Рефлюкс-нефропатия (РН) — заболевание, воз­никающее при наличии пузырно-мочеточникового рефлюкса (ПМР) и характеризующееся развити­ем фокального склероза в почечной паренхиме. РН занимает в структуре терминальной хрониче­ской почечной недостаточности у детей одно из ведущих мест [1, 2, 6], является фактором риска формирования хронической болезни почек (ХБП) [3-5]. Внимание к проблеме обусловлено высокой распространённостью данной патологии. Риск об­разования рубца в почечной ткани наиболее вы­сок у детей первых лет жизни (19,8% - до 2 лет). Частота склеротических изменений в почках, при наличии ПМР, увеличивается с возрастом боль­ного: 10% случаев - у новорождённых, 26% - у детей до 8 лет, 47% - у детей старше 8 лет и 94% - среди взрослых [6].

Исследования последних лет свидетельствуют о фундаментальном значении ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС) в склерози­ровании почечной ткани у больных с пузырно­мочеточниковым рефлюксом [1, 2, 6]. 

РААС - комплекс вазоактивных соединений, участвующих в регуляции сосудистого тонуса, системной и местной гемодинамики, артериаль­ного давления (АД). Ангиотензин II - основной эффектор РААС - оказывает влияние на мно­гие физиологические системы, в том числе си­стему регуляции АД, функцию почек, обладает собственной мощной прессорной активностью. Функциональная активность РААС регулируется ангиотензином на основе механизма отрицатель­ной обратной связи. Если этот механизм наруша­ется, то продуцируется избыточное количество ренина и, как следствие, - ангиотензина II, что сопровождается вазоконстрикцией, повышением синтеза альдостерона и задержкой натрия в орга­низме. Последствия активации РААС - стабиль­ное повышение АД, гипернатриемия, склонность к гипокалиемии, повышение объёма циркулирую­щей жидкости [7-9]. Артериальная гипертензия (АГ) может носить как гиперрениновый, так и гипорениновый характер, причём эти различия не рассматриваются в качестве разных вариантов ги­пертензии, а квалифицируются как разные фазы течения болезни [10].

Согласно экспериментальным и клиническим данным, ангиотензин II, помимо классического сосудосуживающего действия, вызывает ряд негемодинамических эффектов, способствуя разви­тию профибротических реакций. Ангиотензин II подавляет синтез оксида азота, стимулирует экс­прессию молекул адгезии на клетках эндотелия с последующим привлечением мононуклеаров в интерстиций, способствует развитию оксидативного стресса, служащего универсальным пато­логическим механизмом прогрессирования ХБП [11]. Альдостерон не только регулирует объём внеклеточной жидкости, но и способствует ги­перэкспрессии трансформирующего фактора ро­ста - β и коллагена I типа [12, 13].

Частота артериальной гипертензии при по­чечных заболеваниях различна. Наиболее её ча­стыми причинами в детском возрасте являются врождённые аномалии мочевой системы [14]. При рефлюкс-нефропатии артериальная гипертензия развивается в среднем у 10% детей и является одним из факторов ее прогрессирования [6]. Ар­териальная гипертензия приводит к повышению внутриклубочкового давления, гиперперфузии нефронов с последующим склерозированием по­чечной паренхимы [8].

В основу данного исследования легли резуль­таты многолетних наблюдений больных с врож­дённым пузырно-мочеточниковым рефлюксом в детском нефрологическом отделении ГКБ №1 г. Нальчика и на кафедре патологической физио­логии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, це­лью которого явилась оценка содержания ренина и альдостерона у детей с врождённым пузырно­мочеточниковым рефлюксом без структурно­функциональных изменений и рефлюкснефропатией, вклада ренина и альдостерона в развитие артериальной гипертензии.

Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 75 больных с ПМР в возрасте от 3 до 18 лет. Контрольную группу составили 30 здо­ровых детей того же возраста.

Всем больным проведено полное нефро- урологическое обследование с использовани­ем клинических, лабораторных и инструмен­тальных методов: УЗИ мочевой системы, эхокардиография, суточное мониторирование арте­риального давления (СМАД), экскреторная урография и микционная цистография, радионуклид­ные исследования с DMSA.

В зависимости от наличия структурно­функциональных изменений при ПМР на основа­нии эхографических и радиологических данных выделены 3 группы. В 1-ю группу включены 23 ребёнка с ПМР без структурно-функциональных изменений; 2-ю группу составили 29 детей с рефлюкс-нефропатией без синдрома АГ. В 3-ю группу вошли 23 больных с рефлюкс-нефропатией и АГ.

