Совершенствование стратегии и тактики хи­рургических пособий, иммуносупрессивной те­рапии, профилактики и лечения инфекционных осложнений значительно улучшили ближайшие и отдаленные результаты трансплантации почки у пациентов, страдающих хронической болез­нью почек (ХБП). Увеличение продолжительно­сти жизни реципиентов почечного трансплантата обозначили для нефрологов другие задачи - пред­упреждение развития, коррекцию и замедление прогрессирования сердечно-сосудистой патоло­гии, онкологических заболеваний, минерально­костных нарушений и др.

Успешная трансплантация почки нивелирует многие эндокринно-метаболические расстрой­ства, свойственные ХБП, однако у некоторых ре­ципиентов сохраняются те или иные отклонения в минерально-костном метаболизме. К наиболее частым диагностическим «находкам» относятся гипофосфатемия, гиперкальциемия и повышен­ная функция околощитовидных желез (ОЩЖ) - персистирующий/третичный гиперпаратиреоз (ГПТ) [1-3].

Синдром гипофосфатемии, обусловленный по­вышенной мочевой экскрецией фосфора, встреча­ется у большинства реципиентов в раннем после­операционном периоде, но может персистировать в течение нескольких лет. Согласно современным воззрениям многих исследователей, сохраняю­щийся высокий уровень фактора роста фибробластов-23 (ФРФ-23) в посттрансплантационном периоде - так называемый феномен «гиперфосфатонинизма» - является ведущим в генезе гипофосфатемии [4-6]. Интересны результаты одного из первых российских исследований, показавшие обратную корреляционную зависимость между ФРФ-23 и сывороточным фосфором у реципиен­тов на втором году после трансплантации почки и прямую - в более позднем посттрансплантаци­онном периоде [7]. В то же время, японское ис­следование, включившее 34 реципиента почечно­го трансплантата от живого донора, обнаружило между содержанием фосфора и ФРФ-23 в крови очень слабую корреляционную связь и только в первые два послеоперационных месяца [3]. При многофакторном анализе сывороточная концен­трация фосфора в первый посттрансплантационный год находилась в тесной отрицательной корреляционной зависимости исключительно с содержанием в крови паратиреоидного гормона (ПТГ) (р<0,001). Но независимо от причины фор­мирования посттрансплантационной гипофосфатемии, длительное её существование приводит к неблагоприятным последствиям и со стороны костно-мышечной системы (остеомаляция, остеопороз), и со стороны функционирующего почеч­ного трансплантата, особенно при сопутствую­щей гиперкальциемии (нефрокальциноз) [8].

Гиперкальциемия регистрируется более чем в 50% случаев в первые три месяца после успешной трансплантации почки и в 5-10% случаев в тече­ние первого года. Существуют несколько предпо­ложений о причинах развития посттранспланта- ционной гиперкальциемии - рассасывания очагов внескелетной кальцификации, уменьшение запа­сов фосфора в организме, восстановление кальциемического ответа кости на действие ПТГ, но в упомянутом японском исследовании единствен­ным фактором, ответственным за посттрансплантационную гиперкальциемию, оказался уровень ПТГ в крови (р<0,001) [3].

Повышенная функция ОЩЖ встречается у 17-18% реципиентов почечного трансплантата, у половины из них она сочетается с гиперкальциемий. К установленным факторам риска третично­го ГПТ относят длительную диализную терапию, предшествующую трансплантации почки, и тяже­лое течение вторичного ГПТ, особенно при субоптимальной функции трансплантированной почки, но обсуждаются и другие возможные причины [2, 9-11].

В целом же исследований, в том числе оте­чественных, посвященных анализу состояния минерально-костного метаболизма у реципиен­тов почечного трансплантата, не так много, а их результаты не однозначны. В связи с этим целью настоящего исследования явилась оценка распро­страненности и тяжести минерального обмена и костного метаболизма у больных с ХБП, перенес­ших трансплантацию почки.

