Параллельно с актуализацией важных про­блем здравоохранения - ожирения, сердечно­сосудистых, онкологических, аутоиммунных и некоторых других заболеваний на протяжении последних трех десятилетий наблюдается всплеск интереса к витамину D, а эпидемиологические исследования во всем мире демонстрируют важ­ную роль этого витамина в регуляции многих гормонально-метаболических эффектов организ­ма [1-5].

Вещество, открытое ещё в 1919-1920 гг. бри­танским ученым, врачом и фармакологом про­фессором Эдвардом Мелланби (Edward Mellanby) путем облучения ультрафиолетовой лампой пи­щевых продуктов и кожных покровов и подроб­но изученное лауреатом Нобелевской премии по химии 1928 года профессором Адольфом Виндаусом (Adolf Windaus), получило название «анти- рахитический витамин» [1, 6] и с начала 30-х до 70-80-х годов ХХ века рассматривалось преиму­щественно как средство для лечения рахита у де­тей. Это позволило значительно уменьшить забо­леваемость рахитом, а также развить индустрию пищевых добавок на основе витамина D (так на­зываемые «препараты витамина D»). Но после от­крытия в 70-е годы рецепторов витамина D, вы­яснения механизма образования и метаболизма витамина D, некоторых аспектов его воздействия на живой организм внимание к этому гормонопо­добному соединению резко повысилось [7, 8].

Термин «витамин D» относится к группе жи­рорастворимых витаминов и объединяет группу сходных по химическому строению веществ - секостероидов. Как «истинный» витамин D, имею­щий первоочередные эффекты на организм, рас­сматривается холекальциферол. Он образуется в организме животных и человека под действием солнечного света из 7-дегидрохолестерина. Счита­ется, что кратковременное (в течение 10-30 мин) солнечное облучение лица и открытых рук экви­валентно приему примерно 200 МЕ витамина D, тогда как повторное пребывание на солнце в об­наженном виде с появлением умеренной кожной эритемы вызывает повышение уровня кальцидиола выше наблюдаемого при многократном его вве­дении в дозе 10 000 МЕ (250 мкг) в день.

В физиологических условиях потребность в витамине D варьирует от 200 МЕ (у взрослых) до 400 МЕ (у детей) в сутки. Другие представители этой группы - D1, D2, D4 и D5 считаются модифи­цированными производными витамина D.

Нормой для кальцидиола считается уровень >30 нг/мл, диапазон 20-29 нг/мл - расценивается как его недостаточность, а <20 нг/мл - как дефи­цит. На уровень кальцидиола в сыворотке крови влияют такие факторы, как высокая физическая активность, низкий индекс массы тела, светлая кожа, достаточное ультрафиолетовое облучение, мужской пол, высокое поступление с пищей вита­мина D, генетические особенности [9-13].

Результаты многочисленных исследований, проведенных с момента открытия витамина D, доказывают его ключевую роль в регуляции об­мена кальция и фосфора, обеспечении здорового метаболизма костной ткани. Однако биологиче­ская роль витамина D не ограничивается только лишь регуляцией костного метаболизма. Научные исследования последних двух десятилетий суще­ственно расширили наши представления о роли данного витамина в организме человека [14, 15].

Активное изучение внекостных (некальциеми- ческих) эффектов витамина D позволили оценить его разнообразные иммунотропные эффекты, влияние на сердечную и скелетную мускулатуру, прямое действие на β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, адипоциты, синтез гормонов и биологически активных веществ, важ­ную роль в регуляции гомеостаза глюкозы, меха­низмах секреции инсулина.

Проведенные в последние годы масштабные исследования по проблеме дефицита витамина D представили данные о статистически значимой корреляции между дефицитом витамина D и рас­пространенностью ряда заболеваний.

Результаты многочисленных исследований ука­зывают на важную роль витамина D и в обеспече­нии функции иммунной системы, вследствие чего дефицит витамина является одним из факторов развития иммуноопосредованных заболеваний - иммунодефицитных состояний, аллергической и аутоиммунной патологии. Доказано протективное значение витамина D в отношении развития мета­болического синдрома, эндокринных нарушений, в том числе сахарного диабета (СД) 1-го и 2-го ти­пов. Установлено, что активная форма витамина D (кальцитриол), участвуя в регуляции клеточной дифференцировки, пролиферации, апоптоза и ан­гиогенеза, подавляет опухолевый рост [16-19].

