будут универсальными, и для разных популяций пациентов шкала приоритетов будет различной (молодые - пожилые, срок ожи­даемой жизни, наличие сопутствующей патоло­гии, предпочтения пациентов и т.д.).

Тем не менее, представляется, что биохимиче­ские индексы - старые или новые - останутся в качестве гарантии поддержания очищения на до­стигнутом к настоящему времени (и, по-видимому, вполне достаточном) уровне, а на первое место выйдут критерии состояния водного обмена.

Впервые граница между более и менее безо­пасной скоростью удаления жидкости была обо­значена в относительно небольшом (287 пациен­тов), но длительном (5 лет) наблюдении из Лом­бардии [85]. Медиана скорости УФ в 12,5 мл/ч/ кг оказалась чувствительным предиктором выжи­ваемости: площадь под кривой при проведении ROC-анализа с этой точкой отсечения составила 0,80 (95 % ДИ 0,66^0,84). К этому же времени от­носится наблюдение DOPPS [86] с пределом ско­рости УФ в 10 мл/ч/кг массы тела, превышение которого ассоциировалось с увеличением риска смерти на 9 %. Попутно отметим, что увеличен­ное время диализа (дольше 4 ч) в этом исследова­нии было связано с существенно большим сниже­нием риска смерти - на 19 %. Важно подчеркнуть, что влияние длительности сеанча и скорости УФ было независимым в скорректированном (по воз­расту, полу, расе, сроку лечения, коморбидности, ИМТ, Kt/V, скорости кровотока, остаточной функ­ции почек, типу сосудистого доступа, а также географическому региону и фазе исследования) анализе.

Повторное рассмотрение материалов давно за­вершенного исследования HEMO позволил позже подтвердить эти цифры: при коррекции на множе­ство клинически важных параметров в диапазоне увеличения скорости УФ от 10 до 13 мл/ч/кг ри­ски растут быстрее всего. Правда, анализ в боль­шой диализной сети [87] не только подтвердил за­явленные границы (превышение порога в 13 мл/ч/ кг связано было с увеличением относительного риска смерти в 1,31 [95 % ДИ 1,28-1,34], превы­шение порога в 10 мл/ч/кг - 1,22 [95 % ДИ 1,28­1,34]), но и показал, что каждые дополнительные 2 мл/ч/кг прибавки скорости УФ увеличивают ри­ски смерти уже начиная с диапазона 8-10 мл/ч/кг (+9 % риска): 10-12 мл/ч/кг (+15 %), 12-14 мл/ч/ кг (+23 %). Тем не менее, наиболее значительный прирост отмечен именно с уровня выше 14 мл/ч/ кг (+43 % риска). Большой объем материала по­зволил продемонстрировать устойчивость этой связи в подгруппах по полу, расе, сроку диализа, индексу массы тела.

Один из недавних анализов результатов в ко­горте вновь начавших диализ 110 тыс пациентов показал, что нижней границы у этой взаимосвязи нет: в категориальном анализе группы пациентов со скоростью УФ 4-6 мл/ч/кг и менее 4 мл/ч/кг де­монстрировали дальнейшее снижение риска об­щей и сердечно-сосудистой летальности в сравне­нии с референтной группой с УФ 6-8 мл/ч/кг. При анализе скорости УФ как непрерывной величины, дальнейшее снижение рисков в зоне УФ <7 мл/ч/ кг лишь замедлялось, но не останавливалось до нижней границы шкалы (1 мл/ч/кг) [88].

Существует некоторая угроза при введении жесткого требования не превышать заявленной скорости УФ: при сохранении продолжитель­ности сеанса и ограничении скорости УФ часть пациентов (если не большая часть) могут начать увеличивать массу тела за счет задержки воды [89]. Решением здесь может быть только удлине­ние общего недельного времени диализа: или за счет продолжительности сеанса, или за счет крат­ности сеансов в неделю (если не удается ограни­чить междиализную прибавку массы).

