На протяжении последних десятилетий хрони­ческий пиелонефрит (ХП) занимает лидирующие позиции среди нефрологической патологии дет­ского возраста. Так, по данным анализа работы нефрологической службы Республики Крым, за­болеваемость детей ХП в возрасте от 0 до 17 лет в 2017 году составила 2,5 на 1000 детского на­селения по сравнению с 0,9 на 1000 в 2016 году. Параллельно наблюдается увеличение заболевае­мости с 1,8 до 2,4 на 1000 детей с врожденными аномалиями развития мочевыделительной систе­мы, являющихся группой риска по развитию ин­фекций мочевой системы, в том числе ХП.

Лечение ХП длительное, непрерывное, включает стационарный, поликлинический и санаторно-курортный этапы. На каждом из них остается актуальной оценка морфофункцио­нального состояния почек с целью диагностики, контроля эффективности терапии и определения прогноза заболевания. Для этого используют определение в сыворотке крови и/или моче моле­кулы повреждения почки-1 (KIM-1), липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL), печеночного типа белка, связывающего жирные кислоты, интерлейкина-18, N-ацетил-β-(D)-глюкозаминидазы, являющихся современны­ми маркерами повреждения тубулярного аппара­та почек. Несмотря на их открытие, не утратила своей актуальности, более того, заново пересма­тривается роль р2-микроглобулина (β2-ΜΓ), из­вестного с 1964 г. и признанного одним из спец­ифических маркеров активности патологических процессов при различных заболеваниях, в том числе хронической болезни почек [1-3]. Этот низ­комолекулярный белок присутствует на поверх­ности всех ядросодержащих клеток. Наличие β2- МГ в сыворотке крови обусловлено процессами деградации клеточных элементов. Его небольшой размер позволяет проходить через мембрану по­чечных клубочков, после чего 99,8 % β2-ΜΓ реабсорбируется и катаболизируется в проксималь­ных канальцах [4]. При патологии клубочков за­медляется скорость фильтрации β2-МГ, поэтому его концентрация в крови увеличивается. Данный пептид был исследован как потенциальный био­маркер для вычисления скорости клубочковой фильтрации (СКФ), поскольку он независим от мышечной массы, а рост его уровня в сыворотке крови происходит ранее по сравнению с повы­шением уровня креатинина [5]. Повреждение же канальцевого аппарата почек приводит к умень­шению количества реабсорбированного β2-ΜΓ и росту его уровня в моче [6], поэтому определение последнего проводят с целью ранней диагностики патологии канальцев [7].

Исследования, посвященные влиянию ком­плексного санаторно-курортного лечения (СКЛ) на функциональное состояние паренхимы почек, особенно в педиатрической нефрологии, крайне малочисленны.

Целью настоящего исследования явилось из­учение влияния различных схем комплексного СКЛ на динамику β2-MΓ сыворотки крови и мочи у детей с различными клиническими формами ХП.

В проспективном исследовании участвова­ло 254 детей, больных ХП, в возрасте от 6 до 16 лет. У подавляющего большинства детей (205, 80,71 %) был диагностирован вторичный ХП, первичным ХП страдали 49 (19,29 %) детей. Де­вочек было 207 (81,5 %) (р<0,01), мальчиков - 47 (18,5 %). Все дети находились в состоянии стой­кой клинико-лабораторной ремиссии, верифици­рованной традиционно принятым в нефроуро- логической практике обследованием. Пациенты были рандомизированы методом простой рандо­мизации в следующие группы:

1-я группа [n = 48: первичный ХП - 8 (16,67 %) человек, вторичный ХП - 40 (83,33 %)] получа­ла только базисное СКЛ, включавшее санаторно­курортный режим, диету № 5, лечебную гимна­стику групповым методом, климатотерапию по щадяще-тренирующему режиму и бальнеотера­пию (хлоридные натриевые ванны, концентрация 10-20 г/л, температура воды 36-37 °С, длитель­ность 8-10-12 мин в зависимости от возраста, че­рез день, 10 процедур на курс):

2-я группа [n = 56: первичный ХП - 12 (21,43 %), вторичный ХП - 44 (78,57 %)]. В их схему лечения входили базисное СКЛ + гальванопелоидотерапия области проекции почек продольно, температура грязи 38-39° С, плотность тока 0,04-0,06 мА/см2, продолжительность 10-12-15 мин, через день, курс 6 процедур. Бальнеотерапия по вводной мето­дике: 3 дня ванны ежедневно, далее в комбинации с гальванопелоидотерапией, чередуя через день;