В последние годы появляется все больше до­казательств участия витамина D и в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечно­сосудистые заболевания включают в себя широ­кий спектр болезней сердца и кровеносных сосу­дов и являются серьезной проблемой современно­го здравоохранения, представляя собой ведущую причину смертности и инвалидизации во всем мире. Основными доказанными факторами риска сердечно-сосудистой патологии на сегодняшний день являются неправильное питание, физическая инертность, употребление табака и алкоголя, пси­хоэмоциональная перегрузка. Немаловажное вли­яние на состояние сердечно-сосудистой системы оказывают и другие факторы, одним из которых является дефицит витамина D. Важным доказа­тельством данного факта явилась обнаруженная взаимосвязь между дефицитом витамина D и рас­пространенностью сердечно-сосудистых заболе­ваний [20-22].

Проведенные эпидемиологические и клиниче­ские наблюдения ученых-медиков США в начале 2000-х годов позволили сделать предположение, что именно недостаточность витамина D может быть одним из факторов, определяющим геогра­фические и сезонные колебания уровня заболе­ваний сердца и сосудов [23]. По их данным, тем­пературный фактор в зимнее время, вероятность общего и местного переохлаждения способству­ют нарушениям липидного обмена, повышению артериального давления и, в конечном итоге, при­водят к ухудшению прогноза при заболеваниях сердца, в частности влияют на тяжесть течения инфаркта миокарда. Также ими было рассмо­трено возможное влияние изменений в рационе питания, снижение физической активности и по­вышение употребления алкоголя, которые также подтвердили прямую зависимость.

Большое количество работ было выполнено с целью выяснения роли витамина D в развитии гипертонической болезни. Оказалось, что по мере снижения уровня кальцидиола у обследованных увеличивался риск развития артериальной гипер­тензии [24-27].

Важные данные получили американские уче­ные во главе с J. Forman [28], которые показали эффективность приема препаратов витамина D для профилактики и лечения гипертонической болезни. В их исследованиях на здоровых людях была выявлена закономерность - чем выше доза приема препарата витамина D, тем ниже показате­ли систолического давления. Кроме того, показа­тели артериального давления имели обратную ли­нейную корреляцию и с уровнями сывороточного кальцидиола.

Аналогичные исследования проводились не только на здоровых лицах, но и в группах боль­ных с гипертонической болезнью. Так, китайские ученые [29] провели двойное слепое плацебо- контролируемое исследование пациентов с ги­пертонической болезнью I-II степени тяжести.

Всем больным была назначена обычная терапия гипотензивным препаратом «Нифедипин» в дозе 30 мг/сут. В последующем одной половине паци­ентов, назначен препарат витамина D (2000 ME/ сут), второй - плацебо.

При мониторинге артериального давления в течение 6 мес наблюдения в группе пациентов, принимающих витамин D, произошло значитель­ное увеличение средних уровней в сыворотке крови кальцидиола до нормальных показателей (в среднем 34,1 ± 12,2 нг/мл), а также было отмечено существенное снижение показателей артериаль­ного давления: систолического - на 6,2 мм рт. ст. и диастолического - на 4,2 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р < 0,001). Полученные данные позволили сделать вывод о том, что назначение препаратов витамина D при­водит к снижению артериального давления и мо­жет быть использовано в качестве адъювантной терапии для пациентов, страдающих гипертони­ческой болезнью I-II степени. По показателям безопасности и переносимости препаратов разли­чий между двумя группами в данном исследова­нии установлено не было.

Аналогичные данные были получены и в дру­гих 32 наиболее обстоятельных исследованиях, проводимых с 2007 по 2013 год в разных странах мира - США, Китае, Нидерландах, Германии, Ве­ликобритании, Франции, Финляндии, Испании, Италии, Швеции, Дании, Норвегии, Южной Ко­рее, Израиле, Австралии и др. [30-34].

Огромное значение в расширении наших зна­ний об участии витамина D в регуляции сердечно­сосудистой системы имеет открытие его способ­ности подавлять секрецию ренина юкстагломерулярными клетками в стенках артериол почечных клубочков. Решающая роль в установлении и изучении данного свойства витамина D принад­лежит американскому ученому Ya. Ch. Li [35]. Проведенные исследования позволили выявить удивительный факт: все нокаутные по VDR (с дефицитом витамина D) мыши показывали по­вышенную экспрессию ренина в тканях, причем его уровень был в несколько раз выше, чем у мы­шей контрольной группы. Так, он выяснил, что увеличение экспрессии ренина у VDR-/- мышей вызывало повышение более чем в 2,5 раза сыво­роточных уровней ангиотензина II. Это сопрово­ждалось значительным ростом как систолическо­го, так и диастолического давления (более чем на 20 мм рт. ст.) и развитием гипертрофии сердца. Кроме того, VDR-/- мыши поглощали в два раза больше воды и, следовательно, выделяли при­мерно в два раза больше мочи. Причем уровень глюкозы в сыворотке крови оставался в пределах референтных значений, что свидетельствовало о реализации эффектов ангиотензина II при отсут­ствии нарушений углеводного обмена.

