Нефрология как самостоятельная дисциплина сформировалась во второй половине XX в. Вы­делилось направление клинической нефрологии [1, 2, 3], появились первые руководства, перио­дические издания [4, 5]. Проблемы нефрологии касаются широкого круга вопросов, включая строение почки, ее функции, развитие, регуля­цию функций, фармакологию почек и т.п. Обыч­но в руководствах по нефрологии состояние каж­дого из этих разделов науки рассматривается в отдельных главах [3, 4]. Очевидно, что в реаль­ных условиях in vivo процессы, происходящие в почке, как и в ином органе живого существа, могут быть поняты при осмыслении их морфо­функциональной организации, регуляции, дей­ствия на них физиологически активных веществ, фармакологических средств, молекулярной орга­низации функций.

Понимание природы физиологических явле­ний в почке, неизбежно должно рассматриваться в тесной связи с состоянием организма, знанием их предыстории, выяснения возможных дисфункций работы почек, что будет естественным образом раскрываться в клинической нефрологии. Сказан­ное позволяет заключить, что нефрология как наука должна включать два раздела: фундаменталь­ную нефрологию и клиническую нефрологию.

Фундаментальная нефрология представляет собой целостную систему знаний, включающую морфологию (анатомия, гистология, ультраструк­тура), эмбриологию, физиологию, биохимию, мо­лекулярную биологию, иммунологию, фармако­логию почек. В каждом из упомянутых разделов должны быть учтены проблемы развития, биоло­гии, взаимозависимости при построении целост­ных систем. Принципиально важным является разграничение понятий 1) о процессах, лежащих в основе мочеобразования, и 2) о функциях почек в организме [6]. Это имеет особое значение для клинициста, поскольку симптомы находят выра­жение в дисфункциях почки, а их природа, пони­мание механизмов функции основаны на количе­ственной оценке каждого из процессов, обуслов­ливающих мочеобразование.

Термин «нефрология» в медицинской литера­туре появился впервые, по-видимому, в средине XX в. [1, 4]. Следует в нескольких словах раз­граничить термины, казалось бы, близкие в их англоязычном выражении, но имеющие разные оттенки смыслового значения и используемые в нашей статье. Фундаментальный - fundamentalis, (лат. яз.), означает лежащий в основании [7], в ан­глийском языке - принцип, основной, существен­ный [8]. Фундаментальная нефрология включа­ет формулирование ключевых представлений о структуре и функции почек на основе данных морфологии, физиологии, биохимии, генетики, иммунологии почек. Разное прочтение будут в строгом смысле слова иметь словосочетания - «основы нефрологии» и «основа нефрологии» - Fundamental nephrology и Fundamentals nephrol­ogy. На эти, казалось бы, малозаметные отличия следует обратить внимание. В первом случае речь идет о духе нефрологии, ее базовых принципах, во втором - о комплексе знаний, касающихся ин­теграции данных о почке в норме и патологии.

Четко обозначим проблему обсуждения - 1) на­копление знаний о структуре, функции почек, бо­лезнях почек и 2) формирование нефрологии как научной дисциплины. Если знания, касающиеся первой из упомянутых проблем, накапливались более двух тысячелетий, то возраст второй про­блемы скромнее и насчитывает несколько десяти­летий. Вехами в формировании нефрологии можно считать появление первых руководств, моногра­фий, периодических изданий, научных обществ, в названии которых использовалось слово «нефро­логия». В некоторых случаях может быть названа точная дата, подчеркнем, речь идет не о книгах, посвященных различным аспектам деятельности почек и их болезней, а именно о нефрологии.

Первый конгресс Международного обще­ства нефрологов состоялся во Франции, в Эвиа­не в 1960 г., второй - в Чехословакии, в Праге в 1963 г., третий - в 1966 г. в США, в Вашингтоне. Наша страна была представлена уже на II Между­народном конгрессе нефрологов, Европейских кол­локвиумах по физиологии почек, в редколлегиях Kidney Int., Renal Failure и др. В 60-е годы ХХ в. стали формироваться нефрологические общества в разных странах. Американское общество нефро­логов было основано в 1966 г., его первое собра­ние состоялась 18-19 октября 1967 г. в Калифор­нии, в Лос-Анджелесе. В СССР учредительное собрание Общества нефрологов прошло в декабре 1969 г. в Европейской гостинице, присутствовало 12 человек. Заседание проводил акад. АМН СССР Е.М. Тареев, представителями от Ленинграда были А.Я. Ярошевский и Ю.В. Наточин. Первый съезд нефрологов СССР состоялся в Минске с 1 по 4 октября 1974 г. под председательством Е.М. Тареева. В 1972 г. были изданы Основы нефрологии в 2 томах под редакцией Е.М. Тареева [3]. В этом руководстве имеются главы по основным разделам нефрологии: морфологии почек, физиологии по­чек, методам диагностики, классификации болез­ней почек, основным нозологическим формам и др. В числе первых руководств по нефрологии был том Nephrology, изданный под редакцией Амбурже и др. [4]. В книге представлены главы по анатомии, эмбриологии и физиологии почек, главные синдро­мы, болезни почек, их лечение, трансплантация.

Была разработана единая классификация струк­тур почки [9], изданы руководства, в которых обоб­щены данные о функциях почек [10], болезнях почек [11, 12]. В нашей стране изданы руководства и моно­графии по различным аспектам изучения структуры, функции почек, клиники болезней почек [3, 13, 14], появились руководства по педиатрической нефро­логии [15-19]. Появилось несколько периодических изданий журналов - «Нефрология», «Нефрология и диализ», «Клиническая нефрология».

Среди тех, кто интересуется проблемами не­фрологии, несравненно больше занимающихся клинической, чем фундаментальной нефрологией. Безусловно, требуется развитие не только обеих сторон этой науки, но и очевидна взаимная поль­за такого союза. Для фундаментальной нефроло­гии клиническая нефрология имеет важное значе­ние в проверке верности ее выводов, она служит и источником новых вопросов. В свою очередь, клиническая нефрология использует достижения фундаментальной нефрологии, базовые знания для понимания патогенеза, дифференциальной диагно­стики, разработки новых лекарственных средств и методов обследования, глубокого проникновения в логику развития патологических процессов.

Дидактическое значение такого подхода в клинической физиологии почек - рассмотрение 1) функций почек и 2) процессов мочеобразования, предложенное нами почти полвека назад, имеет значение для лучшего понимания роли почек в ор­ганизме и клинической нефрологии. Назначение почек в организме определяется выполняемыми ими функциями. Вспомним, что вскоре после при­менения гемодиализа стало ясно, что представле­ние о почке только как об органе выделения ущерб­но, у пациентов на диализе стали наблюдаться многие симптомы, обусловленные нарушениями из-за того, что не возмещаются некоторые функции почек помимо выделения конечных продуктов об­мена веществ. Перечислим функции почек, чтобы охарактеризовать многогранность их роли в орга­низме. Участие почек в осморегуляции обеспечива­ет стабилизацию важнейшего физико-химического параметра крови во имя поддержания постоянно­го объема каждой клетки. Волюморегулирующая функция почек лежит в основе сохранения объема крови и внеклеточной жидкости. Почки участвуют в регуляции концентрации каждого из ионов в сы­воротке крови, поддержании кислотно-основного равновесия - pH крови, что обусловливает саму возможность функционирования клеток. Мало было известно об участии почек в обмене белков, липидов, углеводов в организме (метаболическая функция), а эта функция определяет роль почек в синтезе глюкозы, строгой проверки качества бел­ков сыворотки крови. Инкреторная функция почек обусловливает секрецию эритропоэтина, ренина, тромбопоэтического фактора, активных форм вита­мина D3 и многих гормонов. Экскреция конечных продуктов азотистого обмена, избытка углеводов, аминокислот, различных ионов хорошо известна. В основе осуществления этих функций почек лежат 4 процесса: гломерулярная фильтрация; канальце­вая реабсорбция; канальцевая секреция; синтез ве­ществ в структурах почки (табл. 1). Приведенное выше разграничение между функциями почек и процессами, лежащими в основе мочеобразования, позволяет подойти к проблеме компенсаторных возможностей, вовлечь иные функциональные си­стемы для возмещения утраченных функций или повышения эффективности лечения.

