Отдел внутренних болезней, отделение анатомической патологии, отдел лабораторной медицины и патологии.
Рочестер, Миннесота
Отделение нефрологии и гипертензии.
Рочестер, Миннесота
Выполнение биопсии почки необходимо для определения этиологии гломерулонефрита (ГН), уточнения тяжести ренального повреждения, выявления других повреждений, связанных или нет с ГН на момент нефробиопсии, и, наконец, для уточнения выраженности хронических изменений, произошедших в результате ГН. Этиология ГН определяется исходя из классификации, включающей 5 групп: иммунокомплексный ГН; ГН, ассоциированный с антинейтрофиль-ными цитоплазматическими антителами (АНЦА-ассоциированный); ГН, ассоциированный с антителами к гломерулярной базальной мембране (анти-ГБМ); ГН, опосредованный моноклональными иммуноглобулинами (MIg) и С3-гломерулопатия. Иммунокомплексный ГН включает различные специфические заболевания, такие как люпус-нефрит, IgA-нефропатия, инфекционно-опосредованный ГН и фибриллярный ГН. АНЦА-ассоциированный ГН, анти-ГБМ ГН и С3-гломерулопатия сами по себе являются специфическими заболеваниями, в то время как ГН, опосредованный MIg, включает пролиферативный ГН с депозитами MIg и болезнь отложения MIg. Таким образом, установление класса ГН и конкретной болезни, относящейся к этому классу, определяет этиологию ГН. Для уточнения этиологии ГН могут потребоваться дополнительные исследования. Тяжесть ГН определяется морфологическим паттерном повреждения: ГН с полулуниями, некротизирующий, диффузный пролиферативный, экссудативный, мембранопролиферативный, мезангиопролиферативный или склерозирующий ГН. Также может присутствовать сопутствующий диагноз, как имеющий отношение к ГН, так и нет, например, диабетический гломерулосклероз, острый тубулярный некроз или тромботическая микроангиопатия. Иногда сопутствующее повреждение может быть поводом для биопсии почки. Длительность течения ГН определяется путем оценки степени гломерулосклероза, тубулярной атрофии, интерстициального фиброза и сосудистого склероза в биоптате. В этом обзоре обобщен подход к стандартизации патоморфологического описания нефробиопсии, включающего необходимые этапы в логической и последовательной форме.
Перевод выполнен Д.А. Майером, Т.О. Мужецкой, А.О. Мухаметдиновой, М.С. Храбровой
A kidney biopsy is done to determine the etiology of the glomerulonephritis (GN) and the severity of the lesion, to identify whether other lesions, related to or not related to the GN, are present on the kidney biopsy and finally to ascertain the extent of chronicity of the GN. The etiology of GN is based on the classification of GN into five groups: immune complex-mediated GN, antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated GN, anti-glomerular basement membrane (GBM) GN, monoclonal immunoglobulin-mediated GN and C3 glomerulopathy. Immune complex GN includes multiple specific diseases such as lupus nephritis, IgA nephropathy, infection-related GN and fibrillary GN. ANCA GN, anti-GBM GN and C3 glomerulopathy are specific diseases in themselves, while monoclonal Ig GN includes proliferative GN with monoclonal Ig deposits and monoclonal Ig deposition disease. Thus identification of the class of GN and within it the specific disease determines the etiology of GN. Ancillary studies may be required to confirm the etiology of GN. The severity of the GN is revealed by the pattern of injury, such as crescentic, necrotizing, diffuse proliferative, exudative, membranoproliferative, mesangial proliferative or a sclerosing GN. Secondary diagnosis either related or unrelated to the GN, such as diabetic glomerulosclerosis, acute tubular necrosis or thrombotic microangiopathy, may also be present. The secondary diagnosis may sometimes be the reason for the kidney biopsy. The chronicity of GN is determined by evaluating the extent of glomerulosclerosis, tubular atrophy and interstitial fibrosis and vascular sclerosis present on the biopsy. This review summarizes the approach to standardizing a kidney biopsy report that includes these components in a logical and sequential manner.
Translation by D.A. Mayer, T.O. Muzhetckaya, A.O. Mukhametdinova, M.S. Khrabrova.
