В экспериментальной и клинической медици­не появились новые данные и представления о роли так называемых «эктопических» хемосенсорных рецепторах, экспрессированных вне их канонических локализаций, например, вне язы­ка - экстраоральные вкусовые (наиболее изучены к настоящему времени), вне носовой полости - экстраназальные обонятельные рецепторы, экс­прессированные, в частности, в почках [1].

Хорошо известны данные, которые характери­зуют каноническую вкусовую рецепцию на языке, свидетельствующие о том, что вкусовые рецепто­ры, являясь периферическим звеном вкусового анализатора, позволяют распознавать и диффе­ренцировать 5 различных основных вкусовых ощущений: сладкого, горького, кислого, соленого и «умами», комбинации которых и формируют полноту вкусового ощущения.

Что касается рецепторов к «умами»-веществам, то к настоящему времени получены определенные данные как о рецепторах на языке, так и экстра- оральных (наиболее известен в качестве лиганда глутамат натрия). При этом функции этих рецеп­торов до сих пор до конца не ясны, в том числе и в патологии.

Наш интерес, пульмонологов, аллергологов, астмологов, к рецепции «умами»-веществ связан со следующими обстоятельствами. Во-первых, име­ются данные об экспрессии «умами»-рецепторов, в частности к глутамату натрия, как на языке, так и в респираторной системе [2, 3] и в почках [4], а так­же в клетках воспаления [5, 6]. Во-вторых, появи­лись сведения о том, что глутаматергическая систе­ма участвует в формировании гиперреактивности бронхов при экспериментальном аллергическом воспалении [7]. В-третьих, в литературе неодно­кратно обсуждалась связь потребления глутамата натрия (пищевая добавка или компонент опреде­ленных пищевых продуктов) и развития бронхи­альной астмы [8] и повреждения почек [9].

Что касается повреждения почек, то главным механизмом, который лежит в основе их повреж­дения глутаматом натрия, считается оксидатив- ный стресс [10], причем длительное воздействие может проводить к интерстициальному фиброзу.

Если принять во внимание, что одним из прин­ципиальных механизмов, лежащих в основе пато­генеза бронхиальной астмы, является, как хорошо известно, также оксидативный стресс, то это за­болевание может являться естественной клини­ческой моделью для исследования возможности формирования хронической болезни почек, риск развития которой мы обсудили ранее [11].

Цель исследования - с помощью пороговой густометрии оценить чувствительность к лиган­ду глутаматных рецепторов глутамату натрия при бронхиальной астме и сопоставить с показателя­ми скорости клубочковой фильтрации у одних и тех же пациентов.

Обследованы 54 практически здоровых лица, 55 больных бронхиальной астмой (БА). Диагноз устанавливали в соответствии с критериями и стандартами международного консенсуса по во­просам диагностики и лечения БА (GINA, 2016).

Все больные БА находились в клинике госпи­тальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого Первого СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Под­черкнем, что в исследование вошли те же пациен­ты, что и пациенты, обследованные в нашем более раннем исследовании, посвященном оценке поро­говой чувствительности к глутамату натрия при различных вариантах бронхиальной астмы [12].

Средний возраст практически здоровых лиц составил 59,8±1,5 лет, у пациентов - 55,3±2,2. Распределение обследованных лиц по полу в группах не различалось, преобладали лица жен­ского пола (68,5 % - среди практически здоровых лиц и 61,8 % - среди больных БА). Длительность заболевания в среднем составляла: 9,8±1,0 лет, медиана составила 8 лет, мода - 5 лет.

Структура обследованных больных по тяжести течения бронхиальной астмы: легкое течение - 32,7 %, средней тяжести - 58,2 %, тяжелое - 9,1 %. Структура по контролируемости заболевания: не­контролируемая БА - 58,2 %, контролируемая и частично контролируемая - 41,8 %.

