Тромботическая микроангиопатия (ТМА) - синдром, характеризующийся микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА), тромбоцитопенией и ишемическим повреждением органов, чаще всего - почек и ЦНС. Традиционно принято выделять первичные и вторичные ТМА. Первич­ные ТМА включают в себя тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), типичный гемолитико-уремический синдром (STEC-ГУС, вызываемый шига-токсин продуцирующей E.coli) и комплемент-опосредованную ТМА, известную как атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС), этиология и патогенез которых установ­лены. Многочисленные вторичные формы ТМА связаны с различными заболеваниями или состоя­ниями: инфекциями, злокачественными опухоля­ми, аутоиммунной патологией, злокачественной артериальной гипертензией, беременностью и родами, использованием лекарственных препара­тов и др. [1]. Как правило, вторичные ТМА раз­решаются в результате сочетания терапии фоно­вого заболевания и симптоматической терапии [1, 2]. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) - синдром, в основе которого лежит тромбообразование в сосудах микроцир- куляторного русла, клинически проявляющееся тромбоцитопенией, кровоточивостью и органной дисфункцией [3]. Различия в подходах к терапии ТМА и ДВС требуют их четкого дифференциро­вания, что, однако, затрудняет сходство клинико­лабораторных признаков этих видов патологии. В особенности это касается дифференциальной диагностики между комплемент-опосредованной ТМА и ДВС, поскольку аГУС, в отличие от дру­гих форм первичной ТМА, не имеет специфиче­ских лабораторных маркеров и является диагно­зом исключения. ДВС-синдром часто возникает как осложнение тяжелой инфекции (в первую оче­редь, сепсиса), которая может служить триггером активации комплемента и индуцирует развитие ТМА [4-6]. С другой стороны - генерализован­ная ишемия органов, свойственная ТМА и аГУС, в частности, является фактором риска развития сепсиса с возможным ДВС. Сложности в трактов­ке клинико-лабораторной картины при сочетании ТМА и ДВС нередко приводят к запаздыванию с установкой диагноза и могут стать причиной ошибок в лечении. Между тем диагноз аГУС дол­жен быть показанием к назначению комплементблокирующей терапии независимо от триггера или развившегося осложнения, хотя у пациентов с сепсисом проведение такой терапии требует осо­бой осторожности. Экулизумаб - гуманизирован­ное моноклональное антитело, непосредственно блокирующее С5-компонент комплемента, что нарушает формирование терминального ком­плекса комплемента [мембраноатакующий ком­плекс (МАК) С5Ь-9] - используется для лечения комплемент-опосредованной ТМА уже в течение нескольких лет, причем максимальная эффектив­ность препарата достигается при его раннем на­значении [1-5]. Приводим клиническое наблю­дение, иллюстрирующее возможности сочетания аГУС и сепсиса с ДВС-синдромом, в котором ран­нее начало лечения экулизумабом успешно купи­ровало TMA.

Пациентка, 41 год. В конце октября 2017 г. от­метила признаки простудного заболевания, про­текавшего без лихорадки. В связи с развитием су­хого кашля с 3 ноября 2017 г. начала лечение цефазолином, который ранее принимала без ослож­нений, и индуктором интерферона (циклоферон), назначенным впервые. В последующие 3 дня со­стояние резко ухудшилось: появились выражен­ная слабость, тошнота, рвота, потемнение мочи, уменьшился диурез, что послужило основанием для госпитализации 06.11.2017 г. в нефрологическое отделение Республиканской клинической больницы г. Владикавказа.

При поступлении состояние тяжелое. Темпе­ратура тела - 37,6 °С. Кожные покровы бледные, чистые. Отеков нет. Артериальное давление (АД) 120/70 мм рт. ст. Живот мягкий, болезненный в правом подреберье. Многократная рвота. Анурия (50 мл/сут). ЦВД -отрицательное. В анализах: анемия (Hb - 70 г/л), лейкоцитоз (19,4 х 109л) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (п/я 9 %), тромбоцитопения 66 тыс./мкл, СОЭ 62 мм/ч; креатинин сыворотки крови (СКр) 540 мкмоль/л, азот мочевины 35 ммоль/л, мочевая кисло­та 720 мкмоль/л, амилаза 153 ЕД/л (норма 22­80 ЕД/л), общий белок 75 г/л, АЛТ 23 ЕД/л, АСТ - 167 ЕД/л, глюкоза 6,3 ммоль/л, калий 5,0 ммоль/л, натрий 137 ммоль/л, С3 компонент комплемен­та 0,89 г/л (норма 0,83-1,93), С4 0,17 г/л (норма 0,15-0,57 г/л). В моче белок 2,9 г/л, лейк. 5-7 в п/зр, эритр. 1-3 вп/зр, цилиндры зернистые 2-4 в п/зр, бактерии в умеренном количестве. Коагулограмма: ПИ - 70 %, фибриноген - 5,6 г/л, РФМК 26 мг/дл (норма 3,38-4 мг/дл), Д-димер 638 нг/мл (норма < 243 нг/мл).