В проспективное исследование включены 77 больных с ХБП, перенесших трансплантацию трупной почки в отделении трансплантологии и диализа ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» в период с 2011 по 2015 г. Критерии включения: 1) длительность посттран- сплантационного периода на момент включения в исследование не менее 11-12 мес и не более 60 мес (для получения максимальной информации о минерально-костных нарушениях в предтрансплантационном периоде); 2) стабильная функ­ция почечного трансплантата в течение 12 мес до момента включения в исследование. Критерии ис­ключения: 1) перенесенная паратиреоидэктомия в пред- или посттрансплантационном периоде; 2) терапия препаратами витамина D или цинакалцетом на момент включения в исследование.

Демографическая и клиническая характери­стика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Все пациенты имели недиабетическую не­фропатию длительностью, включая додиализную ХБП, от нескольких до 25-30 лет; у большинства пациентов диагностирован хронический гломерулонефрит с гистологическим подтверждением в нескольких случаях. В претрансплантационном периоде преобладающей модальностью диализ­ной терапии был гемодиализ. Длительность удовлетворительной функции первичного почечного трансплантата у двух пациентов составила 42 и 36 мес, у третьего - трансплантатэктомия выполнена на третьи сутки после операции из-за тромбоза почечной артерии. В целом медиана общей про­должительности заместительной почечной тера­пии перед трансплантацией почки, включая двух пациентов с первичной трансплантацией почки, составила 15 (0-104) мес.

Индукционная иммуносупрессивная терапия включала введение базиликсимаба в суммарной дозе 40 мг и метилпреднизолона в суммарной дозе 1,5 г, базисная - преднизолон (30 мг/сут с последующим снижением дозы до поддержива­ющей - 5-10 мг/сут), ингибитор кальцинейрина (циклоспорин А, такролимус под контролем плаз­менной концентрации препарата), препарат груп­пы микофенолатов.

Информация о состоянии минерально­костного метаболизма в предтрансплантационном периоде по результатам опроса и анализа ме­дицинской документации получена для 56 паци­ентов. ГПТ диагностирован у 25 больных: легкого (ПТГ до 800 пг/мл) течения - у 5, среднетяжелого (800-1000 пг/мл) - у 9 и тяжелого (>1000 пг/мл) - у 11 больных; гиперфосфатемия определялась у 11 и гиперкальциемия - у 7 больных; лечение цинакалцетом проводилось у 5, альфакальцидолом и кальцитриолом - у 15 больных.

Сывороточные концентрации электролитов, активности общей щелочной фосфатазы (ЩФ), альбумина, параметров азотистого метаболиз­ма и концентрацию белка в моче определяли по стандартным методикам, паратиреоидный гормон (ПТГ) и витамин D 25(ОН)D) в плазме крови - хемилюминесцентным иммуноанализом на систе­ме «ARCHITECT». Проведен перерасчет сыворо­точной концентрации кальция на сывороточную концентрацию альбумина [12]. Скорость клубоч­ковой фильтрации (СКФ) рассчитана по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [13]). Обследование больных выпол­нено дважды с интервалом 1-8 мес (медиана 6).

Статистический анализ результатов выполня­ли с использованием пакета прикладных стати­стических программ «Statistica v. 6.0». Результаты исследования представлены как медиана [мини­мальное - максимальное значение]. Для проверки гипотезы о соответствии распределения нормаль­ному закону применялся одновыборочный крите­рий Колмогорова-Смирнова. В группах с распре­делением, отличным от нормального, примене­ны непараметрические критерии. Использованы

критерий Краскела-Уоллиса (для сравнения трех групп), Манна-Уитни (с коррекцией критическо­го уровня значимости по поправке Бонферрони, т.е. p<0,05/3=0,0167) и метод ранговой корреля­ции Спирмена.

Результаты исследования функции почечного трансплантата и состояния минерально-костного метаболизма у наблюдаемых реципиентов пред­ставлены в табл. 2.