3-я группа [n = 54: первичный ХП - 10 (18,5 %), вторичный ХП - 44 (81,5 %)]. Их лечение соста­вили базисное СКЛ + амплипульспелоидотерапия области проекции почек, поперечно, выпрямлен­ный режим, 3-4-й род работы, частота модуляции 80 Гц, глубина модуляции 50 %, сила тока до ощу­щения умеренной вибрации по 4-5 мин каждым родом работы, через день, 8-10 мин, 10 процедур на курс. Чередовали с ваннами через день;

4-я группа [n = 46: первичный ХП - 10 (21,74 %), вторичный ХП - 36 (78,26 %)]. Полу­чали базисное СКЛ + грязевые аппликации на трусиковую зону при температуре грязи 38-39 °С, продолжительностью 10-12-15 мин, на курс 8 процедур, через день. Чередовали с ваннами через день;

5-я группа [n = 50: первичный ХП - 9 (18,0 %), вторичный ХП - 41 (82,0 %)]. На фоне базисной СКЛ получали грязевые аппликации на область проекции поясницы, температура грязи 37-38 °С, через день, на курс 8 процедур. Бальнеотерапия проводилась по вводной методике: 3 дня ванны ежедневно, далее в комбинации с грязевыми ап­пликациями, чередуя через день.

Контрольную группу (КГ) составили 30 здо­ровых детей аналогичного возраста и гендерного состава.

Комплекс лабораторных исследований вклю­чал определение β2-ΜΓ в сыворотке крови и моче с помощью стандартных наборов «DRG int., Inc», США. Исследования проводили методом твердо­фазного иммуноферментного анализа. В иссле­довании использовали полуавтоматический ана­лизатор «Stat Fax 2100», США. Функциональное состояние почек оценивали также путем опреде­ления скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Schwartz и концентрационной функ­ции почек посредством исследования мочи по Зимницкому.

Статистический анализ результатов проведен с использованием стандартного пакета приклад­ных программ «Statistica v. 6.0» (StatSoft Inc., USA). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае распределения, отличающегося от нормального, использовались медиана (Ме) и межквартильные интервалы [25-й (Low quartile - Lq) и 75-й (Upper quartile - Uq)]. При сравнении двух независимых признаков использовался критерий Манна-Уитни. Оценку статистической связи (корреляции) между отдельными показателями проводили с помощью коэффициентов ранговой корреляции Спирмена. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

Все дети с ХП, поступившие на санаторно­курортный этап реабилитации, находились в со­стоянии стойкой клинико-лабораторной ремиссии, средняя продолжительность которой составила 5,69±1,8 мес. Среди жалоб у больных с разными клиническими формами ХП превалировал син­дром хронической интоксикации: снижение толе­рантности к физическим нагрузкам, утомляемость, сниженный аппетит, периодически субфебрилитет, суборбитальные тени, выявленные у 116 (56,58 %) больных с вторичным ХП и 28 (57,14 %) - с пер­вичным ХП. У 78 (38,05 %) больных с вторичным ХП преобладали по сравнению с 4 (8,16 %) боль­ными с первичным ХП жалобы на периодически возникающие боли в области живота и поясницы (р<0,05) и никтурию - 36 (17,56 %) при вторич­ном ХП по сравнению с 2 (4,08 %) при первичном ХП, р<0,05. Дизурический и отечный (в виде не­значительной пастозности век по утрам) синдромы встречались чаще также у пациентов с вторичным ХП, но без статистической разницы у больных с разными клиническими формами заболевания.

В представленном клиническом исследова­нии, согласно критериям включения, участвова­ли дети, больные ХП, уровень СКФ которых со­ответствовала I ст. ХБП, т.е. составил не менее 90 мл/мин/1,73 м2. Общепринятые в нефрологии показатели функционального состояния почек, основанные на расчете СКФ по формуле Schwartz и определении удельного веса мочи посредством исследования мочи по Зимницкому, показали со­хранные азотовыделительную и концентрацион­ную функции почек.

У пациентов с первичным ХП всех исследуе­мых групп уровень β2-ΜΓ сыворотки крови, рав­но, как и показатель СКФ, находившийся в преде­лах I стадии ХБП, отличий от референсных значе­ний не имели как до, так и после СКЛ.