Показатель ОФВ1/ЖЕЛ % (индекс Тифф- но) составлял для аллергического варианта БА: -64,9±2,3 %, n=22, для неаллергического ва­рианта: - 61,2±6,3 %, n=8, p>0,05, что в целом ха­рактеризовал умеренные отклонения от соответ­ствующих нормальных показателей.

Практически все больные БА (94,5 0%) полу­чали глюкокортикостероидные гормоны, из них 43,6 % больных получали препараты внутривенно и/или ингаляционно, причем применяли комбини­рованную наиболее безопасную и эффективную к настоящему времени ингаляционную терапию: будесонид и формотерол.

У некоторых больных БА (у 5 больных с неал­лергическим вариантом заболевания) были при­менены антибактериальные препараты.

Скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по CKD-EPI в целом по группе больных бронхиаль­ной астмой составила 87,1±2,6 мл/мин/1,73 м2.

Для оценки вкусовой чувствительности к глутамату натрия [12] готовили растворы глутамата на­трия (100 % глутамат натрия, очищенный, соответ­ствует стандартам GB/T8907-2007, FCC VI, размер частиц 60-120 mesh, China) в концентрациях 0,067, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5 %. Растворы набирали в пред­варительно маркированные шприцы для инъекций. Исследование проводили до приема пищи, через час после гигиенической чистки зубов. Раствор глутамата натрия комнатной температуры и соот­ветствующей концентрации наносили в виде капли с иглы шприца на границу задней и средней трети по срединной линии языка. Пауза между раство­рами различной концентрации составляла 5 минут.

Концентрация, при которой ощущался вкус мясного бульона, считалась пороговой концентра­цией ощущения вкуса умами.

Рассчитывали скорость клубочковой фильтра­ции (рСКФ) по CKD-EPI.

Статистический анализ результатов исследо­ваний выполнен с помощью программы SPSS для Windows (Statistical Package for the Social Sci­ence) - (русифицированная версия 21.0).

Результаты пороговой густометрии у практиче­ски здоровых лиц и пациентов с различными ва­риантами бронхиальной астмы изложены в рабо­те [12]. Основной вывод, сделанный в указанной работе, свидетельствует о том, что чувствитель­ность языка к вкусу умами существенно выше при аллергическом варианте бронхиальной астмы как по сравнению с практически здоровыми лицами, так и с пациентами с неаллергическим вариантом заболевания. При этом у пациентов с неаллерги­ческим вариантом бронхиальной астмы вкусовая чувствительность к умами аналогична таковой у практически здоровых лиц.

Исходя из цели исследования, нами проведен корреляционный анализ зависимости показате­лей пороговой густометрии и расчетной скорости клубочковой фильтрации у больных с различными вариантами бронхиальной астмы. Так, в целом в группе пациентов с бронхиальной астмой выявле­на значимая прямая корреляционная зависимость пороговой густометрии от расчетной скорости клубочковой фильтрации: r=0,275; n=55; p=0,042. Иными словами, высокая чувствительность к глутамату натрия коррелирует со сниженной скоро­стью клубочковой фильтрации. При оценке ана­логичной корреляционной зависимости отдельно при аллергическом и неаллергическом варианте бронхиальной астмы статистически значимых кор­реляционных значений не получено: r=0,292, n=43, p=0,058; r=0,161, n=12, p=0,616 соответственно.

Кроме этого, нами проведен факторный анализ, который, как известно, способствует отысканию скрытых, но объективно существующих закономер­ностей исследуемого процесса. В факторный анализ включены (таблица) как показатель чувствительно­сти к глутамату натрия (характеристика глутаматергической системы), скорость клубочковой филь­трации (характеристика ХБП), так и показатели, характеризующие воспаление, клеточный иммун­ный ответ, а также показатели, связанные с характе­ристикой бронхиальной астмы (ОФВ1, оксигенация артериальной крови, тяжесть течения, лекарствен­ная аллергия) и факторы развития и прогрессирова­ния ХБП (пол, артериальная гипертензия).