Для подтверждения роли витамина D в регу­ляции ренина экспериментальным мышам был назначен кальцитриол по 30 пмоль ежедневно. В результате этого уже спустя 2 дня после двух доз препарата экспрессия в почках мРНК ренина сни­зилась на 35 %, а после пяти доз - на 50 %. Это явилось дополнительным доказательством того, что витамин D обладает отрицательным регули­рующим воздействием на продукцию ренина в естественных условиях.

Наряду с этим, хорошо известным фактом яв­ляется то, что дефицит витамина D сопровожда­ется развитием вторичного гиперпаратиреоза. В связи с вышеизложенным недостаточность вита­мина D может вызывать нарушения функциональ­ных свойств сосудов, сердца и способствовать развитию кальцификатов.

Многочисленные исследования подтвержда­ют также роль витамина D в патогенезе сахарно­го диабета [36-38]. Установлено, что пациенты с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов характери­зуются более высокой степенью гиповитамино­за D. Обсуждается роль в патогенезе сахарного диабета, вызванных дефицитом витамина D, из­менений кальциевого гомеостаза и иммунных нарушений. Вместе с тем, появляется все боль­ше доказательств противодиабетических свойств витамина D благодаря его прямому воздействию на β-клетки, стимулируя секрецию инсулина, а также увеличивая чувствительность к инсулину, в том числе повышая экспрессию инсулиновых рецепторов.

Необходимо отметить, что исследования по­следних лет демонстрируют обратную корреля­цию уровней кальцидиола с развитием не только сердечно-сосудистых расстройств и диабета, но и метаболического синдрома, включающего гипер­тонию, ожирение, инсулиновую резистентность и толерантность к глюкозе [39].

Влияние витамина D на иммунную систему разнообразно и разнонаправленно. Витамин D снижает эффект системного воспаления у больных с СД 2 типа посредством нескольких механизмов, кальцитриол защищает β-клетки поджелудочной железы от цитокин-индуцированного апоптоза, оказывая влияние на экспрессию и активность цитокинов. Ассоциированная с ожирением инсу- линорезистентность (ИР) сопровождается повы­шением уровня провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6 и IL-Ιβ [40]. In vitro кальци­триол ингибирует хроническое иммунное воспа­ление (провоспалительные цитокины IL-Ιβ, IL-6, IL-8), возникающее при ожирении [41]. Продукты внутриклеточной активации цитокинов снижают чувствительность рецепторов к инсулину, гене­рируя формирование ИР. При ожирении индекс массы тела (ИМТ) отрицательно коррелирует с уровнем кальцидиола, индексом массы жира, па- ратиреоидного гормона (ПТГ).

Сложная цепочка биотрансформации вита­мина D, исключительная важность тубулярного компонента почечной ткани для образования его гормоноактивных метаболитов, гормонозависи­мый процесс регуляции их синтеза и рецепции определяют значимость ренальной патологии как предиктора нарушений обмена витамина D с раз­витием дефицита его активных метаболитов и последующих минеральных и костных наруше­ний [42, 43].

Уровень образования гормона D в организме взрослого здорового человека составляет около 0,3-1,0 мкг/сут. Первая реакция гидроксилирова- ния осуществляется преимущественно в печени (до 90 %) и около 10 % - вне печени при участии микросомального фермента 25-гидроксилазы с образованием промежуточной транспортной фор­мы - кальцидиола. Гидроксилирование витами­на D в печени не является объектом каких-либо внепеченочных регулирующих влияний и пред­ставляет собой полностью субстратзависимый процесс. Реакция 25-гидроксилирования проте­кает весьма быстро и ведет к повышению уровня кальцидиола в сыворотке крови. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться как маркер статуса витами­на D. Частично транспортная форма витамина D поступает в жировую и мышечную ткани, где мо­жет создавать тканевые депо с неопределенным сроком существования.

Последующая реакция 1 α-гидроксилирования кальцидиола протекает в основном в эпителиаль­ных клетках проксимальных отделов канальцев коры почек при участии фермента 1 а-гидроксил азы (25-гидроксивитамин D-1-альфа-гидроксилаза, CYP27B1) [44-46]. Образование в почках кальцитриола регулируется рядом эндогенных и экзоген­ных факторов [47, 48]. Существенную роль в этом играет паратиреоидный гормон, на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого кальцитриола, так и концентрация каль­ция и фосфора в плазме крови.

