Ветчинникова Ольга Николаевна, доктор медицинских наук, хирургическое отделение трансплантологии и диализа, кафедра трансплантологии, нефрологии и искусственных органов факультета усовершенствования врачей.
129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 6.
Шестеро Елена Владимировна, кафедра трансплантологии, нефрологии и искусственных органов факультета усовершенствования врачей, клинический ординатор.
129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 6.
Егорова Екатерина Александровна, лабораторный отдел, врач лабораторной диагностики.
129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 6.
ЦЕЛЬ – оценить распространенность и тяжесть минерально-костного обмена у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), перенесших трансплантацию почки. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследование включены 77 больных (32 мужчины, 45 женщин, медиана возраста 44 года) с ХБП, перенесших трансплантацию трупной почки с 2011 по 2015 г. Сывороточные концентрации электролитов, активности общей щелочной фосфатазы (ЩФ), альбумина, параметров азотистого метаболизма определяли по стандартным методикам, паратиреоидный гормон (ПТГ) и витамин D (25-ОН витамин D) в плазме крови – хемилюминесцентным иммуноанализом на системе ARСHITECT. Проведен перерасчет сывороточной концентрации кальция на сывороточную концентрацию альбумина, скорость клубочковой фильтрации (CКФ) рассчитана по формуле CKD-EPI. РЕЗУЛЬТАТЫ. Гиперкальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия и высокий уровень ПТГ диагностированы у 15,6, 16,9, 16,9 и 87% соответственно. Определялась высокодостоверная разница между содержанием ПТГ в крови у пациентов с нормальной и сниженной функцией почечного трансплантата. Уровень витамина D в крови колебался от 6 до 30 нг/мл (медиана 14), только один пациент имел рекомендуемый диапазон (≥30 нг/мл).Установлена обратная корреляционная зависимость ПТГ с СКФ (r=–0,543, р<0,001) и с сывороточной концентрацией магния (r=–0,241, р=0,04), прямая с активностью общей ЩФ (r=0,280, р=0,015). Не установлено ассоциативной связи между содержанием в крови ПТГ и сывороточными концентрациями фосфора и кальция. Определялась слабая корреляционная связь между сывороточной концентрацией фосфора и СКФ (r=–0,232, р=0,04), между активностью ЩФ и СКФ (r=0,267, р=0,02) и между сывороточной концентрацией магния и СКФ (r=0,230, р=0,05). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. К распространенным проявлениям минерально-костных нарушений у реципиентов почечного трансплантата относятся пре и посттрансплантационный гиперпаратиреоз, развитие/прогрессирование которого ассоциируется с гипомагниемией, ухудшением функции почки, а также дефицит витамина D.
THE AIM of the study was to determine the prevalence and severity of mineral and bone metabolism in patients with chronic kidney disease (CKD) undergoing renal transplant. PATIENTS AND METHODS. The study included 77 patients (32 men, 45 women, mean age 44) with CKD who underwent transplantation of cadaveric kidneys from 2011 to 2015. Serum concentrations of electrolytes, the activity of total alkaline phosphatase (ALP), albumin, nitrogen metabolism parameters were determined by standard methods, blood concentrations of parathyroid hormone (PTH) and vitamin D (25-OH vitamin D) – by chemilumescent analysis on ARCHITECT-system. Serum calcium on serum albumin is reassessed, glomerular filtration rate (GFR) is calculated according to the formula CKD-EPI. RESULTS. Hypercalcemia, hypophosphatemia, hypomagnesemia and a high level of PTH respectively diagnosed in 15.6%, 16.9%, 16.9% and 87% patients. There was the high significant difference between blood PTH in patients with normal renal function and reduced renal graft function. The blood level of vitamin D ranged from 6 to 30 ng/ mL (median 14), only one patient was in a recommended range (≥30 ng/ml). There was the invert correlation of PTH with GFR (r=-0.543, p<0.001) and serum magnesium (r=-0.241, p=0.04), directl correlation with total ALP activity (r=0.280, p=0.015). The blood PTH is not associated with serum calcium and phosphorus. There was weak invert correlation between serum phosphorus and GFR (r=-0.232, p=0.04), between ALP activity and GFR (r =-0.267, p=0.02) and between serum magnesium and GFR (r=-0.230, p=0.05). CONCLUSION. Common manifestations of mineral and bone disorders in renal transplant recipients are pre- and post-transplantation hyperparathyroidism, which development/progression is associated with hypomagnesemia, deterioration of kidney function, as well as deficiency of vitamin D.