В США уже на протяжении нескольких лет медленно, но неуклонно расширяется программа контроля качества. За невыполнение целевых па­раметров включаются штрафные санкции. Пер­выми показателями были уровень гемоглобина и доза диализа, в 2018 году добавлена гиперкаль- циемия; в 2019 году негативно будет оцениваться доля пациентов с УФ выше 13 мл/ч/кг. Платель­щик (Centers for Medicare and Medicaid Services), правда, ещё не вполне согласовал свое решение с альянсом общественных профессиональных орга­низаций (Kidney Care Quality Alliance) в тонкостях расчета показателя, но принципиально вопрос ре­шен. Альянс предлагает нарушением рассматри­вать и продолжительность лечения менее 4 ч.

Отклонение от «сухого веса» в любую сторо­ну связано с безусловным ростом рисков леталь­ности. Тезис не новый, но в ещё одной работе из крупной диализной сети [90] авторы совместили оценки рисков как гипергидратации, так и избы­точной дегидратации после сеанса - которые ока­зались симметричными относительно целевого веса (табл. 6).

Долгий поиск чисто клинических критериев адекватности дегидратации привел к однозначно­му выводу: метод проб и ошибок в подборе «су­хого веса» неадекватен [91] - нам нужны инстру­ментальные методы. И сегодня они доступны. В первую очередь, это биоимпедансные методики - реализованы ли они в варианте биоимпедансной мультичастотной спектроскопии, или в варианте более наглядного векторного анализа [92]. Ме­нее распространенным методом является мони­торинг изменения объема циркулирующей крови (по оптически измеряемому гематокриту on-line в диализной магистрали). Впрочем, методы эти прекрасно согласуются и сочетаются. Реализа­ция совместного алгоритма использования двух методик позволила предложить изменить «сухой вес» почти у половины согласившихся принять участие в испытании пациентов [92]. Реализация «рекомендованного» аппаратами изменения сухого веса привела к урежению числа эпизодов как интрадиализной артериальной гипотензии, так и гипертензии. В недавнем систематическом обзоре литературы с мета-анализом из 42 работ (с прием­лемым профилем рисков предвзятости) 17 были построены на векторном анализе и фазовом угле, 16 - на индексе гипергидратации (>15 %), 9 - на отношении объемов вне-, внутриклеточной жид­кости. Индекс гипергидратации >15 % повышал риск смерти в 2,28 раза; снижение фазового угла на 1° - в 1,74 раза.

Крупное детальное исследование (более 38 тыс пациентов) проведено в сети NephroCare (США), в которой рутинной практикой установлено про­ведение биоимпедансной спектроскопии каждые три месяца. Продемонстрировало раздельное зна­чение перегрузки жидкостью (fluid overload, пере­грузка жидкостью, ПЖ) перед и после сеанса, с одной стороны, и междиализной прибавки мас­сы тела (МДП) - с другой. Пациенты в 3-м и 4-м квартиле (Q3 и Q4) ПЖ демонстрировали возрас­тающий риск смерти, а пациенты в Q1 - самом низшем квартиле МДП - больший риск, чем в Q2. Наибольший риск (2,66) имели пациенты в Q4 по ПЖ до диализа, но в Q1 по МДП - т.е., находя­щиеся в значительной перегрузке до диализа, но с минимальной междиализной прибавкой (в срав­нении с Q2 по обоим показателям). МДП была прямо связана с ПЖ до диализа, но обратно - с ПЖ после диализа. Низкая МДП, связанная с большим риском смерти, возможно, указывает на белково-энергетическую недостаточность, поэто­му оптимальным маркером водного статуса мо­жет оказаться ПЖ, оцененная после диализа. При этом исторические и современные инициативы по контролю водного баланса на первое место ставят именно междиализную прибавку11. ПЖ не следу­ет приравнивать к МДП, хотя её часто и называли «задержкой жидкости»: МДП - отчасти суррогат нутриционного статуса и только частично отра­жает риск внеклеточной задержки жидкости [93]. Соотношение рисков смерти, связанных с различ­ными показателями водного статуса, указывает на то, что оптимальной практикой является уста­новление сухого веса по биоимпедансной оценке перегрузки жидкостью (внеклеточной), а не огра­ничение междиализной прибавки (которого, кро­ме того, часть пациентов добиваются за счет ухуд­шения питания, а не уменьшения приема жидко­сти). Около половины пациентов могут выиграть от понижения целевой массы тела, установленной по данным биоимпедансной оценки перегрузки жидкостью после сеанса гемодиализа [93].