В течение последующих суток гемоглобин снизился до 44 г/л в отсутствие признаков кро­вотечения, тромбоциты - до 46 тыс./мкл, появи­лись обширные гематомы в местах инъекций, кровоизлияния в склерах обоих глаз. Выявлены признаки микроангиопатической гемолитической анемии: гипербилирубинемия за счет непрямой фракции (билирубин общий 40 мкмоль/л, непря­мой - 35 мкмоль/л), гаптоглобин < 8 мг/дл (референсные значения 35-250 мг/дл). Значение ЛДГ не удавалось определить из-за выраженности ге­молиза. Нарастающая тяжесть гематологических проявлений сочеталось с быстрым повышением уровня СКр (в течение 2 сут до 823 мкмоль/л), в связи с чем 07.11.2017 г. начата терапия сеансами гемодиафильтрации в ежедневном режиме. Кроме того, сохранялся лейкоцитоз до 17,3 тыс. с нарас­танием количества п/я нейтрофилов до 28 %, был определен высокий уровень пресепсина - 2067 пг/ мл (норма - 294,2 ± 121,4 пг/мл).

На основании клинической картины и данных обследования был установлен диагноз ТМА, в плане дифференциальной диагностики обсуж­дались диагнозы сепсиса, осложненного ДВС- синдромом, системных заболеваний, на исклю­чение которых было направлено дальнейшее обследование. Диагноз ТТП был отвергнут на о сновании незначительного снижения активно­сти ADAMTS-13 (69 % при норме 83-112 %), от­сутствие соответствующих серологических мар­керов исключало диагнозы катастрофического АФС, СКВ и АНЦА-ассоциированного васкулита. Несмотря на отрицательные результаты посевов крови и мочи (взятые уже на фоне лечения анти­биотиками), диагноз сепсиса с ДВС-синдромом представлялся наиболее вероятным. Проводи­лись антибактериальная терапия цефаперазон- сульбактамом (бакперазон), левофлоксацином (лефлобакт), гемотрансфузии, трансфузии свеже­замороженной плазмы (суммарно введено около 4 л) в сочетании с антикоагулянтной терапией НМГ (клексан). В результате лечения нормализовались температура тела и количество лейкоцитов в кро­ви, значительно уменьшился уровень пресепсина, отмечены восстановление диуреза, нарастание числа тромбоцитов, появилась тенденция к по­вышению уровня гемоглобина. Были купированы признаки внутрисосудистого свертывания крови. Однако сохранялись признаки микроангиопатического гемолиза, потребность в проведении се­ансов гемодиализа. Анализ характера течения бо­лезни, включая ответ на терапию, лабораторных данных в динамике позволил диагностировать атипичный гемолитико-уремический синдром. В связи с недостаточной эффективностью плазматерапии с 21.11.2017 г. начата таргетная терапия экулизумабом в дозе 900 мг 1 раз в неделю №4, 5-я инфузия в дозе 1200 мг. Индукционный курс был завершен 19 декабря 2017 г. Через 3 нед от начала комплемент-блокирующей терапии при продолжающемся профилактическом приеме ан­тибиотиков 07.12.2017 г. проведена вакцинация противоменингококковой вакциной «Менактра». После первой инфузии экулизумаба отмечены нормализация числа тромбоцитов (237 тыс.), на­растание Нв до 90 г/л, удалось определить уро­вень ЛДГ (275 ЕД/л при норме до 220 ЕД/л), нор­мализовался уровень ACT (15 ЕД/л), полностью восстановился диурез, стал быстро снижаться уровень СКр, достигший к моменту третьей ин- фузии экулизумаба 134 ммоль/л, что позволило прекратить диализную терапию.

Для уточнения диагноза и тактики лечения в январе 2018 г. пациентка обследована в Клинике им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Се­ченова. Диагноз аГУС был подтвержден, кон­статирована полная ремиссия заболевания, до­стигнутая своевременным началом комплемент- блокирующей терапии. Однако обращали на себя внимание выраженные гиперкоагуляционные из­менения коагулограммы с активацией внутрисосудистого свертывания крови (РФМК - 17 г/л при норме до 5,5 г/л; фибриноген 6,2 г/л при норме 1,8-4,0 г/л), в связи с чем были назначены ораль­ные антикоагулянты прямого действия (ривароксабан 15 мг/сут). Для определения возможности прекращения комплемент-блокирующей терапии рекомендовано генетическое исследование си­стемы комплемента, которое было выполнено в мае 2018 г. одновременно с генетическим скри­нингом свертывающей системы крови. Мутации, ассоциированные с аГУС, обнаружены не были. Вместе с тем, на хромосоме 1 в гене F5 (фактор свертывания V, OMIM 612309) выявлена мутация с.2743А>Т в гетерозиготном состоянии, опреде­ленная как вероятно патогенная, могущая приво­дить к развитию дефицита F5 свертывания крови. Результаты генетического исследования в сочета­нии с наличием ремиссии аГУС давали основания для попытки отмены комплемент-блокирующей терапии, продолжающейся в поддерживающем режиме (по 1200 мг 1 раз в 2 нед). Последняя инфузия экулизумаба была выполнена в июне 2018 г., после чего препарат был отменен. До настоящего времени состояние пациентки остается удовлетво­рительным, рецидива ТМА не возникло.