В настоящее время накоплено достаточно све­дений о влиянии витамина D на темпы прогрес­сирования ХБП и специфических эффектах каль- цитриола, не связанных с его кальциотропной активностью: влияние на рост и развитие клеток, модуляция апоптоза, регуляция аутоиммунитета через воздействие на T- и B-лимфоциты, макро­фаги [49-51].

В эксперименте на животных показано, что при гломерулонефрите кальцитриол подавляет пролиферацию мезангиальных клеток (уменьша­ет экспрессию пролиферативного ядерного анти­гена клеток), снижает степень гломерулосклероза (синтез коллагена I и IV типа) и альбуминурии [52]. У пациентов с ХБП снижение продукции кальцитриола в проксимальных канальцах сопро­вождается развитием интерстициального фиброза [53]. Доказано, что витамин D блокирует продук­цию №κβ, нуклеарного фактора, поддерживаю­щего хроническое воспаление в почечной ткани, оказывая при этом противовоспалительное дей­ствие, аналогичное влиянию стероидов [54, 55].

Основным маркером повреждения почек яв­ляется протеинурия. В ряде работ показано, что кальцитриол способен снижать протеинурию у мышей при ХБП 3-4 стадии, в том числе и при экс­периментальном волчаночном нефрите [56, 57]. Антипротеинурический эффект витамина D под­твержден в экспериментальных моделях на жи­вотных с заболеваниями почек и СД (1 и 2 типы) в клинике при диабетическом гломерулосклерозе. Применение витамина D в эксперименте у крыс с нефроэктомией предупреждает повреждение по- доцитов и достоверно уменьшает альбуминурию [58, 59].

К значительным нарушениям метаболизма витамина D приводит нефротический синдром, развивающийся при многих заболеваниях по­чек, так как повышенная проницаемость стенки гломерул для белков приводит к потере с мочой транспортной формы витамина D - кальцидиола. Вследствие этой потери происходит значительное снижение концентрации кальцидиола в крови.

Негативное влияние дефицита витамина D на течение ХБП показано в экспериментальных ис­следованиях, где его применение сопровождалось уменьшением гипертрофии клубочков и повреж­дения подоцитов, мезангиальной пролиферации, выраженности гломерулосклероза и интерсти­циального фиброза [58, 60, 61]. Авторы данных исследований высказали мнение о целесообраз­ности коррекции дефицита и необходимости включения витамина D в схему патогенетической терапии гломерулонефрита.

Известно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) стимулирует продукцию целого ряда цитокинов, способствующих разви­тию протеинурии, нефросклероза и артериаль­ной гипертензии, которые играют важную роль в прогрессировании ХБП. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что вита­мин D подавляет гиперпродукцию ренина и, тем самым, активность РААС [62, 63]. В эксперимен­те у мышей, генетически лишенных рецепторов к витамину D, выявлена повышенная продукция ренина и ангиотензина II. Стимуляция рецепторов к витамину D препятствовала активации РААС. В культуре клеток in vitro введение кальцитрио- ла подавляло транскрипцию гена ренина за счет геномного механизма, связанного с воздействием на ядерные рецепторы к витамину D, что связы­вает дефицит витамина D и риск развития нефро- склероза и АГ [64]. Происходит это независимо от кальциевого гомеостаза и нарушений водно­солевого обмена.

Выраженное снижение почечной продукции кальцитриола характерно в первую очередь для лиц пожилого возраста с ХБП, что связано с огра­ничением инсоляции и снижением активности витамина D в коже. Это следует учитывать при ведении данной группы.

Активация рецепторов витамина D является перспективным направлением в замедлении про­грессирования нефропатии любого генеза [65, 66].

Таким образом, проведенные исследования показали высокую распространенность дефицита витамина D в различных возрастных группах, при различных заболеваниях и в различных географи­ческих регионах.

Проблема неуклонного роста частоты дефици­та витамина D, с которой столкнулось здравоох­ранение большинства развитых и развивающихся стран мира, является мультидисциплинарной, для ее решения требуются нетривиальные подходы.

Комбинация геномных и негеномных меха­низмов и метаболические эффекты витамина D на различные звенья патогенеза ХБП может рас­сматриваться в качестве одного из предикторов формирования тяжелых и осложненных форм ее течения.

Полученные данные о «неклассической» роли витамина D явились основанием для рекоменда­ций по применению препаратов витамина D даже на начальных стадиях ХБП. Можно предполо­жить, что в ближайшем будущем витамин D и его аналоги найдут клиническое применение в ком­плексном лечении ХБП независимо от ее генеза.