Преимуществом еще одного анализа на базе крупной диализной сети в Европе [94] стал учет не только исходных данных биоимпедансной спектроскопии у вновь начавших диализ пациен­тов, но и оценка кумулятивного (за год) влияния перегрузки жидкостью за первый год наблюдения. Риски превышения установленной границы пере­грузки (в 15 % от объема внеклеточной жидкости) для годового наблюдения были выше, чем в отношении исходных данных (рис. 8).

Ситуацию с гипергидратацией (а за­одно - и с артериальной гипертензией) осложняет практика неуклонного роста уровня натрия в диализирующем рас­творе, поддерживаемая стремлением избежать гипотоний в коротких сеан­сах с высокой УФ. Несколько лет на­зад группа медицинских директоров 14 крупнейших диализных сетей в США выступили с декларацией «Volume first» (по аналогии с «PD first» и «Fis­tula first») [95]. Хотя авторы и призна­ли, что их выводы базируются почти исключительно на наблюдательных ис­следованиях, сами выводы экспертов заслуживают безусловного внимания. Барьерами на пути достижения эуволе- мии названы:

Принятый консенсусом документ декларирует: статус внеклеточной жидкости должен быть ком­понентом достаточного диализа. Приближение к нормализации внеклеточного объема следует считать первичной целью диализного лечения, и любой пациент с гипертензией до назначения или усиления антигипертензивной терапии должен пройти программу снижения массы тела и огра­ничения нагрузки поваренной солью (как в диете, так и на диализе). Для этого надо облегчить до­ступ к соответствующим технологиям, включив затраты на них в расчеты возмещения за диализ­ное лечение и подтвердить их эффективность в специально спланированных прагматичных, распространимых на всю диализную популяцию ис­следованиях.

Удаление жидкости должно быть постепен­ным, в том числе, и с этой точки зрения режим ди­ализа 3 раза в неделю по 4 ч следует считать ми­нимальным, корректируя его индивидуально для поддержания способности достичь эуволемии, учитывая междиализную прибавку массы тела и скорость УФ. В первую очередь, следует рассма­тривать варианты лечения с более постепенным удалением жидкости.

Когда темп УФ превышает скорость восполне­ния сосудистого объема, объем циркулирующей крови падает, и развивается явная или скрытая ишемия органов и тканей: появляются участки гипокинезии миокарда («stunning», «оглушение» [96]); ишемия кишечника сопровождается посту­плением в кровь бактериальных эндотоксинов (транслокация через ишемизированную кишеч­ную стенку) и усилением системного воспаления [84]; функциональные нарушения и структурные повреждения мозга в результате повторных ише­мий приводят к когнитивным расстройствам и развитию депрессии [97]. Специфическими диа­лизными осложнениями интрадиализных артери­альных гипотоний являются тромбозы сосудисто­го доступа, утрата остаточной функции почек и длительное восстановление после сеанса диализа [98].

Мы должны предпринять все усилия, чтобы не нагружать пациента натрием в ходе сеанса. Уровень его в диализирующем растворе следу­ет устанавливать в диапазоне 134-138 ммоль/л (c возможными отклонениями в зависимости от конкретных обстоятельств). Помимо отказа от применения гипертонического раствора соли и нерациональных (если не от всех) схем профили­рования натрия, нам следует сформировать прак­тику ориентироваться на «установочную точку натрия» - «set point». «Установочные точки» для каждого конкретного пациента (существующие не только для натрия) характеризуют уровни на­трия плазмы, к которым регулировочные системы смещают натриемию после любых случившихся из-за внешнего или внутреннего воздействия от­клонений [99]. Известно, что неблагоприятные исходы у гемодиализных пациентов в большей мере связаны с отклонениями от установочной точки уровня натрия в диализирующем растворе, чем собственно с этим уровнем.

В практическом плане можно оценить значе­ние установочной точки для данного пациента как среднее по доступным за последнее время опре­делениям натрия плазмы при исключении из этих значений эпизодов значительной гипергидрата­ции и злоупотребления солью. Учитывая неблаго­приятное ремоделирование сердечно-сосудистой системы в результате существенных отклонений уровня натрия диализата от установочной точки в обе стороны, подчеркнем, что оба варианта - хуже (рис. 9). Следует научиться сознательно устанав­ливать этот уровень в соответствии с оптималь­ным значением.