Представленное наблюдение сочетания аГУС с сепсисом и осложнившим его ДВС-синдромом иллюстрирует те диагностические трудности, с которыми сталкивается практический врач, на­блюдая пациента с развернутой клинической кар­тиной ТМА. Хотя диагноз ТМА был установлен практически сразу после поступления пациентки в стационар на основании имеющихся признаков МАГА, выраженной тромбоцитопении и ОПП, ве­рификация нозологического диагноза потребовала значительно большего времени. Развитие симпто- мокомплекса ТМА после респираторной вирус­ной инфекции и приема интерферонового препа­рата (циклоферон) позволяло сразу же обсуждать диагноз атипичного ГУС. Однако выраженный нейтрофильный лейкоцитоз, высокий уровень пресепсина, бактериурия, обширные гематомы в местах инъекций и эпизоды кровоизлияний в склеру обоих глаз, повышенная концентрация Д-димера при умеренной гиперфибриногенемии давали основания предполагать диагноз сепсиса, осложненного ДВС-синдромом, несмотря на от­рицательный результат бактериологического ис­следования крови и мочи. Незамедлительно нача­тое лечение антибиотиками, трансфузиями свеже­замороженной плазмы и эритромассы, клексаном хотя и привело к нормализации числа лейкоцитов с исчезновением «левого сдвига» лейкоцитарной формулы, снижению уровня пресепсина, нараста­нию числа тромбоцитов, уменьшению выражен­ности анемии и внутрисо суд истого свертывания крови, все же не смогло полностью купировать гематологические проявления ТМА и восстано­вить функцию почек. Таким образом, представ­лялось вероятным сочетание аГУС и сепсиса с ДВС-синдромом. Правомерность такого предпо­ложения подтвердила быстрая положительная ди­намика всех клинико-лабораторных проявлений ТМА после начала лечения экулизумабом. Мы по­лагаем, что в данном случае системная инфекция, осложненная ДВС-синдромом, могла послужить триггером развития аГУС, причем свой вклад в избыточную активацию системы комплемента, по-видимому, внесли как собственно сепсис, так и микротромбообразование в рамках ДВС.

Дифференциальная диагностика между аГУС и сепсисом, аГУС и ДВС-синдромом всегда слож­на. Очевидно, что сепсис, как особая форма ин­фекционной патологии, является мощным акти­ватором альтернативного пути комплемента и, таким образом, способен стать триггером аГУС независимо от того, идентифицированы или нет мутации в генах, кодирующих синтез компле­ментарных белков. К сожалению, сегодня нет ни одного лабораторного маркера, специфичного для аГУС, что сильно затрудняет диагностику этого заболевания. Окончательный диагноз, безуслов­но, позволяет установить генетическое исследо­вание, однако результат его становится известным не ранее чем через 3 мес, и, таким образом, для своевременной диагностики при наличии остро­го эпизода ТМА оно бесполезно. Кроме того, при спорадической форме болезни мутации генов ре­гуляторных белков выявляются только в 30 % слу­чаев, что, по современным представлениям, тем не менее, не исключает диагноз аГУС. Аналогич­ным образом складывается ситуация практиче­ски с единственным доступным сегодня в нашей стране лабораторным показателем, характеризу­ющим систему комплемента - С3-компонентом. Он также оказывается сниженным не более чем у трети пациентов с аГУС, причем лишь у тех из них, кто имеет гомозиготные мутации в генах факторов CFH, CFB, C3. Таким образом, нормаль­ный показатель С3 и отсутствие мутаций в генах комплемента у нашей пациентки не противоречат диагнозу аГУС. Мы полагаем, что для индукции острого эпизода ТМА у подобных пациентов не­обходимо воздействие мощного триггера, каким и является сепсис.