У всех больных на основании клинических проявлений и данных лабораторных показателей определена стадия клинико-лабораторной ремис­сии вторичного пиелонефрита. В момент вклю­чения в исследование ПМР был устранён у всех детей. Давность (средняя) коррекции ПМР в 1-й группе составила 12 мес, во 2-й группе - 24 мес, в 3-й группе - 24 мес. Статическая сцинтиграфия выполнена не менее чем через 6 мес после обо­стрения пиелонефрита. СМАД проводили на ап­парате «BP Lab 2.0. a20W». АД измерялось 1 раз в 30 мин в дневное время и 1 раз в 45 мин в ночное время. При анализе оценивались средние значе­ния АД, индексы времени, суточный индекс АД. За АГ приняты значения АД выше 95-го перцен­тиля для длины тела ребёнка. Расчёт величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) произ­водили по формуле Шварца.

Содержание в плазме крови ренина и альдосте- рона (в положении лежа) определяли иммуноферментным методом. Уровни ренина и альдостерона сопоставлены с возрастными колебаниями гормо­нов. У 26 больных с артериальной гипертензией гормоны исследованы на фоне терапии эналаприлом на протяжении 6 мес (дети до 14 лет в дозе 0,2 мг/кг/24 ч в 1 приём, подростки - 5-10 мг/24 ч в 1 приём). Результаты проводимой терапии оцени­вали на основании клинических данных, СМАД, показателей функционального состояния почек, концентрации ренина, альдостерона.

Статистический анализ результатов выполня­ли с использованием пакета прикладных стати­стических программ «Statistica v5.77» («StatSoft Inc», США). Количественные переменные пред­ставлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего значения. Для попарного сравне­ния независимых групп использовали t-критерий Стьюдента. Для оценки силы связи между изучае­мыми переменными вычитсляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Нулевую ста­тистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

Активация ренин-альдостероновой системы выявлена у 51 ребенка (68%) из 75 больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.

ПМР без структуно-функциональных измене­ний у 43,5% детей не сопровождается активацией РААС, при рефлюкс-нефропатии с артериальной гипертензией имеется стимуляция продукции гор­монов у всех детей.

Частота гиперренинемии и гиперальдостеронизма также оказалась различной (рис.1).

В 3-й группе рефлюкс-нефропатия с артери­альной гипертензией сопровождается гиперренинемией у всех больных, гиперальдостеронизм отмечен у значитель­ного большинства (86,9%). У больных с ПМР без структурно-функциональных изменений гиперренинемия выявлена у 43,4% больных, гиперальдостеронизм лишь у 13%.

Содержание в плазме крови ренина и альдостерона у детей соответственно группам представлено в табл. 1.

Максимальные концентрации рени­на и альдостерона наблюдались в группе детей со структурно-функциональными изменениями и АГ. Между больными с рефлюкс-нефропатией и ПМР без структурно-функциональных измене­ний выявлены достоверные различия в степени гиперпродукции ренина и альдостерона.

В 3-й группе у больных с рефлюкснефропатией и артериальной гипер­тензией установлены достоверно более низкие значения СКФ (рис. 2).

В этой же группе больных имеется отрицатель­ная корреляционная связь между ренином и СКФ (r=-0,6, p<0,001).

Артериальная гипертензия выявлена только при гиперпродукции одного или обоих гормонов в 34,7% у 26 детей с ПМР. У 5 больных (19%) имелась изолированная гиперпродукция ренина, у 21 ребёнка (81%) повышены оба гормона. Та­ким образом, у всех больных с ПМР имел место гиперренинемический вариант артериальной гипертензии.

Вместе с тем, активация РААС не всегда со­провождалась синдромом АГ. У 25 детей с ПМР (49%) на фоне гиперпродукции одного или обо­их гормонов отсутствовал синдром артериальной гипертензии, что заслуживает особого внимания.

Анализ электролитного баланса у детей обсле­дованных групп представлен в табл. 2.

Как видно из табл. 2, только между 1-й и 3-й группами выявлены достоверные различия по степени гипернатриемии. Частота гипернатриемии также зависит от наличия структурно­функциональных изменений и АГ и увеличивает­ся от 8,6% в 1-й группе до 56,5% в 3-й группе. Гипокалиемия выявлена лишь в 13,3% у 10 больных и максимальна в 3-й группе (22,0%).

Таким образом, рефлюкс-нефропатия с артери­альной гипертензией ассоциируется с достоверно более высокими концентрациями ренина и аль­достерона, снижением СКФ, артериальная гипер­тензия у 56,5% сопровождается гипернатриемией.

Анализ влияния терапии эналаприлом на СКФ, концентрацию ренина, альдостерона и электроли­тов у больных с артериальной гипертензией пред­ставлен в табл. 3.