Серьезной проблемой фундаментальной не­фрологии является выяснение состояния орга­низма пациента и его отражения в симптомах, в данных лабораторного или инструментального исследования. В интегральной оценке состоя­ния пациента неоценимое значение принадлежит опыту и интуиции клинициста, существенное значение имеют не только данные анализа, но и их интерпретация. В повседневном анализе оце­нивается клиренс креатинина. Чаще всего ныне он стал не расчетной величиной, а определяемой по стандартной формуле, где ключевое значение имеет концентрация креатинина в сыворотке кро­ви. При таком подходе следовало бы принимать во внимание повседневный рацион, степень раз­вития мышечной массы у пациента и т.п. Прихо­дится встречаться с грубейшими ошибками, когда представляют показатели клиренса креатинина в расчете на 70 кг массы тела и приводят значения 200-250 мл/мин. Очевидно, что такая величина клубочковой фильтрации не может быть, так как у человека кровоснабжение почки достигает ис­ключительно высоких значений - 25 % крови, по­ступающей в минуту в аорту, а чтобы обеспечивать более высокий уровень клубочковой фильтрации, необходимо было бы изменить это соотношение. Подобный анализ может быть применен к другим стандартным методам обследования, а исключительное значение имеет истинное понимание прин­ципов работы почки, ее полифункциональности.

Естественно, что фундаментальная наука явля­ется основой любого раздела естествознания и при­кладных направлений науки. Эти проблемы были детально проанализированы ранее, и внимание было сосредоточено на достижениях сопредель­ных наук, которые определяют развитие нефро­логии [19]. Помимо устоявшихся представлений в фундаментальной нефрологии важно коснуться тех сторон деятельности почек, которые требуют переосмысления. Фундаментальная нефрология предполагает и постановку новых задач, совмест­ную их разработку физиологами с клиницистами и на этой основе более глубокое понимание про­цессов, происходящих и в почке, и в организме пациента в зависимости от клинической картины. Созданные физиологами и применяемые в клинике методы количественной оценки состояния почек, данные о нормальных величинах позволяют доста­точно точно определить скорость гломерулярной фильтрации, величину почечного кровотока, зна­чение реабсорбции или секреции веществ в поч­ке. Имеющиеся подходы дают картину состояния иммунонефрологии, эндокринной функции почек. Количественные показатели касаются начального этапа мочеобразования, основанного на ультра­фильтрации и результата (экскреция) как следствия реабсорбции и секреции веществ.

Фундаментальная нефрология дала клиниче­ской нефрологии возможность реальной количе­ственной оценки процессов, лежащих в основе мо- чеобразования, проникновения в природу отклоне­ния от нормы функций почки. Методы клиренса, техника биопсии позволили оценивать состояние почек при разных формах патологии, назначать ле­чение, адекватно характеризовать стадии болезни. Разработана система клинико-физиологического обследования, которая позволяет выявлять состоя­ние и резервные возможности почек.

Фундаментальная нефрология - это преобразо­вание установленных, обоснованных статических картин о роли каждого из процессов, обеспечиваю­щих образование мочи, в динамическую картину реальной деятельности почек в организме здорово­го или больного человека. Новые данные показыва­ют, что даже в условиях нормальных значений клу­бочковой фильтрации и величины диуреза системы регуляции могут менять объем и состав содержи­мого в одном из отделов нефрона, и тогда иное ко­личество жидкости поступит в следующие отделы канальца. Если возрастет реабсорбция ионов Na в проксимальном сегменте нефрона и толстом вос­ходящем отделе петли Генле, то иное количество ионов поступит в область macula densa, незамед­лительно наступит реакция в виде усиления се­креции ренина с известными последствиями. При стабильной гломерулярной фильтрации уменьше­ние реабсорбции Na+ и Cl- в толстом восходящем отделе петли Генле приведет при наличии в крови вазопрессина к увеличению реабсорбции осмоти­чески свободней воды в сочетании с полиурией, несмотря на стабильность скорости клубочковой фильтрации. Увеличение в крови глюкагоноподоб- ного пептида-1 [20] или окситоцина [21] вызывает снижение проксимальной реабсорбции, а от того и изменение функций дистального сегмента нефро- на, в итоге - мочеотделения. Следовательно, вни­мание клинициста должно быть привлечено при оценке функционального состояния почек к базо­вым параметрам КФО, их возможной динамике, вызванной функциональным состоянием пациента или развивающимся патологическим процессом.

Рассмотрим некоторые сложные проблемы фун­даментальной нефрологии, которые либо не стави­лись в литературе, либо не нашли ясного решения. Почка человека обеспечивает разные грани гомео­стаза [22], в учебниках и общественном сознании почка относится к главным органам выделения. В почках человека в сутки ультрафильтрации в клубочках подвергается около 180 л жидкости, из которых реабсорбируется более 178 л, в норме вы­деляется менее 1,5-2 л мочи. В сосуды почек в сут­ки поступает более 1200 л крови, что составляет четверть минутного объема сердца. Следует отве­тить на фундаментальный вопрос, почему природа выбрала столь энергетически затратный способ ра­боты почек, а не экскрецию ненужных веществ за счет секреторного аппарата клеток.

В новейшей литературе по нефрологии внима­ние сосредоточено на молекулярных механизмах функциональной активности почек и у здорового человека, и при разных формах патологии. Иссле­дования с применением методов молекулярной биологии и молекулярной генетики существенно изменили облик современной науки, нефрологии в том числе. Уже несколько десятилетий разраба­тывается молекулярная физиология почек, кото­рая позволяет понять, каким образом осуществля­ется каждая из функций почек. В то же время все меньше стало выполняться работ с использовани­ем системного подхода, с проникновением в суть тех функциональных преобразований, которые основаны на отдельных молекулярных процессах не только в клетках канальца, но того или иного сегмента нефрона и почки в целом.

Новые данные фундаментальной нефрологии позволяют пересмотреть значение отдельных сегментов нефрона и архитектуры почек. Стала ясна огромная роль проксимального сегмента нефрона, поскольку на смену существовавшим со второй половины XIX в. и в течение XX в. пред­ставлениям об облигатной реабсорбции жидко­сти в проксимальном сегменте нефрона человека, млекопитающих животных она оказалось регули­руемой при участии глюкагоноподного пептида-1, ангитензина, окситоцина. Следствием регулятор­ного уменьшения проксимальной реабсорбции служит возрастание притока жидкости в дисталь­ный сегмент нефрона и иные эффекты фармако­логических средств на процесс мочеобразования.