Значение β2-ΜΓ мочи детей с первичным ХП до лечения во всех группах было статистически значимо (р<0,05) выше показателя КГ, несмотря на то, что снижение относительной плотности мочи в суточном ритме было выявлено в анамнезе только у 8,3 % пациентов.

В результате СКЛ β2-ΜΓ мочи у пациентов всех групп был значительно снижен (р<0,05). У пациентов 1-й группы - группы сравнения, полу­чавшей базисную санаторно-курортную терапию, уровень β2-ΜΓ мочи хоть и был статистически достоверно понижен (р=0,0412), что составило 0,11 (0,03; 0,21) мкг/мл, но значения нормы не до­стиг (р=0,0430 по сравнению с КГ).

Дети, составившие 2-ю и 3-ю группы, полу­чавшие, помимо базисной терапии, со­четанную пелоидотерапию на область проекции почек, в результате комплекс­ного СКЛ показали нормализацию уровня β2-ΜΓ мочи: 0,07 (0,01; 0,13) мкг/мл - 2-я группа и 0,06 (0,005; 0,14) мкг/мл - 3-я группа за счет достоверно­го понижения его уровня (р=0,0320 и р=0,0133 соответственно). В результате полученные значения β2-ΜΓ мочи 2-й и 3-й групп имели статистически значи­мое отличие от соответствующего пока­зателя 1-й группы: р=0,0451 и р=0,0362 соответственно.

У пациентов 4-й и 5-й групп, полу­чавших в составе комплексного СКЛ нативное грязелечение, исследуемое значение β2-ΜΓ мочи также было зна­чительно снижено (р=0,0269 и р=0,0133 соответственно), но в 4-й группе, получавшей до­полнительно грязевые аппликации на трусиковую зону, уровня контроля не достигло (р=0,0347), со­ставив после СКЛ 0,09 (0,04; 0,20) мкг/мл, и не имело статистически значимого различия с груп­пой сравнения (р=0,8242). Пациенты 5-й группы показали нормализацию β2-ΜΓ мочи 0,08 (0,009; 0,15) мкг/мл, но отличий от результата группы сравнения также выявлено не было (р=0,1743). Динамика β2-ΜΓ мочи у пациентов с первичным ХП отражена на рисунке.

После лечения уровни СКФ у пациентов с первичным ХП всех групп были выше 90 мл/ мин/1,73 м2, нарушений концентрационной функ­ции почек, определяемых рутинно, посредством анализа мочи по Зимницкому, также выявлено не было.

Все больные с вторичным ХП, включенные в исследование, также имели СКФ не менее 90 мл/ мин/1,73 м2. У 23 (11,22 %) больных с вторичным

ХП индивидуальный анализ позволил выявить гиперфильтрацию, а 35 (17,07 %) детей имели в анамнезе транзиторные нарушения концентра­ционной функции почек в виде гипо- и гипоизо- стенурии. Статистически достоверные отличия функциональных показателей у больных с вто­ричным ХП до лечения (креатинин, СКФ, отно­сительная плотность мочи) с соответствующими показателями КГ отсутствовали.

Несмотря на это, у больных вторичным ХП до лечения значение β2-ΜΓ значительно превышало показатель у здоровых детей в обеих биологиче­ских средах (р<0,01): в сыворотке крови соста­вило 1,71 (1,30; 2,20) мкг/мл, в моче - 0,44 (0,09; 0,83) мкг/мл.

В 1-й и 2-й группах имела место несуществен­ная положительная динамика (р<0,05), связанная с тенденцией к снижению рассматриваемых пока­зателей, однако без достижения нормальных по­казателей β2-ΜΓ в сыворотке крови и моче и без статистически весомых отличий между 1-й и 2-й группами, табл. 1.

У больных 3-й группы, получавших в ком­плексе СКЛ, амплипульспелоидотерапию обла­сти проекции почек № 10, исследование β2-ΜΓ в динамике позволило выявить значимое снижение повышенных до начала терапии показателей в сы­воротке крови (р=0,0020) и моче (р=0,0001), что позволило им достичь значений контроля. β2-ΜΓ мочи имел статистически достоверное отличие от соответствующего показателя, полученного в группе сравнения (р=0,0046), табл. 2.

Как следует из табл. 3, у больных с вторичным ХП 4-й группы в процессе СКЛ, включавшего, помимо базисной терапии, нативное грязелече­ние в виде грязевых аппликаций на трусиковую зону № 10 имело место достоверное снижение уровня β2-ΜΓ сыворотки крови (р=0,0124) и мочи (р=0,0001), в результате чего значение ис­следуемого пептида сыворотки крови было нор­мализовано, а в моче приближено (р=0,0456) к референсному без нормализации, однако с досто­верным отличием от результата группы сравнения (р=0,0069), см. табл. 3.