Различия между результатами обоих исследо­ваний не превышали 15%, поэтому для дальней­шего анализа использованы усредненные зна­чения для каждого параметра. СКФ колебалась от 17 до 120 мл/мин: более или равную 60 мл/ мин имели 39, в диапазоне 30-59 мл/мин - 29, 15-29 мл/мин - 9 реципиентов. Индивидуальный анализ параметров минерально-костного метабо­лизма выявил следующее. Повышение сыворо­точной концентрации ионизированного кальция до 1,4-1,5 ммоль/л регистрировали у 9 (11,7%), общего кальция до 2,6-3,0 ммоль/л - у 7 (9,1%). Всего гиперкальциемия имела место у 12 (15,6%) пациентов; гипокальциемия отсутствовала. При сравнении сывороточных концентраций кальция у реципиентов с различной функцией почечно­го трансплантата различий не выявлено. Гипофосфатемия (0,54-0,84 ммоль/л) определялась у 13 (16,9%) пациентов, гиперфосфатемия - ни у одного; содержание фосфора в крови имело тенденцию к увеличению у пациентов со сни­женной функцией почки. Гипомагниемия (0,61­0,69 ммоль/л) наблюдалась у 13 (16,9%), гипермагиемия (1,0-1,02 ммоль/л) - у 4 пациентов, ме­диана сывороточной концентрации магния нахо­дилась в нижней трети референсного диапазона. Изменение сывороточной концентрации магния имело волнообразный характер - его содержание оказалось выше у реципиентов с СКФ в диапазо­не 59-30 мл/мин, чем у пациентов с нормальной и более низкой СКФ. ПТГ колебался в широких пределах - от 18 до 647 пг/мл, у одной пациент­ки он составил 1500 пг/мл. Определялась высо­кодостоверная разница между содержанием ПТГ в крови у пациентов с нормальной и сниженной функцией почечного трансплантата. Гипофосфатемия, гиперкальциемии и повышенный уровень ПТГ в крови (типичная лабораторная симптома­тика третичного ГПТ) регистрировались у 5 боль­ных, все они имели тяжелый вторичный ГПТ на этапе диализной терапии.

Повышенный уровень активности общей ЩФ (130, 220, 507 и 128 ЕД/л) определялся у 4 пациен­тов, из них у троих - с высоким (соответственно 491, 175 и 1500 пг/мл) и у одного с нормальным (76 пг/мл) уровнем ПТГ, но имеющим хрониче­ский гепатит В. У половины пациентов (53%) активность ЩФ находилась в средней трети фи­зиологической нормы, у трети (36%) - в верхней трети и у нескольких (10%) - в нижней трети, причем, как и для ПТГ, прослеживалась четкая за­висимость между активностью ЩФ и функцией трансплантированной почки.

Частота гиперкальциемии, гипофосфатемии и повышенного уровня ПТГ у реципиентов оказалась практически одинаковой в различные по дли­тельности периоды после трансплантации почки (рис. 1).

Абсолютные значения содержания в крови па­раметров минерально-костного обмена представ­лены в табл. 3.

Сопоставление параметров минерально­костного метаболизма у наблюдаемых пациентов с целевыми значениями, указанными в «Нацио­нальных рекомендациях по минеральным и кост­ным нарушениям при ХБП» [14], установлено следующее. В группе реципиентов, имеющих удо­влетворительную функцию почечного трансплан­тата (СКФ>60 мл/мин), целевые значения кальция и фосфора крови имели 36 и 31 человек соответ­ственно, целевое значение ПТГ в крови - только 10 человек. В двух других группах реципиентов со сниженной функцией почечного трансплантата целевое значения кальция в крови определялось у 25 и 9 человек, фосфора в крови - у 24 и 8 че­ловек, целевое значение ПТГ крови - ни у одного (различия достоверны только для ПТГ - р<0,004) (рис. 2).

Уровень витамина D в крови колебался в широ­ких пределах независимо от функции почечного трансплантата - от 6 до 30 нг/мл (медиана 14 нг/ мл). Только один пациент имел уровень витамина D в рекомендуемом диапазоне (≥30 нг/мл), у боль­шинства (75,5%) - определялся дефицит - менее 20 нг/мл (рис. 3).