Требует клинического осмысления проблема нового понятия, которое названо нами «функцио­нальные петли нефрона». Хорошо известна роль петли Генле в осмотическом концентрировании мочи [12]. Имеется еще несколько функциональ­ных петель в почке, возникающих, естественно, на иной структурной основе, которые играют важ­ную роль в процессе мочеобразования. Состояние гломерулярной фильтрации определяется тем, как происходит реабсорбция Na+ и Cl- в проксималь­ном канальце и восходящем отделе петли Генле, эти изменения воспринимаются рецепторами в об­ласти юкстагломерулярного аппарата каждого нефрона - клетками macula densa в момент прохожде­ния жидкости, и это вызывает изменение скорости секреции ренина в данном клубочке. Применение лекарственных средств типа эксенатида и функ­ционально подобных ему препаратов при лечении сахарного диабета 2-го типа вызывает уменьшение проксимальной реабсорбции, и меняется деятель­ность функциональной петли, включающей прок­симальный сегмент нефрона и толстый восходя­щей отдел петли Генле. Естественно, эти процессы могут по-разному происходить в разных популяци­ях нефронов, тем более при разных формах патоло­гии. Следует упомянуть о функциональной петле между толстым восходящим отделом дистального сегмента нефрона и собирательной трубкой. Ее клетки реагируют на десмопрессин, диклофенак, меняется реабсорбция Na+, Cl-, воды, что находит отражение в измененной секреции простагландинов, вовлечении аквапорина 2, что выявляется в эксцессах ночного энуреза у детей [23].

Большая трудность в работе клинициста-нефролога состоит и в том, что в каждом из процес­сов, лежащих в основе мочеобразования, участвует много факторов регуляции, а надо найти ведущий именно у данного пациента, что затрудняет выбор стратегии лечения, например, при гипертензии. Можно привести много примеров, которыми бога­та фундаментальная нефрология в ее тесной связи с клинической нефрологией. Среди функций почки важное значение имеет участие почек в метаболиз­ме органических веществ в организме, например, в белковом обмене. Измененные белки, в отличие от здоровых, проходят гломерулярный фильтр, посту­пают в проксимальный извитой каналец, реабсорбируются его клетками, в них эти белки гидролизу­ются до аминокислот, дипептидов и возвращаются в кровь для построения новых белков. Эта функция почек сыграла неоценимую роль у жителей бло­кадного Ленинграда, когда был скудный рацион, голод, и в организме происходило уникальное яв­ление перераспределения белков. Многие клетки подверглись апоптозу, разрушению, фрагменты измененных белков фильтровались в клубочках, в клетках проксимального канальца осуществлялся их гидролиз, а аминокислоты поступали в кровь и шли на восстановление клеток жизненно важных органов, прежде всего мозга и сердца. Судя по ар­хивным данным, сменился и характер патологии почек в годы блокады. Эта же функция реализуется повседневно у здоровых и больных, но она в кли­нике может иначе отражаться и иметь иную сим­птоматику при парентеральном питании, перегруз­ке проксимального канальца фильтруемым белком.

Фундаментальная нефрология вводит нас в мир новых понятий, которые безусловно требуют со­вместимости с классическими представлениями о работе почек. Генотип человека установлен в хи­мических терминах великих достижений XX в., каждый человек уникален, он обладает своим ва­риантом генотипа - фенотипом. На этой основе формируется морфологическая основа каждого человека, она обусловливает физико-химический матрикс для деятельности клеток, органов, систем человека, диктует условия проявления дисфункции при патологии у данного пациента. Эта матрица каждое мгновение формирует все новые узоры со­отношения молекул регуляторов, влияющих на ре­цепторы, локализованные в плазматической мем­бране или в субструктурах клетки. Это мириады процессов, управление или понимание их органи­зации у здорового, а тем более больного человека - необычайно сложная задача. Для проникновения в святая святых ее работы требуется глубокое иссле­дование организации данной системы. Современ­ное естествознание, современная физиология в об­зорах, руководствах, многотомных учебниках дают возможность понять элементы осуществления функций отдельных систем: кровообращения, ды­хания, пищеварения, выделения. Но это приводит к необходимости постановки более общих вопро­сов, на которые пока нет ответа и которые недавно поставлены. Их суть в том, как установлен стан­дарт основных физико-химических параметров у человека - стандарт температуры тела, осмоляль- ности жидкостей внутренней среды, концентрации каждого из ионов. Где в организме находится, как организован единый центр, обеспечивающий це­лостность организма, его «Я» [24]. Это позволило бы подойти к вопросу об отклонениях в условиях патологии, особенно при разных клинических со­стояниях, поиску путей восстановления, а быть может выбора оптимального варианта «нормы» для разных стадий болезни и у реконвалесцентов. В клинике нередко развивается без явных причин субфебрилитет, в чем механизм перестройки цен­тра регуляции температуры тела?

В этой связи следует упомянуть о достиже­ниях фундаментальной нефрологии последних десятилетий, когда были выявлены варианты под­типов рецепторов для одного и того же гормона. В частности, для основного регулятора объема выделяемой почкой мочи - вазопрессина - из­вестны 3 подтипа рецепторов: V1a, V1b, V2. Все они представлены в плазматических мембранах кле­ток канальцев, но они могут быть стимулированы в люминальной или базолатеральной мембране, они расположены в разных отделах нефрона, они вовлекают в последующие реакции разные вто­ричные мессенджеры. V2-рецепторы, регулируют проницаемость канальца для воды, усиливают реабсорбцию Na+, V^-рецепторы угнетают реаб­сорбцию Na+, V^-рецепторы стимулируют секре­цию K+ и его выделение почкой.

Этим отнюдь не завершается перечень эффек­тов вазопрессина при участии тех же рецепто­ров этого гормона у человека и млекопитающих животных. Они участвуют в свертывании крови, влияя на концентрацию VIII фактора, вазопрес- син обладает выраженным действием на поведе­ние, эмоциональную сферу человека [25]. Не про­должая перечень влияния факторов регуляции, следует прийти к заключению об огромном зна­чении особенностей фенотипа и сиюминутных, реализуемых каждое мгновение действий систем регуляции, палитра которых, наблюдаемая и не­престанно сменяемая их мозаика требует нового клинического мышления, нового подхода, и не подвластны шаблонам, стандартному пониманию.

Ключевой проблемой для нефрологии стано­вится то, что стало именоваться трансляционной медициной. Данные фундаментальной нефроло­гии должны становиться не фигурой речи, а спо­собом диагностики или лечения [26, 27, 28]. Одна­ко возникает зачастую ситуация, не допускающая однозначного механического ответа. Причин мно­го, одна из них в существовании компенсаторных реакций, параллельных метаболических путях. Можно выразить сомнение, что ее быстро решит искусственный интеллект. Скорей предположить, что опыт клинициста, поможет при обследовании выявить трудно формализуемые микросимптомы и это приблизит к точному диагнозу, верному про­гнозу и верной стратегии лечения.

В последние годы были разработаны методы анализа молекулярного состава биологических образцов (клетка, ткань, биологические жидко­сти - кровь, моча и пр.), экспресс-методы опреде­ления нуклеотидной последовательности ДНК и РНК. В их числе микроэррей-технология (микро- чипирование ДНК, РНК), лазерная микродиссек- ция, MALDI-Tof; MSI-матрично-активированная лазерная десорбция - с времяпролетным анали­зом; визуализирующей масс-спектрометрией; спектроскопия ядерно-магнитного резонанса высокого разрешения, капиллярный электрофо­рез и др. [29]. Использование этих технологий с применением компьютерных программ обработ­ки больших массивов данных, применение си­стемного подхода с построением безмасштабных сетей взаимодействия [30] позволило перейти от исследования одного гена, РНК, белка, метаболи­та к интегральному изучению генома, транскрип- тома, протеома, метаболома, липидома. В литера­туре укоренился новый термин, объединяющий названные разделы (геномика, транскриптомика, протеомика и т.д.) как ОМИКС-исследования.