Анализ динамики содержания β2-ΜΓ у па­циентов 5-й группы позволил выявить значимое снижение повышенных до начала терапии пока­зателей только в сыворотке крови (р=0,0472). Ни в одной из сред значения контроля достигнуты не были. Полученные в процессе лечения результаты β2-ΜΓ обеих сред достоверных отличий от соот­ветствующих показателей группы сравнения не имели, табл. 4.

Сопоставление общепринятых в нефрологии показателей функционального состояния почек у больных вторичным ХП, основанных на расчете СКФ по формуле Schwartz и определении удель­ного веса мочи посредством исследования мочи по Зимницкому, показали сохранные азотовыде­лительную и концентрационную функции почек у обследуемых детей как до, так и после лечения. Средний уровень СКФ составил 105,39±15,88 мл/мин/1,73 м2 до лечения и 111,05±12,26 мл/ мин/1,73 м2 после. Корреляционных взаимозави­симостей между ними и уровнем β2-ΜΓ сыворот­ки крови и мочи выявлено не было.

Конечной целью СКЛ у детей с ХП является предотвращение, снижение темпов прогрессиро­вания и улучшение показателей тубулярных и гло­мерулярных почечных функций. Рутинные мето­ды их исследования, основанные на вычислении клиренса креатинина и относительной плотности мочи ненадежны, поскольку зависят от возраста, мышечной массы, степени гидратации организма и проявляют себя при утрате более 50 % функцио­нирующих нефронов.

В настоящем исследовании с целью изуче­ния эффективности влияния предложенных схем санаторно-курортного лечения на функциональ­ные показатели у детей с различными клиниче­скими формами ХП в качестве раннего и чуткого маркера повреждения почек и динамики их функ­ционального состояния проведено исследование β2-ΜΓ сыворотки крови и мочи.

У пациентов с первичным ХП, когда микробно­воспалительный процесс развивается в изначаль­но неизмененных почках, уровень β2-ΜΓ сыво­ротки крови соответствовал возрастным референсным значениям, что свидетельствовало о со­хранной гломерулярной функции в отличие от до­стоверно повышенного показателя β2-ΜΓ мочи, являющегося свидетельством тубулоинтерстициальных расстройств. У пациентов с вторичным ХП, когда бактериальное воспаление наслаива­ется на структурные аномалии почек, нарушения уродинамики или метаболические расстройства, в дебюте СКЛ было выявлено повышение β2-ΜΓ в обеих биологических средах, что свидетельство­вало о спровоцированных как тубулярных, так и гломерулярных функциях почек.

У пациентов с ХП вне зависимости от клини­ческой формы заболевания назначение базисного лечебного комплекса (1-я группа) показало по­ложительную тенденцию показателей почечных функций, связанную с влиянием комплексного СКЛ - диетотерапии, климатотерапии, ЛФК, фи­тотерапии, бальнеотерапии. Их влияние на по­казатели тубулярных и гломурулярных функций основаны на улучшении ренальной гемодинами­ки, уменьшении уростаза, замедлении прогрес­сирования воспалительного процесса, стимуля­ции экскреторной и секреторной функции почек, мочегонном эффекте, тренирующем действии на сердечно-сосудистую систему, а также стимуля­ции экстраренального выделения воды и хлорида натрия. Однако данное комплексное воздействие показало свою недостаточную эффективность при уже имеющем месте повышении уровней β2-ΜΓ, обусловленном хроническим течением микробно­воспалительного процесса в почках.

Для повышения результативности СКЛ па­циенты 2-5-й групп получали в дополнение к базисному лечению процедуры пелоидотерапии с использованием сакской сульфидной иловой грязи. Ее применение оказывает дополнитель­ное биостимулирующее действие на организм за счет раздражения рецепторов, улучшения почеч­ного кровотока, повышения диуреза, оказания противовоспалительного, противоаллергического действия и изменения скорости биохимических процессов в тканях. Грязи обладают противоот- ечным, репаративно-регенераторным, метаболи­ческим, трофическим, иммуномодулирующим, дефиброзирующим, бактерицидным, биостиму­лирующим, коагулирующим и кератолитическим эффектами [8], что обуславливает их потенциаль­ную нефропротекторную эффективность. При­менение хлоридных натриевых ванн по вводной методике на старте СКЛ приводит к подготовке организма больного к восприятию грязелечения, потенцирует его эффекты и уменьшает вероят­ность развития патологических бальнеореакций.