В процессе анализа более 1000 нефробиопсий ежегодно в течение последних 15 лет я получал от практикующих нефрологов вопросы, самыми распространенными из которых были следующие пять:
Эти вопросы уместны и обоснованны. Последние достижения в понимании этиологии и патогенеза гломерулонефрита (ГН) заставили нас по-другому взглянуть на то, как мы должны диагностировать/классифицировать ГН и давать его патоморфологическое описание, чтобы ответить на эти вопросы. Основными причинами для этого являются чрезмерная ориентация на тип повреждения, а также необходимость распознавания и выявления этиологии ГН.
Простым определением ГН является следующее: это гломерулярное повреждение с последующим воспалением, которое характеризуется повышением клеточности клубочков. Повышение клеточности клубочков отражается в различных вариантах морфологического повреждения - паттернах, включающих мезангиопролиферативный ГН, диффузный эндокапиллярный ГН, мембранопролиферативный ГН (МПГН), ГН с полулуниями и некротизирующий ГН, каждый из которых может в последующем привести к паттерну склерозирую- щего ГН. В течение многих десятилетий нефроло- гическое сообщество ориентировалось на эти типы повреждения; во многих случаях болезнь называлась по типу повреждения, например, МПГН. Надо признать, что в то время как паттерн повреждения часто отражает остроту и тяжесть (и давность) поражения и может даже указывать на основную причину, разные этиологические факторы могут приводить к одинаковому типу повреждения. Например, ГН в результате аккумуляции факторов комплемента вследствие нарушения регуляции альтернативного пути активации комплемента (С3- ГН), депозиция иммунных комплексов вследствие хронической инфекции, такой как гепатит С, или аккумуляция моноклональных иммуноглобулинов (MIg) вследствие парапротеиноза - разные по этиологии болезни могут быть причиной МПГН [1, 2]. Также ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА-ассоциированный ГН), С3-ГН и даже фибриллярный ГН имеют различное происхождение, но могут приводить к некротизи- рующему ГН или ГН с полулуниями.
За последние два десятилетия были достигнуты большие успехи в понимании различных причин ГН, и стало ясно, что этиология может быть установлена в большинстве случаев ГН при биопсии почки [
С целью создания стандартизированной классификации ГН, основанной на этиологии, группа патологов и нефрологов встретилась в Клинике Мэйс 14-15 февраля 2015 г. [
Эта наиболее гетерогенная группа включает различные заболевания, которые характеризуются присутствием Ig при ИФ микроскопии. Она включает конкретные гломерулярные заболевания: распространенные, как, например, IgA- нефропатия, волчаночный нефрит, инфекционноопосредованный ГН, и менее распространенные, например, фибриллярный ГН [5-8]. Для всех этих болезней характерны наличие Ig при ИФ микроскопии и специфические находки, полученные по результатам СМ, ИФ и ЭМ, которые в последующем необходимы для правильной этиологической диагностики конкретной иммунокомплексной болезни (IgA-нефропатия, волчаночный нефрит или фибриллярный ГН). При большинстве форм ИК ГН с помощью клинических данных и СМ/ИФ/ ЭМ может быть определена лежащая в его основе специфическая форма болезни и в последующем проведены необходимые лабораторные тесты для подтверждения диагноза. Данные СМ при ИК ГН могут быть совершенно разными с широким спектром паттернов повреждения, даже в пределах одного конкретного заболевания. Тем не менее в небольшом ряде случаев, если Ig присутствуют в биоптате, но лежащая в основе этиология не установлена, имеет смысл отнести эти случаи к «идиопатическому» ИК ГН. На основании опыта оценки таких случаев в Клинике Мэйо у нас сложилось впечатление, что «идиопатический» ИК ГН достаточно редкая болезнь и чаще встречается в педиатрической популяции.
Эту группу заболеваний характеризует наличие АНЦА к миелопероксидазе и протеиназе-3 (PR3) в плазме крови пациентов с ГН [9, 10]. По данным ИФ микроскопии типичным является отсутствие отложений Ig и компонентов комплемента, хотя небольшие количества Ig и C3 не являются редкостью и могут располагаться сегментарно (в отличие от диффузного распределения при ИК ГН). Светооптически характерно наличие некротических изменений и полулуний на различных стадиях эволюции и прогрессии: клеточные, фиброзно-клеточные и фиброзные полулуния.