Уместно сделать отступление, касающееся об­щей методологии проведения таких исследований. При классическом подходе сначала созревает идея, формируется общая гипотеза и цель исследования, ставятся задачи исследования и формулируются частные гипотезы. В ОМИКС-исследованиях фор­мируется только общая цель - извлечь наиболее полный набор данных (ассоциации генов, РНК, белков, метаболитов) при какой-либо патологии. Далее осуществляется компьютерная обработка данных в рамках системного подхода и получен­ные результаты подвергают анализу. Такой путь напоминает обработку больших массивов разно­родных данных в информатике, получивший на­звание Data Mining. В литературе классический на­учный подход иногда называют таргетным (англ., target - мишень, адресный, целевой), а ОМИКС- исследования именуют нетаргетными. Заметно сходство нетаргетного исследования с обследова­нием, о котором шла речь вначале, однако то, что дозволено в экспериментальных исследованиях с применением индукции, вряд ли возможно в де­дуктивных областях, к которым относится клини­ческая медицина, нефрология в частности.

Геномика. Настоящим прорывом в генетических исследованиях мультифакториальных заболеваний (в том числе в нефрологии) для выявления «генов предрасположенности» явилось создание на осно­ве новых технологий метода полногеномного ана­лиза ассоциаций (ПГАА) (Genove Wide Association Studies - GWAS). Суть метода ПГАА заключается в применении ДНК-биочипов (микроэррей-анализ) высокой плотности, которые позволяют осущест­влять одновременно типирование тысячи и более SNP-сайтов. Полученные данные на популяции с конкретным заболеванием сравнивают с базой дан­ных международного проекта Нар Мар (гаплоид­ная карта), содержащей сведения о распределении тысячи полиморфных сайтов - однонуклеотидных замен и карты гаплотипов - устойчивых сочетаний вариаций однонуклеотидного полиморфизма. В ре­зультате идентифицируются все возможные одно­нуклеотидные полиморфизмы, ассоциированные с изучаемой формой патологии [31, 32]. К реальным успехам применения ПГАА в нефрологии мож­но отнести ассоциацию гена APOL1 с фокально­сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) и тер­минальной почечной недостаточностью (ТПН) у афроамериканцев [33], гена МУН9 с ФСГС, ВИЧ- ассоциированной нефропатией, с ТПН вследствие гипертензивной нефропатии [34, 35], трех генов ядерных пор (NUP93, NUP205, XPO5) со стероид- резистентными нефротическим синдромом [36]. С помощью ПГАА было выявлено наличие взаимос­вязей между общим однонуклеотидным полимор­физмом в восходящей области гена уромодулина (UMOD) с состоянием экскреторной функции по­чек и артериальной гипертензией [37, 38]. Резуль­таты ПГАА гена UMOD внесли значительный вклад в понимание механизмов вовлечения уро- модулина (белка Тамма-Хорсфалла) в механизмы регуляции функции почечных канальцев, баланса натрия и артериального давления. Это может стать основой создания подходов к лечению артериаль­ной гипертензии. В результате выполнения ПГАА у здоровых людей было установлено, что аллели гена UMOD, ассоциированные с низким содержа­нием белка Тамма-Хорсфалла в моче (rs 12917707, rs 4293393, rs 13333226), соотносятся с более вы­сокими значениями скорости клубочковой филь­трации [37, 38], что может объяснять вариацию ее величин у здоровых [39].

Успехи геномики при изучении болезней почек очевидно станут основой предсказательной нефро­логии, когда наряду с клиническими данными (воз­раст, пол, анамнез и др.) и особенностями генотипа человека можно будет формировать группы риска пациентов в отношении патологии почек. Геном­ные исследования могут сыграть большую роль в определении нозологической принадлежности и в оценке течения и прогноза заболевания. Примером может служить гематология, где детекция аномаль­ных генов является обязательным условием для постановки диагноза ряда гемобластозов. Выявле­ние специфических транслокаций и мутаций име­ет значение при анализе течения заболевания, его прогноза и в выборе терапии. Однако в нефрологии пока идет накопление материала для оценки пер­спектив реального применения геномики. Следует принять во внимание вариабельность генетическо­го полиморфиза в разных популяциях. Выявленная ассоциация может быть связана не с самим геном- кандидатом, а с геном, который ответственен за синтез протеина, компенсирующего деятельность мутантного гена (эпистатическое взаимоотноше­ние генов). Патогенез заболевания может быть обусловлен нарушением системы взаимодействий не одной, а нескольких генных сетей [31]. В свя­зи с этим имеют перспективу постгеномные тех­нологии, которые дают возможность оценивать результаты эспрессии генов на различных уров­нях: матричные и другие РНК (транскриптомика), протеины и их посттрансляционные модификации (протеомика), метаболиты (метаболомика).

Транскриптомика. Суть транскриптомики за­ключается в инвентаризации РНК с помощью технологии микрочипов с последующим проведе­нием высокопроизводительного секвенирования нуклеотидов [40]. Объектом для транскриптомики служат отдельные клетки или ткани. В нефрологии используются биоптаты почки. С этой целью соз­даются международные биобанки биологических образцов тканей (нефробиоптаты), биологических жидкостей (кровь, моча). В начале XXI века был создан Европейский банк ДНК (The Consorcium of European Renal c DNA Bank). В США организо­вана Северо-Американская многоцентровая сеть изучения нефротического синдрома (NEPTUNE). В этом банке хранятся нефробиоптаты от взрослых и детей с различными гломерулопатиями (БМИ, ФСГС, МН) для установления корреляций кли­нических и лабораторных показателей с данными транcкриптомики [41]. Пока идет накопление мате­риала, касающегося отдельных сторон патогенеза гломерулопатий. Так, при IgA-нефропатии опреде­лена роль одного из цитокинов активированного врожденного иммунитета в происхождении ге­матурии [42] и значения гиперактивации Wnt-β- катенинового пути в патогенезе этой нефрологической патологии [43]. При волчаночном нефрите в результате индивидуализированного иммуномо­ниторинга транскриптома крови были установле­ны молекулярные сети, позволяющие стратифи­цировать пациентов на 7 групп [44]. У пациентов с АНЦА-ассоциированным олигоиммунным гломерулонефритом с полулуниями с помощью транс­криптомного анализа биоптатов была выявлена гиперэкспрессия СС-хемокинового лиганда 18. Авторы полагают, что данная молекула может пре­тендовать на роль биомаркера активности и реци­дива болезни [45]. После накопления данных при исследовании образцов биоптатов биобанка при различных гломерулопатиях можно будет говорить о составлении цельной сети молекулярных взаимо­действий (интерактом), что в свою очередь откроет перспективы для разработки таргетных препаратов.