Совершенствование стратегии и тактики хирургических пособий, иммуносупрессивной терапии, профилактики и лечения инфекционных осложнений значительно улучшили ближайшие и отдаленные результаты трансплантации почки у пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП). Увеличение продолжительности жизни реципиентов почечного трансплантата обозначили для нефрологов другие задачи - предупреждение развития, коррекцию и замедление прогрессирования сердечно-сосудистой патологии, онкологических заболеваний, минеральнокостных нарушений и др.
Успешная трансплантация почки нивелирует многие эндокринно-метаболические расстройства, свойственные ХБП, однако у некоторых реципиентов сохраняются те или иные отклонения в минерально-костном метаболизме. К наиболее частым диагностическим «находкам» относятся гипофосфатемия, гиперкальциемия и повышенная функция околощитовидных желез (ОЩЖ) - персистирующий/третичный гиперпаратиреоз (ГПТ) [1-3].
Синдром гипофосфатемии, обусловленный повышенной мочевой экскрецией фосфора, встречается у большинства реципиентов в раннем послеоперационном периоде, но может персистировать в течение нескольких лет. Согласно современным воззрениям многих исследователей, сохраняющийся высокий уровень фактора роста фибробластов-23 (ФРФ-23) в посттрансплантационном периоде - так называемый феномен «гиперфосфатонинизма» - является ведущим в генезе гипофосфатемии [4-6]. Интересны результаты одного из первых российских исследований, показавшие обратную корреляционную зависимость между ФРФ-23 и сывороточным фосфором у реципиентов на втором году после трансплантации почки и прямую - в более позднем посттрансплантационном периоде [
Гиперкальциемия регистрируется более чем в 50% случаев в первые три месяца после успешной трансплантации почки и в 5-10% случаев в течение первого года. Существуют несколько предположений о причинах развития посттранспланта- ционной гиперкальциемии - рассасывания очагов внескелетной кальцификации, уменьшение запасов фосфора в организме, восстановление кальциемического ответа кости на действие ПТГ, но в упомянутом японском исследовании единственным фактором, ответственным за посттрансплантационную гиперкальциемию, оказался уровень ПТГ в крови (р<0,001) [
Повышенная функция ОЩЖ встречается у 17-18% реципиентов почечного трансплантата, у половины из них она сочетается с гиперкальциемий. К установленным факторам риска третичного ГПТ относят длительную диализную терапию, предшествующую трансплантации почки, и тяжелое течение вторичного ГПТ, особенно при субоптимальной функции трансплантированной почки, но обсуждаются и другие возможные причины [2, 9-11].
В целом же исследований, в том числе отечественных, посвященных анализу состояния минерально-костного метаболизма у реципиентов почечного трансплантата, не так много, а их результаты не однозначны. В связи с этим целью настоящего исследования явилась оценка распространенности и тяжести минерального обмена и костного метаболизма у больных с ХБП, перенесших трансплантацию почки.
В проспективное исследование включены 77 больных с ХБП, перенесших трансплантацию трупной почки в отделении трансплантологии и диализа ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» в период с 2011 по 2015 г. Критерии включения: 1) длительность посттран- сплантационного периода на момент включения в исследование не менее 11-12 мес и не более 60 мес (для получения максимальной информации о минерально-костных нарушениях в предтрансплантационном периоде); 2) стабильная функция почечного трансплантата в течение 12 мес до момента включения в исследование. Критерии исключения: 1) перенесенная паратиреоидэктомия в пред- или посттрансплантационном периоде; 2) терапия препаратами витамина D или цинакалцетом на момент включения в исследование.
Демографическая и клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
Все пациенты имели недиабетическую нефропатию длительностью, включая додиализную ХБП, от нескольких до 25-30 лет; у большинства пациентов диагностирован хронический гломерулонефрит с гистологическим подтверждением в нескольких случаях. В претрансплантационном периоде преобладающей модальностью диализной терапии был гемодиализ. Длительность удовлетворительной функции первичного почечного трансплантата у двух пациентов составила 42 и 36 мес, у третьего - трансплантатэктомия выполнена на третьи сутки после операции из-за тромбоза почечной артерии. В целом медиана общей продолжительности заместительной почечной терапии перед трансплантацией почки, включая двух пациентов с первичной трансплантацией почки, составила 15 (0-104) мес.