Необходимо еще раз подчеркнуть, что избы­точная междиализная прибавка массы тела - в абсолютном большинстве случаев - следствие избытка потребления поваренной соли (или ятро- гения в связи с неадекватным профилированием натрия). В отличие от пациентов без диализа (у которых по выведению натрия с мочой мы можем весьма точно оценить его потребление с пищей), у диализных пациентов это невозможно; поэтому все внимание должно быть сосредоточено на фор­мировании внутреннего сознательного контроля у пациента. Снижение потребления натрия прине­сет долгосрочные плоды только при поддержании сбалансированной полноценности диеты.

Развитием этих положений прошедшей Согла­сительной конференции будет следующая - в фев­рале 2019 г. - по артериальной гипертензии и кор­рекции водного баланса у пациентов на диализе12.

Интенсивность диализа, равно как и состояние водного обмена, тесно связана с нутриционным статусом. Вероятно, целевые показатели каче­ства гемодиализа придется разделить в зависимо­сти от коморбидности и срока ожидаемой жизни. Для части пациентов критерий эффективности диализа должен уступить первое место крите­рию переносимости диализа. Пациенты с хоро­шим нутриционным статусом и низким уровнем по MIS (Malnutrition Inflammation Score) - оче­видные кандидаты на интенсификацию диализа (например ГДФ) для получения максимальных долгосрочных преимуществ. Потенциальные по­тери альбумина через высокопоточную мембрану компенсируются адекватным синтезом в услови­ях более либеральной диеты. Преимущества вы­сокообъемной ГДФ не очевидны у пожилых па­циентов с меньшим сроком ожидаемой жизни (и, соответственно, минимальным риском развития долгосрочных осложнений, например, амилоидо- за). Более «мягкий» ГД может быть лучшим вы­бором, особенно при наличии остаточной функ­ции почек; эти пациенты часто не могут компен­сировать потери альбумина. Пациенты с плохим нутриционным статусом и высоким баллом по шкале «Malnutrition Inflammation Score» (MIS) образуют разнородную популяцию:

Все они - по разным причинам - демонстриру­ют плохую переносимость диализа, и этот фактор становится определяющим в выборе интенсивно­сти процедуры.

С точки зрения оценки нутриционного статуса, адекватный диализ можно рассматривать как ле­чение, обеспечивающее приемлемый стабильный метаболический баланс у пациентов без доста­точной функции почек. Наиболее часто рутинно применяемые показатели представлены в табл. 7. Оценки применяемых методов выявления БЭН представлены в недавнем обзоре вместе с резуль­татами обследования 645 российских диализных пациентов [100].

Нутриционный статус может оказать влияние на выбор модальности ГД. Например, высокопо­точный (альбумин-теряющий) диализ может препятствовать восстановлению нормального уровня альбумина в крови у вновь принятых на диализ пациентов с исходной БЭН, и рациональным подходом могло бы стать использование внача­ле низкопоточных диализаторов с последующим переходом на высокопоточные после улучшения нутриционного статуса [101].

Оценка затронутых параметров и результатов лечения во взвешенных соотношениях, возможно, позволит сформулировать новые физиологиче­ские индексы адекватности. Например, задачей можно поставить исключение субклинических ге- модинамических нарушений, ведущих к ишемии важных органов, которая в любой момент может из субклинической стать критической (особенно - у коморбидных больных). Само название «новые» имеет отношение только к реальной диализной практике. Эксперты предлагают разный перечень параметров, но большинство из них касаются кар­диологических аспектов:

Учет этих параметров в большей мере бу­дет соответствовать широко принятому тезису о сердечно-сосудистой патологии как основной причине смерти диализных пациентов, особенно в осознании того, что интенсификация стандарт­ного режима диализа для удаление уремических токсинов свои возможности, видимо, исчерпала (см. табл. 4, 5). Особым акцентом на конферен­ции прозвучал тезис о том, что если сердечно­сосудистая летальность в диализной популяции снизилась за последнее десятилетие в полтора раза, то снижения частоты внезапной кардиальной смерти практически не произошло (как и в Санкт- Петербурге [102]), а летальность от перегрузки объемом возросла вдвое [103]. Соответственно, неудовлетворительным остается контроль арте­риального давления (<140/90 мм рт. ст.) - меньше 40 % в 2013 г. в России [74] и в 2017 г. в США14, меньше 60 % в 2014 г. в Германии2. Осознанием последних лет стал тезис о необходимости ориен­тироваться на АД в междиализном интервале (ко­торое прямо связано с выживаемостью [104,105], а не на до- или последиализное (которые с выжи­ваемостью не связаны).