Необходимо подчеркнуть, что в ходе про­ведения факторного анализа выполнялась про­верка целесообразности использования фактор­ной модели: критерий сферичности Бартлетта (р<0,0004); значение критерия адекватности вы­борки Кайзера-Мейера-Олкина составило 0,340, что свидетельствует о приемлемой адекватности примененного нами факторного анализа.

Как видно из таблицы, факторный анализ по­зволил выделить 3 фактора.

Фактор 1 отражает тот общий фактор патогене­за, который объединяет формирование ключевых проявлений как ХБП (СКФ), так и бронхиальной астмы (ОФВ1) - воспаление. При этом большой факторной нагрузкой в Факторе 1 обладает ком­понента, отражающая гипоксию, которая, как из­вестно [13], инициирует активацию процессов свободнорадикального окисления. Участие в этом процессе лейкоцитарного механизма отражается в Факторе 1 в достаточно большом факторном весе компоненты нейтрофилов.

Обращает на себя внимание тот факт, что в Факторе 1 чувствительность к глутамату натрия обратно связана со скоростью клубочковой филь­трации, причем также прямо связана и с компо­нентами, отражающими воспаление.

Представляет интерес Фактор 2, который от­ражает филогенетически заложенное свойство организма, реализующееся как ряд защитных ме­ханизмов, наиболее древней формой которых яв­ляется система врожденного иммунитета, функ­ционирующая в качестве первой линии защиты, опираясь на воспаление и фагоцитоз, и включает в себя клеточные факторы, прежде всего нейтрофилы, мононуклеарные фагоциты (моноциты), а также вкусовая чувствительность, с помощью ко­торой древние организмы искали пищу, уходили от опасностей.

Любопытно, что иммунная система рассматри­вается в качестве «шестого» сенсорного органа, наряду с органами зрения, вкуса, слуха, обоняния и тактильным ощущением [14].

Что касается, кстати, нейтрофилов и моноци­тов, то их участие в патогенезе ХБП хорошо из­вестно [15].

Весьма любопытным, с глубинным смыслом, на наш взгляд, фактом явилось обнаружение в Факторе 2 с высокой негативной нагрузкой компоненты вку­совой чувствительности к глутамату натрия и со­держанием общего белка в крови, что, несомненно, отражает связь между чувствительностью к «вкусу умами» - этому способу, которым организм находит богатую белком пищу, и его результатом.

Проблема влияния количества и качества белка в рационе на деятельность почек при ХБП имеет осо­бое значение и подробно изучена на кафедре пропе­девтики внутренних болезней и НИИ нефрологии Первого СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова [16].

Фактор 3 характеризует прежде всего тяжесть течения бронхиальной астмы, причем наиболь­шим факторным весом обладают компоненты, отражающие лекарственную аллергию (встреча­ется более, чем у 80 % пациентов с бронхиальной астмой [17]) и ключевое проявление заболевания (бронхиальное сопротивление - ОФВ1).

Необходимо отметить, что ни чувствитель­ность к глутамату натрия, ни скорость клубочко­вой фильтрации не связаны с компонентой тяже­сти заболевания.

Последнее обстоятельство весьма важно и подчеркивает, несомненно, тот факт, что тяжесть бронхиальной астмы отражает требуемый уро­вень терапии (и, конечно, формирование с на­растанием тяжести заболевания лекарственных побочных эффектов), но не отражает достижение контроля над заболеванием, что в настоящее вре­мя определяет лечебный подход, в десятки раз бо­лее эффективный, чем подход в соответствии со степенью тяжести [18, 19].

Также подчеркнем, что в основе неконтроли­руемого течения бронхиальной астмы, как извест­но, лежит отсутствие адекватного контроля над воспалением, с которым выявлена связь как чув­ствительности к глутамату натрия, так и скорости клубочковой фильтрации (см. Фактор 1).