На фоне лечения отмечены стабилизация арте­риального давления и повышение СКФ. Выявлено достоверное снижение концентрации ренина, однако, его уровень не достигает значений в группе контроля. Отмечена нормализация уровня альдостерона и электролитов.

Обструктивный синдром и связанный с ним процесс ремоделирования тубулоинтерстициальной ткани почки при врожденном пузырно­мочеточниковом рефлюксе, по-видимому, явля­ется пусковым механизмом активации РААС как инструмента внутрипочечной адаптации.

Учитывая роль ангиотензина II и альдостерона в стимуляции пролиферации фибробластов, гладкомышечных клеток и развитии интерстици­ального фиброза в почках, мы проанализировали продукцию ренина и альдостерона и сопоставили полученные результаты с наличием структурно­функциональных изменений почечной ткани у больных с ПМР. 

У 68% больных с врождённым ПМР, несмотря на хирургическую коррекцию порока, выявлена гиперпродукция ренина и альдостерона, т.е. име­ются условия для развития и прогрессирования нефросклероза. Рефлюкс-нефропатия ассоции­руется с более высокими концентрациями обоих гормонов.

Согласно данным литературы, обструкция мо­четочников при врождённом ПМР вызывает ка­скад взаимодействий, включающих изменения в канальцевых ферментах, ответственных за секре­цию и синтез вазоактивных веществ, в частности ангиотензина II, тромбоксана А2, которые приво­дят к прегломерулярной констрикции и ишемиче­ским повреждениям [1, 2, 6].

Повышение давления в мозговом слое почки увеличивает реабсорбцию натрия в восходящем сегменте петли Генле и, соответственно, стиму­лирует продукцию ренина через осморецепторы плотного пятна. В условиях сниженной СКФ про­дукция ангиотензина II, вызывающего преиму­щественную констрикцию отводящей артериолы, может рассматриваться как приспособительный механизм, способствующий повышению филь­трации. Однако высокие концентрации ангио­тензина II приводят к прегломерулярной вазоконстрикции, вторичной стимуляции РААС через барорецепторы юкстагломерулярного аппарата и повторному снижению СКФ. Таким образом фор­мируется порочный круг. Гиперпродукция ангио­тензина II включает новый каскад ишемических повреждений в почке, гиперпродукцию альдостерона и вносит в патогенез новые звенья в виде гипернатриемии, повышения объёма циркулирую­щей крови и формирования АГ [7, 10, 15].

В нашем исследовании артериальная гипер­тензия выявлена только при гиперпродукции одного или обоих гормонов - у 34,7% больных. В патогенезе АГ принимают участие оба гормона, но вклад каждого из них у конкретного ребенка различен. Преобладание гиперренинемии указы­вает на констрикторный механизм гипертензии. Альдостерон, повышая уровень натрия в плазме, с одной стороны, сенсибилизирует сосудистую стенку к нервным влияниям, а с другой - повы­шает объём циркулирующей крови при участии антидиуретического гормона. Нельзя исключить недостаточность вазодилататорных механизмов (простагландинов, кининов) в развитии артери­альной гипертензии.

Исследование показало, что между больными с ПМР без структурно-функциональных измене­ний и рефлюкс-нафропатией с артериальной ги­пертензией имеются достоверные различия по степени гипернатриемии.

Согласно данным литературы, стимуляция ре­абсорбции натрия может быть обусловлена и паракринным эффектом ангиотензина II. На уровень натрия в крови также влияет потребление натрия с пищей и СКФ. Даже незначительное снижение СКФ снижает фильтрационный заряд натрия, при этом его реабсорбция возрастает даже при нор­мальном уровне альдостерона [16, 17].

Активация РААС не всегда сопровождалась синдромом АГ. По-видимому, этот факт можно объяснить длительной сохранностью механизмов регуляции АД на системном уровне, активацией кининовой системы и синтеза простагландинов.

Выявлены различия в частоте и степени гипер- ренинемии и гиперальдостеронизма в зависимо­сти от наличия структурно-функциональных из­менений и артериальной гипертензии. Рефлюкснефропатия ассоциируется с более высокими концентрациями ренина и альдостерона, высту­пающих в роли патогенетических механизмов формирования нефросклероза и артериальной гипертензии.

Синдром артериальной гипертензии развива­ется не у всех детей с повышенной продукцией ренина и альдостерона. Частота АГ определяется структурно-функциональными изменениями по­чечной ткани. Установлен гиперренинемический характер артериальной гипертензии как при ПМР без структурно-функциональных изменений, так и при рефлюкс-нефропатии.

Терапия иАПФ оказывает положительное вли­яние на течение хронических болезней почек, спо­собствует стабилизации артериального давления, улучшает клубочковую фильтрацию, предупре­ждает экспрессию воспалительных медиаторов.