Анти-ГБМ ГН характеризуется наличием в циркуляции антител к гломерулярной базальной мембране (ГБМ). При ИФ микроскопии наблюдаются линейные отложения IgG вдоль ГБМ, в зонах некроза могут встречаться разрывы в линейной депозиции. Часто присутствуют сегментарные гранулярные отложения С3. Гистологическая картина при СМ представлена агрессивным некротизирующим ГН с крупными клеточными полулуниями, которые могут быть на одном этапе развития, что типично для дебюта заболевания.
Эта группа заболевания характеризуется наличием отложений MIg при ИФ микроскопии [11-13]. Данный вид микроскопии имеет определяющее значение для диагностики, демонстрируя монотипические депозиты с рестрикцией по легким и/или тяжелым цепям Ig. В эту группу заболеваний входят пролиферативный ГН с отложением моноклональных Ig, болезнь отложения моноклональных Ig, иммунотактоидный ГН, криоглобулинемический ГН I и частично II типа, а также фибриллярный ГН с депозитами MIg [14, 15]. Картина при СМ варьирует и зависит от конкретного заболевания. Мембранопролиферативный ГН наиболее характерен для пролиферативного ГН с отложением моноклональных Ig и иммунотакто- идного ГН, в то время как для болезни отложения моноклональных Ig типично развитие нодулярно- го склерозирующего ГН.
С3-гломерулопатия характеризуется выраженной депозицией С3 с практически полным отсутствием свечения Ig по данным ИФ микроскопии [16-19]. Однако при наличии минимальных отложений Ig, депозиты C3 должны быть на 2 уровня ярче [
В небольшом числе случаев для подтверждения этиологии ГН могут потребоваться вспомогательные исследования, в том числе в некоторых образцах биоптата. К примеру, методы поиска скрытых антигенов с использованием проназы могут быть полезны для подтверждения диагноза пролиферативного ГН с отложением моноклональных Ig в случаях, когда материал для ИФ микроскопии не содержит клубочков [
Рис. 1. Краткая схема стандартизированного подхода к классификации и описанию гломерулонефрита.
Figure 1: Overview of standardized classification and reporting of GN.
Примечание. Ig - иммуноглобулины; ISN/ PRS - International Society of Nephrology/ Renal Pathology Society classification for lupus nephritis; PR3 - протеиназа 3; MPO - миелопероксидаза; АНЦА - антитела к цитоплазме нейтрофилов; ГБМ - гломерулярная базальная мембрана; ГН - гло- мерулонефрит; ТМА - тромботическая микроангиопатия.
После постановки первичного диагноза следующим логичным шагом является определение активности процесса, что отражается в паттерне повреждения. В целом некротические изменения и наличие полулуний указывают на тяжелое и острое течение ГН. Диффузные пролиферативные и экссудативные поражения также отражают высокую активность ГН. Мембранопролиферативный вариант повреждения указывает как на активную, так и на хроническую форму ГН. Мезангиопроли- феративный паттерн характерен для более легких, но активных форм ГН. Склеротические изменения указывают на необратимый хронический ГН. Таким образом, важно определить характер поражения, чтобы верно оценить его тяжесть, принимая во внимание, что одновременно могут присутствовать несколько паттернов повреждения.
Сопутствующий процесс может быть как связан с первичной патологией, так и выступать как самостоятельное заболевание. К подобным сопутствующим процессам можно отнести поражение клубочков при сахарном диабете или ишемии, поражение интерстиция при остром тубулярном некрозе (ОТН) или интерстициальном нефрите, сосудистые изменения в рамках артериита, гипертонического нефроангиосклероза, атероэмболии. Диагностика подобных сопутствующих повреждений имеет огромное значение и в ряде случаев (ОТН, интерстициальный нефрит, тромботическая микроангиопатия) может являться самостоятельным показанием для проведения биопсии почки.