Стоит отметить, что к доказанным в настоящее время эндогенным механизмам отсутствия кон­троля над симптомами болезни относят снижение чувствительности к глюкокортикостероидам [20].

Нами ранее [12] была выявлена при бронхи­альной астме позитивная корреляционная зависи­мость между вкусовой чувствительностью к глу- тамату натрия и фактом комбинированного при­менения наиболее безопасной и эффективной к настоящему времени ингаляционной терапии: бу- десонид и формотерол, что отражает аддитивный эффект глюкокортикоидов и β2-агонистов в отно­шении восстановления повышенной чувствитель­ности при этом заболевании.

Данный факт представляет интерес с той точ­ки зрения, что эффекты рецепторных сигнальных систем как глюкокортикостероидов, β2-агонистов, так и глутамата натрия сопряжены с G-белком. При этом вполне возможно и существование фе­номена cross-talk между этими системами.

Любопытно, что в Факторе 2 компонента, ха­рактеризующая оксигенацию артериальной крови (РаО2), отражает фактор, регистрируемый, обра­тим внимание, после (!) ингаляции β2-агониста.

Прежде чем обсуждать выявленный нами феномен высокой чувствительности к лиганду умами-рецепторов (глутамату натрия), обратно коррелирующей со сниженной скоростью клу­бочковой фильтрации при бронхиальной астме, отметим, что к настоящему времени выявлена экспрессия следующих глутаматных рецепторов: сопряженные с G-белком Tas1R1/Tas1R3, mGluR1 и mGluR4, а также ионотропные глутаматзависимые ионные каналы, в частности, NMDA (К-метил-Б-аспартат)-рецептор [21]. При этом за «вкус умами» отвечают главным образом рецеп­торы Tas1R1/Tas1R3 [22].

Можно предположить, что выявленная нами бо­лее высокая вкусовая чувствительность больных бронхиальной астмой обусловлена прежде всего гиперэкспрессией на языке рецепторов Tas1R1/ Tas1R3, однако, несомненно, нельзя исключить участие в рецепции глутамата натрия и других, указанных выше рецепторов, в том числе и NMDA- рецепторов, экспрессированных, в частности, на языке [23]. Именно с этими NMDA-рецепторами связывают возможность формирования воспаления и гиперреактивности бронхов [7], с другой стороны, имеются веские доказательства того, что чрезмер­ная активация этих рецепторов является токсичной для почечной ткани как in vivo, так и in vitro [4].

Прежде чем сделать заключение, необходи­мо упомянуть еще один важный аспект проблемы глутаматергической сигнализации с точки зрения общих патогенетических механизмов при бронхи­альной астме и ХБП, а именно: выяснение возмож­ной патогенетической роли глутамата в качестве сигнальной молекулы, обнаруженной как в легких, так и в почках, и клетках иммунной системы [5] и на этой основе разработка таргетных лечебных под­ходов при соответствующих заболеваниях.

Подобный подход (применение агонистов или антагонистов глутаматергической сигнальной си­стемы) разрабатывается (см.обзор [5]) при целом ряде заболеваний внутренних органов (ишемия миокарда и почек, повреждение почек гентамицином, повреждение слизистой желудка Helicobacter pylori и нестероидными противовоспалительными лекарствами, аутоиммунные заболевания и т.д.).

Приходится удивляться тому, как много откры­то и изучено за 50 лет после описания так называ­емого «Синдрома китайского ресторана (Chinese restaurant syndrome)», который многие годы слу­жил мифом [24, 25], привлекавшим внимание ис­следователей к малоизвестному вкусовому ощу­щению - «вкусу умами».

Нами в дальнейшем планируется исследовать компоненты глутаматергической сигнализации в клетках иммунной системы, прежде всего рецеп­торы к глутамату в мононуклеарах, при различных вариантах бронхиальной астмы в сочетании с ХБП.