При множественном корреляционном анализе получены следующие результаты. Определялись высокодостоверная обратная корреляционная за­висимость между плазменным уровнем ПТГ и СКФ (r=-0,543, р<0,001) и прямая с суточной протеинурией (r=0,414, р<0,001) и предтрансплантационным плазменным уровнем ПТГ (r=0,483, р=0,007). Менее выраженная прямая корреля­ционная зависимость определялась между плаз­менным уровнем ПТГ и активностью общей ЩФ (r=0,28, р=0,015) и обратная с сывороточной кон­центрацией магния (r=-0,241, р=0,04). Не установлено ассоциативной связи между содержанием в крови ПТГ и сывороточными концентрациями фосфора, кальция и витамина D, длительностью диализного этапа лечения и посттрансплантационного периода. Определялась различной выра­женности отрицательная корреляционная связь между сывороточной концентрацией фосфора и СКФ (г=-0,232, р=0,04), между активностью ЩФ и СКФ (г=-0,267, р=0,02), между сывороточной концентрацией магния и СКФ (г=-0,23, р=0,05) и между суточной протеинурией и СКФ (г=-0,327, р=0,009). Не установлено каких-либо ассоциатив­ных связей между сывороточной концентрацией кальция и другими параметрами минерально­костного обмена.

Результаты представленного исследования убедительно свидетельствуют - реципиенты по­чечного трансплантата представляют группу по­вышенного риска в плане нарушений со стороны минерального обмена и костного метаболизма. У некоторых реципиентов те или иные проявления этих нарушений могут возникнуть в предтран- сплантационном периоде и редуцировать или наоборот прогрессировать после трансплантации почки, у других - развиваются de novo. Получен­ные нами данные согласуются с мнением ряда исследователей, что минерально-костные нару­шения у реципиентов почечного трансплантата имеют сложное происхождение, а взаимоотноше­ния многочисленных факторов, участвующих в их развитии, не обязательно носят непосредствен­ный характер [15, 16].

Наиболее частая составляющая минерально­костных нарушений у реципиентов - пропорци­ональное снижению функции почечного транс­плантата, повышение уровня ПТГ в крови, т.е. посттрансплантационный ГПТ. Обращает вни­мание, что лишь единичные реципиенты, в том числе в группе с хорошо функционирующей почкой, имели плазменную концентрацию ПТГ в пределах целевых значений [14]. Скорее все­го, у определенной доли пациентов ГПТ имеет функциональный характер, обусловленный не­достаточным содержанием в организме магния, у другой - персистирующий характер вследствие вторичного ГПТ в предтрансплантационном пе­риоде. Подтверждением сказанному служит уста­новленная обратная корреляционная зависимость между содержанием в крови ПТГ и магния и прямая между пред- и посттрансплантационными плазменными концентрациями ПТГ. Влияние вторичного ГПТ перед трансплантацией почки на функцию ОЩЖ у реципиентов демонстрируют и другие исследования [2]. Повышение плазменно­го уровня ПТГ по мере ухудшения функции почки является закономерным процессом, иницииро­ванным задержкой фосфора в организме, хотя при проведении корреляционного анализа не получе­но прямой зависимости между уровнями ПТГ и фосфора. Гиперфосфатемия оказывает стимули­рующее воздействие на функцию ОЩЖ самосто­ятельно, а также через ФРФ-23, синтез которого, как было показано, при прогрессировании нефро­патии трансплантата увеличивается [7]. Очень вероятно, что накопление ПТГ у реципиентов со сниженной функцией почечного трансплантата параллельно с повышением его секреции в ОЩЖ связано ещё и с замедлением его деградации.