Отдельный раздел транскриптомики связан с изучением микро-РНК (ми-РНК), которые уча­ствуют в механизмах эпигенетической регуляции деятельности генов: их активации (экспрессии) или угнетении (репрессии). Ми-РНК вовлечены в регуляцию множества различных биологических процессов - пролиферацию, дифференциацию, апоптоз, канцерогенез [46, 47]. Для микро-РНК характерна специфическая экспрессия в разных тканях и клетках. Микро РНК: 146а; 886; 192; 194; 204; 215 и 216 являются для почек специфичны­ми, а микро-РНК: 196 а/в; 10 а/в; 130; 146, 200а, 30а-е; 872; 21-высокоспецифичными [48]. Наи­более адекватным методом исследования ми-РНК является микроэррэй-анализ, поскольку он по­зволяет выявить одновременно спектр ми-РНК в биологическом образце (моча, ткань почки, кровь) [49]. Экспрессия отдельных видов ми-РНК может определяться при помощи реакции амплификации (Real-time PCR-протокол). При остром повреж­дении почек (ОПП) описано более 50 различных ми-РНК [50]. Экскреция почкой ми-РНК-21 и ми- РНК-494 увеличивается в несколько раз на ранних стадиях ОПП еще до повышения уровня креати- нина крови, что позволяет рассматривать их в ка­честве ранних маркеров этого состояния [51, 52]. С помощью ПГАА ми-РНК мононуклеаров пери­ферической крови пациентов с IgA-нефропатией было установлено, что гиперэкспрессия ми-РНК 148 в В-лимфоцитах может быть ответственна за процесс гликозилирования IgA1, который, как из­вестно, является главным фактором в патогенезе нефропатии [53]. Мочевая экскреция ми-РНК 204, 431, 555 при IgA-нефропатии снижена, а ми-РНК 150 - значительно повышена по сравнению с кон­трольной группой здоровых лиц. Наибольшее диа­гностическое значение (чувствительность - 56 %, специфичность - 100 %>) при IgA-нефропатии име­ет уровень мочевой экскреции ми-РНК 204 [54]. Предварительные данные говорят о том, что уро­вень экспрессии некоторых ми-РНК (142-5р; 155) в нефробиоптатах трансплантата позволяет надежно предсказывать острую реакцию отторжения [37, 38].

Протеомика. Протеомика изучает белковый со­став различных биологических сред, структурно­функциональные свойства белковых молекул. У пациентов с аутоиммунными первичными и вто­ричными гломерулопатиями исследуются кровь, моча и паренхима почки, полученная путем при­жизненной нефробиопсии. В протеомном анализе используют методы обратно-фазовой жидкостной хроматографии высокого давления и высокого раз­решения, масс-спектрометрию (MALDI/иониза­ция). Как правило, при проведении протеомного анализа используют комбинацию этих двух мето­дов [57]. Основная цель протеомного анализа со­стоит в изучении биологических образцов (кровь, моча, ткань). После выявления белкового спектра, производится идентификация отдельных белков при сравнении с международными базами данных физико-химических свойств белков и структуры генома [57]. По результатам анализа могут быть отобраны наиболее характерные для данного пато­логического состояния белки-представители, кото­рые далее могут использоваться как биомаркеры в клинической практике при иммунохимическом или иммуноферментном методах определения. Так, на­пример, применена таргетная техника протеомного анализа с использованием аптамерной технологии у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) различных стадий [40]. Было выделено 813 проте­инов, из них 60 биомолекул могли претендовать на роль биомаркеров ХБП [58]. Интересно отметить, что два белка из 60 хорошо знакомы нефрологам - это цистатин-С и β2-микроглобулин. Эти два белка используются в клинической практике для оценки функционального состояния почек, гломерулярной фильтрации и степени поражения проксимальных канальцев. Для определения их концентрации в биологических средах разработаны иммунофер- ментные методы, что значительно упрощает ра­боту клинициста. Протеомика паренхимы почки, полученная с помощью нефробиопсии, позволяет выявить изменения в белковом спектре при раз­личных заболеваниях почек, что имеет большое дифференциально-диагностическое значение. Проведению собственного протеомного анализа предшествует лазерная микродиссекция, позволя­ющая исследовать гломерулы, тубулоинтерстиций. С помощью лазерной микродиссекции с последую­щей MALDI/ионизацией или SOMA-сканирования были дифференцированы такие гломерулопатии, как мембрано-пролиферативный гломерулонефрит, AL-амилоидоз, криоглобулинемический, фи­бриллярный и иммунотактоидный гломерулонефриты [59, 60]. Протеомный анализ почек сыграл решающую роль в открытии М-типа рецептора фосфолипазы А2 (PLA2R) в качестве аутоантиге­на при идиопатической мембранозной нефропатии [61]. Данный рецептор регулирует эффекты фос- фолипазы А2, вызывая активацию или торможение разнообразных биологических реакций [62].

При проведении протеомного анализа гломеру­лярного компартмента почечной паренхимы, вы­деленного с помощью лазерной микродиссекции с последующим применением масс-спектрометрии, была получена белковая фракция с множеством различных белков, которая при сравнении с базой данных белков человека была сведена к 18 возмож­ным кандидатам на аутоантиген. Далее с помощью моноклональных антител и рекомбинантных бел­ков был идентифицирован белок PLA2R [63]. Затем был осуществлен полногеномный поиск ассоциа­ций на европейской выборке пациентов с идиопа- тической МН. В результате были установлены две аллельные ассоциации: с HLA-DQA1 и с PLA2R [64]. Эти исследования позволили модифициро­вать наши представления о патогенезе МН. Пола­гают, что у генетически предрасположенных лиц, обладающих аллелью HLA-DQA1, может происхо­дить изменение конформации (структуры) PLA2R под влиянием внешних неблагоприятных факторов (токсины, лекарственные средства, вирусы, бакте­рии), что приводит к появлению аутоантигенности PLA2R и обусловливает продукцию анти-PLA2R- аутоантител [62, 65]. Aнти-PLA2R-аутоантитела обнаруживаются не менее чем у 70 % пациентов с идиопатической МН и могут служить для монито­ринга активности заболевания, оценки эффектив­ности терапии и прогноза [66]. Аутоантигенный статус пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией в 30 % случаев оставался неизвест­ным вплоть до последнего времени, если не счи­тать редкие неонатальные варианты МН обуслов­ленного аутоантителами к подоцитарной нейтраль­ной эндопептидазе (NEP, нефролизин) [62]. В 2014 году Tomas N.M. и соавт. [67] обследовали 15 паци­ентов с анти-PLA2R-негативным вариантом идиопатической МН. С помощью вестерн-блоттинга был выделен неизвестный гломерулярный белок с молекулярной массой 250 KDa. Далее с помощью масс-спектрометрии он был идентифицирован как домен тромбоспондина 1-го типа, содержащий 7А (THSD7A) [67]. Антитела к THSD7A, получен­ные от пациентов с идиопатической МН, при вве­дении лабораторным мышам вызывали развитие типичного поражения клубочков [68]. Антитела к THSD7A выявляются у 10 % пациентов с идиопатической МН. Однако пока не существует серийно выпускаемых наборов для определения циркули­рующих аутоантител к THSD7A [62].