Внезапная сердечная смерть зафиксирована в 40 % случаев летальных исходов по данным USRDS, 201815, до 28 % - в Японии [106] и Ев­ропе [107], до 45 % - в Санкт-Петербурге [102]. Обобщая результаты целого ряда исследований, известные стратегии по снижению частоты вне­запной сердечной смерти можно представить сле­дующим образом [102, 106, 107] (табл. 8).

Рабочая группа Согласительной конференции определенно настроена включить в понятие адек­ватного диализа меры по снижению риска внезап­ной сердечной смерти.

Следующим пунктом, выдвинутым рабочей группой по адекватности диализа, является очень привлекательная, но психологически очень труд­но осуществимая идея - диализ через день («every other day»): всегда по нечетным - одна смена, по четным - другая; без учета дней недели, в том числе, и воскресений. Именно отказ от выходного дня в воскресенье и оказывается труднопреодо­лимым, вызывая сопротивление как со стороны персонала, так и со стороны пациентов. Тем не менее, такие программы в разных странах есть, и они демонстрируют позитивные результаты, иногда недостижимые любой интенсификацией трехразового режима [108]. Наблюдательное ис­следование по переводу на четырехразовый диа­лиз недавно выполнено в Санкт-Петербурге [109]. На небольшой группе пациентов удалось проде­монстрировать несомненные клинические дости­жения у проблемных пациентов: нормализацию АД, снижение уровня фосфатов, улучшение ин- традиализной гемодинамической стабильности- при отсутствии проблем с сосудистым доступом и без отказов пациентов продолжать режим. Важ­но также отметить, что воспроизводимые каждые несколько лет работы неизменно демонстрируют, что наивысшие риски неблагоприятных исходов связаны именно с длинным междиализным про­межутком [110, 111]. В когорте более 32 тыс паци­ентов общая летальность в длинный междиализный интервал была на 23 % выше, чем в другие дни, сердечно-сосудистая летальность - на 36 %, а летальность от фатальной аритмии - на 30 % выше [112].

В следующем разделе будущих рекомендаций предполагается решить вопрос: а на те ли параме­тры мы ориентируемся, стремясь улучшить нашу помощь пациентам: как оценить симптомы, и как свести симптоматику в более глобальную оценку качества, и как не оставить без внимания разли­чия в потребностях и нуждах различных групп пациентов?

В небольшой работе J. Flythe и соавт. [113] структурировали актуальную симптоматику и оценили влияние персональных, лечебных и внешних факторов на описание симптомов паци­ентами, которое оказалось весьма вариабельным. Семь аспектов этой проблемы сформулировано в результате тематического анализа интервью:

В течение последних лет была проведена боль­шая работа по оценке значимости симптомов, синдромов и исходов глазами профессионалов (врачей и организаторов диализной помощи) и с точки зрения пациентов (SONG - HD: Standardized Outcomes in Nephrology-Hemodialysis) [58]. Опрос в широком кругу респондентов велся в три раун­да - с постепенным сужением числа параметров на каждом следующем раунде для концентрации внимания респондентов на наиболее типичные варианты ответов. Профессионалами максималь­ный балл (8-8,5 из 10) присвоен сосудистому доступу, сердечно-сосудистой патологии и леталь­ности. Несравненно ниже профессионалы ставят симптоматику и реабилитацию пациентов. На­против, пациенты существенно ниже оценивают значение летальности, сердечно-сосудистой пато­логии и даже сосудистого доступа. Если не счи­тать искусственно переоцененной адекватности диализа, у пациентов наивысшие оценки опреде­лены для возможности путешествовать, иметь свободное от диализа время, хорошо чувствовать себя после диализа и активно участвовать в жиз­ни общества. Поэтому вряд ли возможно будет получить поддержку больных, когда предложен­ная лечебная тактика затрагивает их основные интересы, но не предлагает явной компенсации. В табл. 9 представлены различия в оценках значи­мости - смещение в сторону интересов пациентов или профессионалов.