Наряду с повышенной секрецией ПТГ, для ре­ципиентов почечного трансплантата характерен дисбаланс в метаболизме фосфора. Гипофосфатемию, регистрируемую у наших пациентов, как к концу первого года, так и через несколько лет после трансплантации почки, объясняют воздействием нескольких факторов - усилением функции ОЩЖ, приемом некоторых классов иммуносупрессивных препаратов, высоким уровнем ФРФ-23 в предтрансплантационном периоде. По мнению некоторых авторов исключительно ФРФ-23 является незави­симым предиктором гипофосфатемии, в то время как другие - установили ведущую роль пред- и посттрансплантационного уровня ПТГ [3-6]. Наше исследование не позволяет подтвердить или опро­вергнуть эти положения, но поскольку оба гормо­на принимают участие в метаболизме фосфора, то, по-видимому, оба они могут быть причастны к формированию посттрансплантационной гипо- фосфатемии. К настоящему времени обнаружены и другие новые гуморальные факторы, которые также способствуют гипофосфатемии [17].

Ещё одно проявление минерально-костных нарушений у реципиентов почечного трансплан­тата - гиповитаминоз D. Плазменный уровень 25(OH)D не отражает содержания в крови актив­ной формы витамина D- D-гормона [1α25(OH)2D]; при дефиците первого концентрация второго может оставаться нормальной или даже увели­чиваться вследствие повышения секреции ПТГ [18]. В то же время, концентрация 25(OH)D в кро­ви - это оптимальный индикатор для мониторин­га обеспеченности организма витамином D. Он является основной формой данного витамина в циркуляции, имеет длительный период полужизни - 2-3 нед и отражает поступление витамина D с пищей, прием нативных препаратов витамина D и синтезированного в коже под воздействием уль­трафиолетового облучения [18]. Установлено, что пациенты, страдающие ХБП, с недостаточностью витамина D[25(ОН)D] имеют худшую функцию почек и повышенный уровень ПТГ [19]. В ра­нее проведенном нами исследовании у женщин с ХБП в период беременности также установлено, что частота выявления гиповитаминоза D зависе­ла от функции почек [20]. Данное исследование не выявило связи между плазменными концен­трациями витамина D и ПТГ, с одной стороны, и содержанием витамина D в крови и функцией по­чечного трансплантата - с другой, что, вместе с тем, не исключает участия дефицита витамина D в формировании посттрансплантационного ГПТ. Это участие осуществляется путем сложных взаи­модействий между всеми факторами, ответствен­ными за регуляцию минерального и костного ме­таболизма [16]. Описаны отдельные случаи, когда нормализация уровня витамина D[25(ОН)D] в крови (даже при концентрации более 60 нг/мл) не устраняла возрастания уровня ПТГ [21, 22].

Полученные в ходе исследования данные име­ют практический интерес, в частности, для со­вершенствования клинических рекомендаций по диагностике и коррекции минерально-костных нарушений у больных с ХБП после транспланта­ции почки. Возможно, у реципиентов почечного трансплантата следует обсудить другой допусти­мый диапазон целевых значений ПТГ, нежели у больных с ХБП. Представляется целесообразным у этих больных включить в перечень диагностиче­ских параметров определение в крови витамина D. Наконец, с учетом распространенности дефицита витамина D и участием этого дефицита в разви­тии и прогрессировании минерально-костных на­рушений пациентам после трансплантации почки показано назначение препаратов витамина D.

Распространенными проявлениями минерально-костных нарушений у больных с ХБП, перенесших трансплантацию почки, явля­ются посттрансплантационный ГПТ и дефицит витамина D. К факторам риска посттрансплантационного ГПТ относятся вторичный ГПТ в предтрансплантационном периоде, гипомагниемия и сниженная функция почечного трансплантата. Представляется целесообразным коррекция де­фицита витамина D с целью профилактики раз­вития и замедления прогрессирования посттрансплантационного ГПТ.

Ограничение исследования. Небольшое число пациентов, включенных в исследование, с нед­лительным сроком динамического наблюдения за параметрами минерально-костного метаболизма. Отсутствие данных о содержании в крови бикар­боната - параметра, включенного Национальны­ми рекомендациями в перечень лабораторных показателей минерального обмена, а также специ­альных узкоспецифических тестов, отражающих состояние минерального обмена и костного ме­таболизма. Необходимо продолжить исследова­ния в этом направлении с вовлечением большой когорты реципиентов с длительным сроком ди­намического наблюдения и расширенным спек­тром параметров, информирующих о состоянии минерально-костного метаболизма.