Таблица 1
Демографическая и клиническая характеристика реципиентов почечного трансплантата
Индукционная иммуносупрессивная терапия включала введение базиликсимаба в суммарной дозе 40 мг и метилпреднизолона в суммарной дозе 1,5 г, базисная - преднизолон (30 мг/сут с последующим снижением дозы до поддерживающей - 5-10 мг/сут), ингибитор кальцинейрина (циклоспорин А, такролимус под контролем плазменной концентрации препарата), препарат группы микофенолатов.
Информация о состоянии минеральнокостного метаболизма в предтрансплантационном периоде по результатам опроса и анализа медицинской документации получена для 56 пациентов. ГПТ диагностирован у 25 больных: легкого (ПТГ до 800 пг/мл) течения - у 5, среднетяжелого (800-1000 пг/мл) - у 9 и тяжелого (>1000 пг/мл) - у 11 больных; гиперфосфатемия определялась у 11 и гиперкальциемия - у 7 больных; лечение цинакалцетом проводилось у 5, альфакальцидолом и кальцитриолом - у 15 больных.
Сывороточные концентрации электролитов, активности общей щелочной фосфатазы (ЩФ), альбумина, параметров азотистого метаболизма и концентрацию белка в моче определяли по стандартным методикам, паратиреоидный гормон (ПТГ) и витамин D 25(ОН)D) в плазме крови - хемилюминесцентным иммуноанализом на системе «ARCHITECT». Проведен перерасчет сывороточной концентрации кальция на сывороточную концентрацию альбумина [
Таблица 2
Функция почечного трансплантата и состояние минерально-костного метаболизма у реципиентов, медиана (мин. - макс.)
Примечание. Нд - различия между показателями в сравниваемых группах статистически незначимы.
Параметр | 1-е обследование, n=77 | 2-е обследование, n=77 | р |
---|---|---|---|
СКФ, мл/мин | 55 (17-138) | 60 (17-120) | Нд |
Протеинурия, г/сут | 0,2 (0-1,8) | 0,2 (0-2,0) | Нд |
Кальций ионизированный, ммоль/л | 1,3 (1,1-1,6) | 1,3 (1,0-1,6) | Нд |
Кальций общий (корректированный на альбумин), ммоль/л | 2,4 (2,1-2,9) | 2,5 (2,1-3,2) | Нд |
Фосфор, ммоль/л | 0,98 (0,51-1,47) | 1,07 (0,7-1,42) | Нд |
ПТГ, пг/мл | 146 (18-653) | 140 (38-642) | Нд |
ЩФ, ед/л (норма 26-115) | 72 (28-228) | 79(30-213) | Нд |
Магний, ммоль/л (норма 0,7-0,98) | 0,77 (0,6-1,01) | 0,73 (0,57-1,2) | Нд |
Статистический анализ результатов выполняли с использованием пакета прикладных статистических программ «Statistica v. 6.0». Результаты исследования представлены как медиана [минимальное - максимальное значение]. Для проверки гипотезы о соответствии распределения нормальному закону применялся одновыборочный критерий Колмогорова-Смирнова. В группах с распределением, отличным от нормального, применены непараметрические критерии. Использованы
критерий Краскела-Уоллиса (для сравнения трех групп), Манна-Уитни (с коррекцией критического уровня значимости по поправке Бонферрони, т.е. p<0,05/3=0,0167) и метод ранговой корреляции Спирмена.
Результаты исследования функции почечного трансплантата и состояния минерально-костного метаболизма у наблюдаемых реципиентов представлены в табл. 2.
Различия между результатами обоих исследований не превышали 15%, поэтому для дальнейшего анализа использованы усредненные значения для каждого параметра. СКФ колебалась от 17 до 120 мл/мин: более или равную 60 мл/ мин имели 39, в диапазоне 30-59 мл/мин - 29, 15-29 мл/мин - 9 реципиентов. Индивидуальный анализ параметров минерально-костного метаболизма выявил следующее. Повышение сывороточной концентрации ионизированного кальция до 1,4-1,5 ммоль/л регистрировали у 9 (11,7%), общего кальция до 2,6-3,0 ммоль/л - у 7 (9,1%). Всего гиперкальциемия имела место у 12 (15,6%) пациентов; гипокальциемия отсутствовала. При сравнении сывороточных концентраций кальция у реципиентов с различной функцией почечного трансплантата различий не выявлено. Гипофосфатемия (0,54-0,84 ммоль/л) определялась у 13 (16,9%) пациентов, гиперфосфатемия - ни у одного; содержание фосфора в крови имело тенденцию к увеличению у пациентов со сниженной функцией почки. Гипомагниемия (0,610,69 ммоль/л) наблюдалась у 13 (16,9%), гипермагиемия (1,0-1,02 ммоль/л) - у 4 пациентов, медиана сывороточной концентрации магния находилась в нижней трети референсного диапазона. Изменение сывороточной концентрации магния имело волнообразный характер - его содержание оказалось выше у реципиентов с СКФ в диапазоне 59-30 мл/мин, чем у пациентов с нормальной и более низкой СКФ. ПТГ колебался в широких пределах - от 18 до 647 пг/мл, у одной пациентки он составил 1500 пг/мл. Определялась высокодостоверная разница между содержанием ПТГ в крови у пациентов с нормальной и сниженной функцией почечного трансплантата. Гипофосфатемия, гиперкальциемии и повышенный уровень ПТГ в крови (типичная лабораторная симптоматика третичного ГПТ) регистрировались у 5 больных, все они имели тяжелый вторичный ГПТ на этапе диализной терапии.