Таким образом, протеомика почек, как раздел фундаментальной нефрологии, формирует для клинициста своеобразное «окно» в молекулярные механизмы патогенеза гломерулопатий. Протеом- ный анализ мочи имеет особенности, поскольку нативная моча содержит не только низко-, но и высокомолекулярные белки, а также микровези­кулы (экзосомы) и апоптотические тельца, проис­ходящие из различных отделов нефрона. В связи с этим образцы мочи требуют преданалитической подготовки: удаление крупномолекулярных про­теинов (например, белка Тамма-Хорсфала) с по­мощью аффинной хроматографии, проведение ультрацентрифугирования в сахарозном градиенте плотности с целью изоляции экзосом и микроча­стиц. Далее образец мочи подвергается фракци­онной фильтрации с целью получения двух фрак­ций, содержащих белки с молекулярной массой более 4KDa (для исследования протеома) и менее 4KDa (для исследования пептидома и метаболома) [69]. Получение белковых фракций может осу­ществляться с применением различных методов (вестерн-блоттинг, капиллярный электрофорез и др.), а их идентификация устанавливается с помо­щью масс-спектрометрии [70]. M. Haubitz и соавт. (2005) при исследовании протеома мочи пациен­тов с первичными гломерулопатиями выделили 28 белков, которые позволили дифференцировать IgA-нефропатию и идиопатическую МН с чувстви­тельностью 77 % и специфичностью 100 % [71]. Протеом мочи успешно использован для диффе­ренциальной диагностики волчаночного нефрита, идиопатической МН, диабетической нефропатии и фокально-сегментарного гломерулосклероза [72].

Современные клинические представления о дисфункции почек были обобщены в наднозо- логическом понятии хронической болезни почек (ХБП) [73]. Для ее диагностики используют такие показатели, как альбуминурия, расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ), который отража­ет выраженность дисфункции почек. Однако СКФ позволяет лишь приближенно оценивать дисфунк­цию почек. Альбуминурия может отсутствовать, несмотря на персистирующую прогрессию гломеруло- и тубулоинтерстициального склероза, мор­фологического субстрата терминальной почечной недостаточности [74]. В связи с этим были предпри­няты попытки оценить протеом мочи с целью более точной и ранней диагностики ХБП. Классическим в этом отношении стало исследование D.M. Good и соавт. (2010), которые выполнили протеомный анализ мочи с применением капиллярного электро­фореза и масс-спектрометрии у 273 пациентов с ХБП различной этиологии в сравнении с протеомом мочи 379 здоровых людей [75]. Идентификацию белков спектра осуществляли, сравнивая результа­ты со сведениями из международной базы данных (Structured Query Language data base), включающей 5010 образцов протеинов с молекулярной массой от 800 до 1700 Da из мочи 3600 человек. В результате было идентифицировано 273 белка, которые с высо­кой достоверностью позволяли дифференцировать пациентов с ХБП от контрольной группы здоровых лиц. Данное исследование легло в основу создания классификатора белков протеома мочи при ХБП (CКD273-классификатор). В последующих иссле­дованиях было установлено, что данный классифи­катор CKD273 на ранних стадиях ХБП (СКФ=70-80 мм/мин/1,73) значительно лучше, чем альбумину­рия, характеризует повреждение почечной паренхи­мы [76] и может быть использован для дифферен­циации отдельных нозологических форм гломеру- лопатий (МН, ФСГС, IgA-нефропатия, БМИ, СКВ, диабетическая нефропатия, васкулиты) [77].

Протеомный анализ мочи, который дает ре­зультаты высокой надежности и достоверности, иногда называют «жидкостной биопсией». Ко­нечно, протеомика мочи не сможет отменить не- фробиопсию в ближайшем будущем, но при уже установленном морфологическом диагнозе по­зволит осуществлять динамическое наблюдение за процессами, происходящими в ткани почек - активностью воспалительного процесса, фибро- зированием; позволит вовремя диагностировать обострение или вхождение пациента в ремиссию [78]. Протеомный анализ позволяет также выде­лить среди общего белкового спектра тех пред­ставителей, которые в наибольшей степени харак­терны для той или иной патологии, стадии пато­логического процесса, развития фиброзирования (биомаркеры). Для этих протеинов создаются бо­лее простые методы их определения (иммунофер- ментные или иммунохимические), которые удоб­ны для применения в клинике у постели пациен­та. В настоящее время существует большое число таких биомаркеров (NGAL, KIM-1, NAG, LFABP, ИЛ-18 и мн. др.), которые доказали эффектив­ность при диагностике ранних стадий острого [79, 80] и хронического [81, 82] повреждения почек.

Метаболомика. Последовательность ОМИКС- исследований в молекулярной нефрологии за­вершает метаболомика. Метаболизм тесно связан с фенотипом [83] и способен адекватно отражать функционирование отдельных органов и орга­низма в целом, реагировать на влияние внешней среды (диета, токсины, лекарства и др.). Идея ис­пользовать особенности метаболического профиля для диагностики различных болезней была пред­ложена Л. Полингом еще в 1971 году. Проанали­зировав выдыхаемый воздух методом газовой хроматографии при различных заболеваниях, они выявили более 200 различных химических суб­станций органической природы [84]. Термин ме­таболом или метаболический профиль означает совокупность веществ с низкой молекулярной мас­сой (<1500Da), являющихся промежуточными или конечными продуктами обмена веществ, которые могут быть идентифицированы в отдельных клет­ках, тканях или биологических жидкостях (кровь, моча, спинномозговая жидкость) [85]. В настоящее время создана база данных метаболома человека, которая включает более 100 000 метаболитов раз­личного происхождения (ткани, биожидкости, клетки) и спектра с референсными значениями их концентраций [86, 87]. Аналитическая платформа метаболических исследований - это жидкостная хроматография, масс-спектрометрия или спек­троскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР- спектроскопия) [88, 89]. Смысл современной метаболомики заключается в том, что в каком бы звене цепи геном-транскриптом-протеом не произошли изменения, они не могут не сказаться на интен­сивности метаболических процессов в клетке, тканях, органе, организме. К генетически предо­пределенным факторам следует добавить воздей­ствие внешней среды (диета, лекарства, токсины) и патологические состяния, такие как ишемиче- ски/реперфузионное повреждение, воспаление (микробное, иммунное, вследствии воздействия самих метаболитов, например, мочевой кислоты при подагре), дегенеративные изменения (атеро­склероз, гликированные продукты, свободные ра­дикалы, фиброзирование, апоптоз). Эти процессы касаются и нефрологической клиники - ишемия/ реперфузия при остром повреждении почек, ише­мия почки при атеросклерозе почечной артерии, ишемия тубулоинтерстиция при гломерулосклерозе, аутоиммунное воспаление при гломерулопати- ях и тубулоинтерстициальных нефритах, фиброзирование и склерозирование при ХБП и формиро­вании терминальной почечной недостаточности. Можно предположить, что при перечисленных процессах метаболизм почки может нарушать­ся, что в конечном счете скажется на обмене ве­ществ организма. При изучении метаболома мочи при IgA-нефропатии были выявлены пять летучих метаболитов (тартроновая кислота, карбаминовая кислота, сульфид-амил-метил-гидроксил-азид, бензенэтанамин, пентафлюорофенил-метилен) в более высокой концентрации по сравнению с метаболо- мом мочи у пациентов с мембранопролифератив­ным гломерулонефритом [90]. В некоторых иссле­дованиях были идентифицированы метаболиты в моче, которые коррелировали с протеинурией, причем наибольшие изменения были связаны с тяжестью течения заболевания, отмечались в мета­болическом пути фенилаланина [91]. Своеобразие метаболического профиля биологической среды при патологии находит отражение в характерной «метаболической подписи» в моче, она выявлена при IgA-нефропатии, идиопатической МН [92] и в плазме крови при волчаночном нефрите [93, 94].