Это чрезвычайно важный шаг при оценке данных биопсии в каждом конкретном случае ГН. Хронические изменения, как правило, необратимы, а их выраженность может быть столь же важной, как и первичный диагноз, и иметь значение для тактики ведения таких пациентов. Хронические изменения в клубочках могут быть представлены в виде сегментарного или глобального гломерулосклероза, тубулярная атрофия и интерстициальный фиброз характерны для поражения интерстиция, сосудистые изменения развиваются по типу артериосклероза и гиалиноза. Хронические изменения являются серьезным предиктором неблагоприятных почечных исходов при гломерулярных заболеваниях. При этом лишь для нескольких заболеваний разработана балльная шкала для оценки выраженности хронических изменений, например, Оксфордская классификация IgA-нефропатии [6, 29], модифицированная классификация волчаночного нефрита (modified International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis) [
Рис. 2. Классификация хронических изменений при биопсии почки
Figure 2. Schematic shows grading of the chronic changes on kidney biopsy.
Чтобы ответить на этот вопрос, мы должны в совокупности рассмотреть данные биопсии почки и клинические проявления заболевания. Гистологические изменения могут быть расценены по-разному при разных заболеваниях. Например, наличие 15 % полулуний у пациента с IgA- нефропатией и макрогематурией может не иметь столь серьезные последствия, как у пациента с циркулирующими PR3. Точно так же у пациента с АНЦА-ассоциированным ГН, креатинином 5,3 мг/дл (469 мкмоль/л) и тяжелыми хроническими изменениями в биопсии можно предположить, что иммуносупрессивная терапия будет бесполезна [
Клинические параметры - это клинические и/ или лабораторные данные, которые, вместе с данными биопсии почки, указывают на конкретную этиологию ГН. Например, клинические параметры включают: гепатит С при ИК ГН с мембранопролиферативным паттерном повреждения; наличие положительных антител к ГБМ при тяжелом некротизирующем ГН с полулуниями; положительные анти-PR3 антитела при олигоиммунном некротизирующем ГН; стафилококковый абсцесс при наличии IgA-доминантного инфекционноопосредованного ГН; положительный парапротеин в сыворотке крови и моче при пролиферативном ГН, ассоциированном с MIg, и т.д.
Чтобы ответить на четыре из пяти наиболее важных вопросов, поставленных нефрологами, диагноз биопсии почки должен включать:
Только перечисление находок при морфологическом исследовании в принятом порядке, в частности обозначение первичного диагноза в терминах морфологического паттерна, является неадекватным и недостаточным.
Необходим раздел комментариев, который должен включать резюме в отношении выявленных изменений, прогностических находок и дифференциальный диагноз при необходимости, а также ключевые ссылки на имеющуюся литературу. Детали СМ, ИФ микроскопии и ЭМ, необходимые для описания ГН, представлены в консенсусе Клиники Мэйо по ГН [
Множество диагнозов в дополнение к ГН могут сосуществовать, что ведет к трудностям при определении одного основного диагноза. Например, инфекционно-опосредованный ГН может возникать при наличии диабетического гломе- рулосклероза, АНЦА-ассоциированный ГН - на фоне IgA-нефропатии, анти-ГБМ и АНЦА- ассоциированный ГН могут сосуществовать или в некоторых случаях С3-гломерулонефрит трудно отличим от инфекционно-опосредованного ГН. В таких ситуациях можно указать несколько диагнозов в качестве основного диагноза с объяснением в разделе комментариев. Недостаточный объем биоптата также часто препятствует использованию полного формата заключения биопсии. В таких случаях можно ограничиться заключением по имеющимся данным биопсии с объяснением в разделе комментариев. Наконец, в некоторых случаях этиология не может быть определена, несмотря на детальный анализ. Это особенно актуально в редких случаях ИК ГН, при которых даже после детальной оценки нет никаких признаков инфекции, аутоиммунного заболевания или моноклональной гаммапатии. Считать эти случаи как идиопатический ИК ГН в качестве основного диагноза представляется разумным до тех пор, пока этиология не будет определена.
Активация путей комплемента играет важную роль в развитии воспаления. При ГН классический, лектиновый и альтернативный пути комплемента могут быть вовлечены в развитие болезни в зависимости от этиологии. Как неактивные, так и активные фрагменты расщепленных белков комплемента обнаруживают в большом количестве в клубочках. В настоящее время доступны новые лекарственные препараты, направленные на различные пути комплемента. Используя базовый набор антител с флуоресцентной меткой к различным продуктам расщепления белков комплемента, мы должны быть способны идентифицировать вовлеченные пути и белки комплемента, которые откладываются в клубочках и, вероятно, запускают ГН. Затем вывод о возможном вовлеченном пути комплемента может быть включен в описание биопсии.