Не менее сложны также взаимоотношения аГУС и ДВС-синдрома, особенно если учесть, что оба вида патологии характеризуют развитие микроциркуляторных тромбозов с тромбоцитопе- нией потребления и полиорганной дисфункцией. Однако в основе этих проявлений лежат разные механизмы - активация плазменного звена коа­гуляции и фибринолиза при ДВС-синдроме, по­вреждение эндотелия и тромбоцитов - при аГУС. Оказалось, что любая ТМА, включая аГУС, не­редко осложняется развитием ДВС, тогда как лишь у 15 % пациентов с ДВС диагностируют ТМА [3]. Так, Y. Sakamaki et al. представили слу­чай ТМА, связанной с сепсис-индуцированным ДВС-синдромом и успешно леченной плазмообменом [7]. Несколько ранее Booth et al. сообщи­ли о 10 пациентах из оклахомского ТТП/аГУС-регистра, у которых ТТП развилась после систем­ной инфекции, осложненной ДВС-синдромом. Обнаруженный авторами исследования повы­шенный уровень эндотоксина в крови свидетель­ствовал, с их точки зрения, о том, что вызванный грамотрицательной бактериальной инфекцией ДВС-синдром стал причиной развития TMA [8]. В случае нашей пациентки, как мы полагаем, до­полнительным фактором развития ДВС, помимо сепсиса, мог стать генетический дефект в гене F5, приводящий к развитию дефицита последне­го и способствующий, таким образом, усилению свертываемости крови с избыточным тромбообразованием в сосудах малого калибра. Персистирующая тромбинемия, отражением которой является повышенный уровень её маркеров в крови (РФМК и Д-димеров), может длительно протекать бессимптомно и рассматривается се­годня как определенный субтип ДВС-синдрома [3]. Возможно, подобный вариант ДВС мог су­ществовать у пациентки и ранее, в пользу чего свидетельствуют сохраняющиеся после дости­жения ремиссии ТМА выраженная гиперфибриногенемия и троекратно повышенный уровень РКФМ при нормальной картине крови и функции почек. В этом случае можно предположить, что системная инфекция лишь усилила уже имею­щуюся активацию плазменного звена коагуляции, вызвав распространенное внутрисосудистое свер­тывание крови. Образующийся в процессе микротромбообразования тромбин, в свою очередь, мог стать еще одним, дополнительным к воздействию инфекции, триггером активации комплемента. Наше предположение основывается на появив­шихся в последнее время данных о взаимосвязи и взаимоусиливающем влиянии процессов коагуля­ции и активации комплемента, согласно которым тромбин-зависимая активация последнего рас­сматривается как еще один, четвертый, путь акти­вации комплементарной системы, не связанный с уже известными ранее тремя. Активация компле­мента, со своей стороны, способна активировать как плазменное звено коагуляции, так и тромбо­циты, усиливая процессы микротромбообразова- ния в сосудистых руслах различных органов [8]. Подобный сценарий хорошо иллюстрирует на­блюдение T. Abe et. al., сообщивших о высоком уровне МАК C5b-9 в сыворотке крови пациента с индуцированным ДВС-синдромом ТМА [9].

Особенностью представленного наблюдения, помимо не вполне обычных триггеров атипично­го ГУС, является также быстрый положительный эффект комплемент-блокирующей терапии экулизумабом, купировавшей все проявления систем­ной ТМА еще до завершения индукционного кур­са. Полный гематологический и нефрологический ответ подтверждает необходимость раннего назна­чения экулизумаба всем пациентам с атипичным ГУС независимо от характера триггера и наличия или отсутствия генетических аномалий в систе­ме комплемента. Наше наблюдение согласуется с имеющимися сообщениями об успешном лечении экулизумабом пациентов без выявленных мута­ций в системе комплемента с акушерским аГУС и ТМА, ассоциированной с аутоиммунными забо­леваниями, которые сегодня рассматриваются при аГУС как коморбидная патология [9-12].

Представленное наблюдение иллюстрирует возможность сочетания атипичного ГУС с сеп­сисом и ДВС-синдромом, акцентируя внимание практических врачей на сложностях дифференци­альной диагностики между этими состояниями, обусловленных сходством клинико-лабораторных проявлений ТМА и ДВС-синдрома при отсут­ствии специфических лабораторных маркеров как аГУС, так и ДВС. Очевидно, что констатации ТМА, основанной на признаках МАГА, тромбо- цитопении и органной дисфункции, недостаточ­но для верификации нозологического диагноза, определяющего подход к терапии и, следователь­но, прогноз для пациента. В случаях сочетания аГУС с сепсисом и ДВС-синдромом комплемент-блокирующая терапия должна проводиться с осторожностью, сочетаясь с антибиотиками и антикоагулянтами, применяемыми длительно. Пациенты без идентифицированных мутаций в системе комплемента, по-видимому, могут быть отнесены в группу низкого риска рецидива аГУС, в связи с чем оправдана попытка отмены комплемент-блокирующей терапии не ранее чем через 6 мес после достижения ремиссии ТМА, од­нако это нуждается в дальнейшем исследовании.