В результате СКЛ дети, больные первичным ХП, показали статистически значимую динамику, связанную со снижением уровня β2-ΜΓ мочи во всех лечебных группах и нормализацией резуль­тата во 2-, 3-й и 5-й группах. Исключение соста­вили пациенты 1-й и 4-й групп, что мы связыва­ем с отсутствием пелоидотерапии в 1-й группе и недостаточным ее воздействием в 4-й группе за счет применения методики, не предусматриваю­щей непосредственного воздействия грязи на об­ласть проекции почек. Уровень β2-ΜΓ мочи 2-й и 3-й групп после лечения статистически значимо отличался от результата ГС, р<0,05. Нами не вы­явлено статистически достоверных отличий ис­следуемых показателей у больных с первичным ХП, полученных в результате СКЛ, включавшего методики пелоидотерапии с различной длитель­ностью курсового лечения (№6, №8 и №10), пло­щадью грязевого воздействия и дополнительного воздействия преформированного физического фактора.

У больных с вторичным ХП, показавших в результате обследования до начала СКЛ значи­тельные отклонения (р<0,05) уровней β2-ΜΓ сыворотки крови и мочи, применение укорочен­ных курсов пелоидотерапии во 2-й и 5-й группах отличий от базисной терапии не имело, иссле­дуемый пептид имел тенденцию к снижению, но нормализован не был. В 3-й и 4-й группах, напро­тив, оба показателя были статистически значимо (р<0,05) снижены, нормализованы в обеих сре­дах в 3-й группе и в сыворотке крови 4-й груп­пы. Μежду показателями β2-ΜΓ мочи после СКЛ 2-й и 3-й групп, 2-й и 4-й групп, 4-й и 5-й групп имело место статистически достоверное отличие, р<0,05. Достигнутый терапевтический эффект у больных с вторичным ХП 3-й и 4-й групп, кроме продолжительности курсового лечения (№ 10), связан с применением методик, вовлекающих в процедуру грязелечения, кроме почек, другие органы мочевыделительной системы. Так, мето­дика грязелечения в 3-й группе предусматривала вовлечение в процесс амплипульспелоидотера- пии большей части мочевыделительной системы, поскольку электроды с грязевыми лепешками накладывались поперечно (раздвоенный анод - на область проекции почек, а катод - на область проекции мочевого пузыря и нижней трети мо­четочников), что способствовало повышению их тонуса, восстановлению нормальной уродинамики и улучшению функциональных показате­лей. Потенцирующее воздействие преформиро- ванного физического фактора - синусоидальных модулированных токов низкой частоты и малой силы, воздействующих на мышечные, висцераль­ные афферентные, вегетативные и двигательные нервные волокна, оказывало дополнительное нейромиостимулирующее и трофостимулирующее действие [9, 10].

В 4-й группе с учетом концепции о метамерных связях сегментов спинного мозга с кожей и внутренними органами [11] грязевые аппликации накладывали не фокально, а на трусиковую зону, вследствие чего физиотерапевтическое воздей­ствие заключалось как в опосредованном влиянии на почки через проекцию соответствующих спин­номозговых сегментов, так и непосредственно на другие органы мочевыделительной системы - об­ласть проекции мочеточников и мочевого пузыря.

Таким образом, комплексное СКЛ с применени­ем курса пелоидотерапии у больных с ХП оказы­вает эффективное воздействие на состояние почеч­ных гломерулярных и тубуло-интерстициальных функций, сопряженное с восстановлением функ­ционального показателя - β2-ΜΓ сыворотки кро­ви и мочи. Для достижения нефропротекторного эффекта СКЛ у больных с вторичным ХП целесоо­бразна пелоидотерапия с длительностью курсово­го лечения не менее 10 процедур с методиками, во­влекающими дополнительно в процедуру грязеле­чения другие органы мочевыделительной системы - амплипульспелоидотерапия области проекции почек (поперечная методика) или грязевые аппли­кации на трусиковую зону. У больных с первич­ным ХП использование методик пелоидотерапии с длительностью 10 процедур не имеет достовер­ных преимуществ перед укороченным курсом, где грязелечение составляло 6 или 8 процедур при условии их комбинирования с бальнеотерапией по вводной методике.