Фундаментальная и клиническая нефрология взаимно формируют общие представления и еди­ный подход к оценке происходящих в организме че­ловека патологических процессов. Фундаменталь­ная нефрология позволяет познать сущность бо­лезни, вскрыть базовые законы ее возникновения и развития, лежит в основе теоретических представ­лений, которые у постели пациента укладываются в дедуктивные рассуждения о природе субъективных и объективных (физикальных, лабораторных, ин­струментальных) симптомов. Не случайно термин «симптом» (symptom, греч.) означает совпадение. Внешнее, наблюдаемое или регистрируемое, при осмыслении врачом должно «совпасть» с внутрен­ним (структурой, функцией, в итоге патогенезом), составляющим суть симптома, в его современном понимании. Субстрат подавляющего числа нефрологических симптомов (как субъективных, так и объективных) представлен той или иной дисфунк­цией (парциальной, органной или организменной): артериальная гипертензия, отеки, повышение кон­центрации креатинина, снижение скорости клубоч­ковой фильтрации, глюкозурия при нормальном уровне глюкозы в крови, полиурия, никтурия и т.д. Часть симптомов представлена морфологическим субстратом: микрогематурия, альбуминурия (протеинурия), увеличение размеров почек, выявлен­ных при ультразвуковом исследовании (нефросарка при нефротическом синдроме), и др.

От анализа симптома и формирования обосно­ванного предположения о его субстрате (семиоло- гическая дифференциальная диагностика) клини­цист переходит к выделению комплекса симптомов на основании их патогенетической связи, совокуп­ности (синдром), к диагностике конкретной нозо­логической единицы (болезни) среди нескольких, которые могут существовать в рамках данного синдрома (нозологическая дифференциальная диагностика). Как известно, такой путь диагно­стики носит название «от симптома к синдрому, и от него к диагнозу» и представляет собой класси­ческий научно-исследовательский метод работы клинициста у постели больного. В России он был сфомулирован и введен в практику С.П. Боткиным в конце XIX века [95], а за рубежом в начале ХХ века У Ослером. Задача статьи не только раскрыть клинико-физиологический метод диагностики по С.П. Боткину, но и показать неразрывную связь клинической и фундаментальной нефрологии, про­демонстрировать необходимость этой кооперации при исследовании пациента для постановки диа­гноза у данного пациента. С нашей точки зрения, назрела острая потребность в широком примене­нии подобного подхода, так как в последние годы при обучении специалистов (студентов) в практиче­ском здравоохранении все энергичнее декларирует­ся принцип всестороннего обследования пациента при постановке диагноза, а не сочетания с исследо­ванием. Обследование - это инспектирование объ­екта, тестирование организма пациента с надеждой, что будут выявлены специфические черты, призна­ки чего-то, что позволит поставить диагноз.

В итоге возникает субъективная убежденность врача и организаторов здравоохранения в том, что «диагноз ставит» компьютерная томография, биопсия почки, лабораторные данные и др. На­против, истинное, глубокое исследование всегда лежит в основе организованного с определенного целью и целенаправленного познания. Постанов­ка диагноза определяется клинической симпто­матикой, ее анализом, связью с предполагаемым субстратом (морфологическим или дисфункцио­нальным), что обусловливает назначение даль­нейших методов обследования (лабораторных и инструментальных). Таким образом, примениние методов исследования, включая самые совре­менные и технически сложные, определяется не столько схемами, стандартами или протоколами, а мыслью, идеей, гипотезой врача-клинициста- исследователя на базе фундаментальной науки. В основе такой научно-исследовательской дея­тельности врача-нефролога, конечно, лежат ма­териалы, положения, достижения и теории фун­даментальной нефрологии. Изложенный способ клинической диагностики, методология работы клинициста, составляют основу его клиническо­го мышления в сочетании с интуицией, к этому за годы работы прибавляется практический опыт. Резким контрастом к вышеизложенным подходам служит метод диагностики по набору симптомов, по аналогии с уже виденным или по образцу на­ставлений (учебник, стандарт, протокол), по жест­ким данным наиболее современных и «специфич­ных» методов исследования (которых, как прави­ло, не оказывается в данный момент в конкретном лечебном учреждении. «А вот, если бы они име­лись, тогда-то...», - сетуют клиницисты).

Однако никакие, даже новейшие, методы ис­следования (о которых речь впереди) не заменяет глубокой мысли, последовательной логики Врача. Выдающийся клиницист Г.И. Сокольский, говоря о системе клинического мышления, еще в первой трети XIX века писал: «Способ изучения меди­цины не должен разниться от способа изучения других естественных наук. Каждая наука имеет только свои материалы (содержания), но способ рассматривания оных совершается по тем же за­конам разума, кои общи каждой голове, хотя и не в равной степени» [96]. Клиницист-нефролог в повседневной деятельности не открывает новых болезней, не устанавливает доселе неизвестных механизмов ее развития и тем не менее, применяя методологию научного исследования, всегда отве­чает не только на вопрос «что это?», но и на вопро­сы «как и почему?», «почему так, а не иначе?». О таком истинно фундаментальном подходе говори­ли, писали А. Эйнштейн в 1929 г. [97] и Л.А. Орбели в 1956 г. [98] Ответы на последние вопросы позволяют клиницисту преобразовывать абстракт­ное понятие «болезнь» в индивидуальный под­ход, привести его в соответствие с особенностями данного конкретного пациента с учетом возраста, пола, наследственности, перенесенных болезней, реактивности организма, сопутствующих заболе­ваний и т.д. Очевидно, что выполнить эту задачу, не обладая определенной суммой знаний фунда­ментальной нефрологии, невозможно и, напротив, применение знаний фундаментальной науки к кон­кретному пациенту наполняет работу клинициста творчеством, делает ее успешной, приносящей удовлетворение, пользу пациенту и обеспечивает профилактику профессионального «выгорания». «Ядром клинического мышления является способ­ность к мысленному построению синтетической и динамической картины болезни, к переходу от восприятия явлений заболевания к воссозданию ее «внутреннего» течения, патогенеза. Развитие «умственного видения», умение включить любой симптом в логическую цепь своих рассуждений - важнейшее качество клинициста» [99].

В научно-популярной литературе и в художе­ственных произведениях часто касаются темы медицины, науки и искусства. Зачастую высказы­ваются мнения прямо противоположные, но боль­шинство соглашается с представлением о том, что медицина - это «искусство, основанное на науке» [100]. При этом под «искусством» чаще всего по­нимается мастерство и ремесло (в лучшем смыс­ле этого слова), что бесспорно для большинства «хирургических» специальностей. Однако прак­тически никто не говорит об «искусстве мышле­ния» у постели пациента. Можно предполагать, что «мышление» автоматически включается в понятие научной медицины, но удивительно то, что фундаментальный подход при этом связыва­ют с достижениями в тех областях, которые слу­жат клинике, обеспечивая обследование пациента (молекулярная биология, физиология, компьютер­ные технологии и мн. др.), т.е. выступают лишь в роли инструмента научно-исследовательской дея­тельности врача у постели пациента.