Результаты лечения, оцениваемые пациентами (Patient-reported outcomes - PROs), - относитель­но новый подход к оценке исходов лечения. Они включают в себя симптоматику, качество жизни (связанное со здоровьем) и оценку медицинской помощи - и, по определению, вместе с предпочте­ниями пациентов занимают центральное место в пациент-ориентированной помощи, могут предо­ставлять важную диагностическую информацию, влиять на поведение больных (тем самым, оказы­вая воздействие на основную и сопутствующую патологию), использование ресурсов здравоохра­нения и выживаемость [98]. Действующая в США система отчетности перед плательщиком (CMMS) за лечение диализом требует проведения оценки качества жизни, удовлетворенности медицинской помощью, оценки болевых ощущений и депрес­сии. Общая практика развития системы поощре­ния качества состоит в том, что постепенно изуча­емые показатели переходят в категорию оценивае­мых (с включением штрафных санкций)16.

Еще одной поднятой рабочей группой темой стал вопрос о иной - поддерживающей пациен­та помощи - помимо диализа, особенно - у по­жилых и ослабленных пациентов. Совсем недавно этим (в частности) вопросам была посвящена спе­циальная представительная конференция - ISN’s 2nd Global Kidney Health Summit: Increasing access to integrated ESKD care, прошедшая 18-20 мар­та 2018 г. (Working Group 8). Первые результаты конференции представлены в отдельном выпуске Kidney International Supplement17 в феврале 2018 г. в преддверии саммита и позже - более детально [114].

Подробно обсуждались вопросы целостности помощи пациентам, включая минимизацию риска побочных эффектов и осложнений, совместное принятие решений, активную коррекцию сим­птоматики, налаженную связь, включая плани­рование дальнейшей помощи, психологическую поддержку, социальную и семейную поддержку, культурные и духовные аспекты помощи. Хоть наиболее детально эти аспекты были рассмотре­ны для пациентов, находящихся на границе старта диализа или сознательно выбирающих активную полновесную консервативную терапию без диа­лиза, многие наши диализные пациенты заслужи­вают полноценной поддерживающей помощи и пока ее нечасто получают.

Складывается впечатление, что интенсифика­ция отдельного сеанса диализа достигла преде­ла в части улучшения значимых исходов. Тем не менее, необходимо продолжать поиск путей уче­та перемещения растворенных веществ между секторами тела. Целесообразно сфокусироваться на оценке водного баланса и не допускать превы­шения скорости УФ более 13 мл/кг/ч. При этом необходимо опираться не только на клинические признаки нарушения водного баланса, но и ис­пользовать инструментальные методы оценки статуса гидратации. Следует признать 4-часовой диализ 3 раза в неделю минимально допустимым, в том числе, и с этих позиций. Стоит обратить внимание на диссонанс между оценкой значимо­сти исходов для пациентов и врачей: взаимное по­нимание целей и желаний приведет к увеличению податливости лечению и удовлетворенности его результатами.

Достигнутая эффективность очищения, описы­ваемая классическими маркерами, может оказаться неадекватным результатом для всех пациентов и со­всем не быть приоритетом для пожилых и высококо- морбидных пациентов. Назначение любого лечения (в том числе, диализа) должно, в первую очередь, не вступать в противоречие с императивом «noli nocere!». Целевая эффективность в сознании нефро­логов постепенно замещается на целевую перено­симость, когда «хороший диализ» должен обладать минимальными побочными эффектами. С другой стороны - более частый высокоэффективный диа­лиз может дать преимущества молодым пациентам с высокими метаболическим потребностями.

Конкретными задачами и критериями адекват­ности диализной помощи в ближайшей перспек­тиве могут стать:

Конфликт интересов: Геннадий Земченков и Ана­стасия Сабодаш являются сотрудниками диализной сети BBraun Avitum Russland Clinics.

Авторы выражают благодарность А.Ю. Земченкову за полезные замечания и редактирование рукописи.