Отчет о биопсии должен отвечать на вопросы, заданные нефрологом: этиологический диагноз ГН, а также активность и хронификация поражения, наличие сопутствующих изменений. Чтобы ответить на эти вопросы, морфологический диагноз должен быть логически и последовательно построен и включать этиологию, активность, класс/степень в соответствии с установленной системой классификации, результаты дополнительных исследований, сопутствующие изменения и выраженность хронических изменений. Это позволит нефрологу эффективно обследовать и лечить больных с ГН.
Таблица / Table
Некоторые примеры заключительного диагноза гломерулонефрита
Some examples of GN diagnosis
Примечания: Ig - иммуноглобулины; PR3 - протеаза 3; АНЦА - антитела к цитоплазме нейтрофилов; ГБМ - гломерулярная базальная мембрана; ГН - гломерулонефрит.
Пример 1 | Почка, пункционная биопсияПервичный диагноз: иммунокомплексный ГН, ассоциированный с гепатитом С (с учетом клинических данных) Паттерн повреждения: мембранопролиферативный ГНДополнительные данные: иммунные микротромбы в гломерулярных капиллярах, позволяющие предположить 2-й тип криоглобулинемииВыраженность хронических изменений: умеренной степени (общий балл хронических изменений в почке 6/10) |
Пример 2 | Почка, пункционная биопсия Первичный диагноз: IgA нефропатияПаттерн повреждения: мезангиопролиферативный и склерозирующий ГН Шкала: Оксфорд M1, E0, S1, T1, C0 |
Пример 3 | Почка, пункционная биопсия Первичный диагноз: фибриллярный ГНПаттерн повреждения: мезангиопролиферативный и склерозирующий ГНДополнительные исследования: положительное гломерулярное окрашивание DNAJB9, отрицательное окрашивание Конго-ротВыраженность хронических изменений: умеренной степени (общий балл хронических изменений в почке 6/10) |
Пример 4 | Почка, пункционная биопсияПервичный диагноз: АНЦА-ассоциированный ГН (с учетом клинических данных положительный титр антител к PR3) Паттерн повреждения: некротизирующий ГН с полулуниями Класс: фокальныйДополнительные данные: обширный острый тубулярный некрозВыраженность хронических изменений: легкой степени (общий балл хронических изменений в почке 3/10) |
Пример 5 | Почка, пункционная биопсияПервичный диагноз: анти-ГБМ ГН (с учетом клинических данных положительные анти-ГБМ антитела) Паттерн повреждения: некротизирующий ГН с полулуниями Дополнительные данные: обширный острый тубулярный некрозВыраженность хронических изменений: легкой степени (общий балл хронических изменений в почке 3/10) |
Пример 6 | Почка, пункционная биопсияПервичный диагноз: пролиферативный ГН с депозитами моноклональных Ig (IgG/каппа)Паттерн повреждения: мембранопролиферативный ГН Дополнительные исследования: IgG3 подтипВыраженность хронических изменений: умеренной степени (общий балл хронических изменений в почке 7/10) |
Пример 7 | Почка, пункционная биопсияПервичный диагноз: криоглобулинемический ГН, тип 1, с моноклональными (IgM/каппа) депозитами (с учетом клинических данных макроглобулинемия Вальденстрема)Паттерн повреждения: мембранопролиферативный ГНДополнительные данные: иммунные микротромбы в гломерулярных капиллярах и артериолах Выраженность хронических изменений: легкой степени (общий балл хронических изменений в почке 4/10) |
Пример 8 | Почка, пункционная биопсияПервичный диагноз: С3-гломерулонефрит (клинически в рамках моноклональной гаммапатией ренального значения)Паттерн повреждения: мембранопролиферативный ГНДополнительные исследования: окрашивание на C4d отрицательно, исследования с проназой на маскированные Ig отрицательныВыраженность хронических изменений: умеренной степени (общий балл хронических изменений в почке 7/10) |
The authors declare that there are no conflicts of interest present.