Распространенным является мнение, что совре­менная медицина «вышла за пределы формальной диагностики, на которую опирались предыдущие столетия, и больше не гадает по косвенным при­знакам о причинах заболевания - теперь они вы­являются напрямую!!» [101]. Эта цитата приведе­на не с целью полемики с автором, а потому, что она отражает мнение многих современных врачей и организаторов здравоохранения. Постараемся разобраться в проблеме вдумчиво. Дело в том, что как во времена М.Я. Мудрова, Г.И. Сокольского, Г.И. Захарьина, С.П. Боткина, Е.М. Тареева и дру­гих выдающихся клиницистов, так и в современ­ной практике никто не «гадал по косвенным при­знакам о причинах заболевания». Диагноз болезни устанавливался по совокупности субъективных и объективных симптомов, увязанных в единую и логически непротиворечивую систему на основе тех фундаментальных механизмов понимания па­тологического процесса, его патогенеза, которые существовали в то время. Уровень теоретического знания и понимания болезни (патологического про­цесса) определял и нозологические критерии. В нефрологии недалекого прошлого до внедрения в клинику прижизненной нефробиопсии (конец 50-х, начало 60-х годов ХХ столетия) представ­ление о нефритах, их классификация и нозоло­гические критерии базировалось на клинической картине болезни: острый, подострый или злока­чественный и хронический нефриты. Морфология патологического процесса не включалась в нозоло­гические критерии, т.к. могла быть проанализиро­вана только при аутопсии. Тем не менее клиницист E. Volhard и патолог T. Fahr на основании изучения аутопсийных биоптатов почки создали класси­фикацию, которая включала нефриты, нефрозы и нефро склероз почек [102]. Термин «нефроз» E. Volhard и T. Fahr заимствовали из более ранней работы E. Muller (1905), который, в свою очередь, предложил его взамен термина «паренхиматозный нефрит» (предложенный Р. Вирховым (Virchow R., 1863) для характеристики «невоспалительного, не­экссудативного» процесса в паренхиме почки [103].

В клинике в то время чаще употребляли тер­мин «липоидный нефроз» (как синоним нефро­за), впервые предложенный F. Munk в 1913 году на основании того, что в моче пациентов с липоидным нефрозом находили в значительном коли­честве жировые тельца [103]. Термин «гломерулонефрит» предложил еще в 1872 Klebs T., но он использовался значительно реже, чем термин «не­фрит». Полагали (и не без оснований), что патоло­гический процесс охватывает не только клубочек, но и межуточную ткань [103]. Термин «нефроз» связывали с первичным поражением канальцев, а не клубочков. В наши дни, как известно, в клинике используется термин «нефротический синдром», который в отличие от нефроза подразумевает первичное повреждение клубочка (подоцитопатии - болезнь минимальных изменений, фокально­сегментарный гломерулосклероз, мембранозная нефропатия) с вторичными изменениями каналь­цев. В доантибиотиковую эру в общей структуре болезней почек преобладал постстрептококковый нефрит (гломерулонефрит), который протекал тя­жело с выраженными отеками, в том числе голов­ного мозга и легких. Доминировала концепция, что стрептококк является единственным этиологиче­ским фактором гломерулонефрита, а хронический гломерулонефрит всегда является исходом острого, который своевременно не был диагностирован. Не имея возможности прижизненной морфологиче­ской диагностики, использовались клинические критерии, которые, как казалось в то время, были способны отразить индивидуальные особенности в течении гломерулонефрита как цельной и единой патологии. Так появилась классификация, подраз­деляющая хронический гломерулонефрит на ла­тентный, нефротический, гипертонический, гематурический, гипертонически-нефротический и др., которые трактовались как формы единой нозоло­гической единицы - гломерулонефрита [104]. Уди­вительно, что и в наше время подобные диагнозы еще встречаются в нефрологических отделениях, и пациенты получают небезопасную терапию глюкокортикоидами и цитостатиками, которую назнача­ют, по сути, на основании нозологических крите­риев середины ХХ века.

Со времени широкого внедрения прижизненной нефробиопсии нозологические критерии гломеру- лонефрита стали морфологическими. В настоящее время выделяют пролиферативные и непролифера­тивные варианты гломерулонефрита (табл. 2).

Первые характеризуются выраженной экссу­дацией и пролиферацией в клубочке (лейкоциты, макрофаги, лимфоциты, резидентные клетки клу­бочка), а при непролиферативных вариантах вос­палительные признаки в гломерулах отсутствуют, что объясняется тем, что иммунный процесс ло­кализуется кнаружи от базальной гломерулярной мембраны в субподоцитарном пространстве, в связи с чем провоспалительные цитокины и хемо- кины не имеют доступа к резидентным клеткам клубочка (эндотелиоциты, мезангиоциты) и не в состоянии обеспечить хемотаксис лейкоцитов. Та­ким образом, единая, как казалось ранее, болезнь в виде хронического гломерулонефрита распалась на несколько форм нозологии. Пролиферативные варианты гломерулонефрита могут клинически проявлять себя в острой, хронической форме или приобретать быстропрогрессирующее течение, если пролиферация выходит за пределы капилля­ров и вовлекает эпителий капсулы Боумена с обра­зованием так называемых полулуний. Непролифе­ративные варианты гломерулонефрита клинически презентируются нефротическим синдромом вслед­ствие структурных изменений подоцитов, ножковые отростки которых со щелевидной диафрагмой между ними в норме являются преградой для про­никновения белка в мочевое пространство. Несмо­тря на то, что современные нозологические крите­рии гломерулонефрита стали морфологическими, клинические симптомы гломерулярной патологии и сама клиническая диагностика никуда не исчез­ли, просто симптомы получили детальную мор­фологическую интерпретацию. Более того, пред­ставления о морфопатогенезе пролиферативных вариантов гломерулонефрита позволили сгруппи­ровать симптомы в синдромы - острый нефрити­ческий, быстропрогрессирующий нефритический и хронический нефритический синдромы, которые ранее принимались за нозологические единицы. Данный подход отражен в международной класси­фикации болезней 10 пересмотра. Методы имму­нофлюоресценции и иммуногистохимии с исполь­зованием моноклональных антител к различным классам иммуноглобулинов, их тяжелым и легким цепям, а также к отдельным фракциям компле­мента (C1q,C3; C4d и др.) позволили нефрологам глубже проникнуть в патогенез пролиферативных гломерулопатий. Мембрано-пролиферативный гломерулонефрит, который до этого считался пато­генетически единым нозологическим вариантом, распался на иммунокомплексный (иммуноглобу­лин- и С3-комплемент позитивный вариант), на гломерулонефрит, обусловленный активацией аль­тернативного пути комплемента (иммуноглобулиннегативный, С3-комплемент позитивный) и на не­иммунный вариант, при котором отсутствуют отло­жения иммуноглобулинов и фракций комплемента и который отмечается в исходе такого заболевания, как тромботическая микроангиопатия (рис. 1) [105].

В ходе накопления клинического материала становилось все очевиднее, что морфологические признаки того или иного варианта пролифератив­ного гломерулонефрита являются результирую­щими разных патогенетических механизмов и с этой точки зрения исполняют лишь роль паттерна, своеобразного «морфологического синдрома». В литературе появились предложения классифици­ровать пролиферативные варианты гломерулонефрита не только по морфологии (паттерну повреж­дения), но и в соответствии с ведущим иммунным механизмом, а также отражать в диагнозе степень выраженности морфологических изменений, хронизацию процесса и указывать дополнительные данные, которые могут оказывать влияние на кли­нику заболевания (поражение канальцев, тубулоинтерстиция, капилляров) (рис. 2) [106].

Сейчас трудно сказать, насколько приемлемой и востребованной в практической работе окажет­ся данная классификация, но примечателен сам факт динамики клинических представлений в со­ответствии с новыми данными фундаментальной нефрологии.