Повышенный уровень активности общей ЩФ (130, 220, 507 и 128 ЕД/л) определялся у 4 пациентов, из них у троих - с высоким (соответственно 491, 175 и 1500 пг/мл) и у одного с нормальным (76 пг/мл) уровнем ПТГ, но имеющим хронический гепатит В. У половины пациентов (53%) активность ЩФ находилась в средней трети физиологической нормы, у трети (36%) - в верхней трети и у нескольких (10%) - в нижней трети, причем, как и для ПТГ, прослеживалась четкая зависимость между активностью ЩФ и функцией трансплантированной почки.
Частота гиперкальциемии, гипофосфатемии и повышенного уровня ПТГ у реципиентов оказалась практически одинаковой в различные по длительности периоды после трансплантации почки (рис. 1).
Рис.1. Реципиенты почечного трансплантата (%) с гиперкальциемией, гипофосфатемией и повышенным уровнем ПТГ
Таблица 3
Состояние минерально-костного метаболизма у реципиентов в зависимости от функции почечного трансплантата, медиана (мин. - макс.)
Параметр | Пациенты | Различия между группами (р) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Все (n=77) | С СКФ ≥60 мл/ мин (n=41) 1-я группа | С СКФ 59-30 мл/мин (n=29) 2-я группа | С СКФ 29-15 мл/мин(n=9) 3-я группа | 1-2-3- я группы | 1-2-я группы | 2-3-я группы | 1-3-я группы | |
СКФ, мл/мин | 60 (17-120) | 60 (70-120) | 50(37-59) | 21 (17-26) | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 |
Длительность послетрансплантации почки, мес | 20 (11-60) | 18 (11-60) | 26 (11-60) | 44 (11 -60) | 0,082 | 0,092 | 0,293 | 0,081 |
Протеинурия, г/сут | 0,2 (0-2,2) | 0,1 (0-1,5) | 0,1 (0-1,2) | 1,0 (0,7-2,2) | 0,001 | 0,418 | <0,001 | <0,001 |
Кальций ионизированный, ммоль/л | 1,3 (1,1-1,5) | 1,3 (1,1-1,4) | 1,3 (1,1-1,5) | 1,3 (1,2-1,3) | 0,903 | 0,769 | 0,976 | 0,711 |
Кальций общий (корректированный на альбумин), ммоль/л | 2,4 (2,1-3,0) | 2,4 (2,2-3,0) | 2,4 (2,2-2,8) | 2,4 (2,1-2,5) | 0,658 | 0,928 | 0,417 | 0,419 |
Фосфор, ммоль/л | 1,0 (0,54-1,45) | 0,98 (0,54-1,3) | 0,98 (0,64-1,45) | 1,1 (0,83-1,45) | 0,058 | 0,483 | 0,093 | 0,011 |
ПТГ, пг/мл | 136 (18-1500) | 110 (18-1500) | 161(86-520) | 371 (138-647) | <0,001 | <0,001 | 0,013 | <0,001 |
ЩФ, ЕД/л (норма 26-115) | 74 (29-507) | 72(29-507) | 73 (45-220) | 97(77-130) | 0,004 | 0,887 | <0,001 | 0,002 |
Магний, ммоль/л (норма 0,7-0,98) | 0,75 (0,611,02) | 0,73 (0,621,0) | 0,78 (0,651,02) | 0,71 (0,610,91) | <0,001 | 0,01 | <0,001 | <0,001 |
Абсолютные значения содержания в крови параметров минерально-костного обмена представлены в табл. 3.
Рис. 2. Реципиенты почечного трансплантата (%) с целевыми значениями в крови кальция, фосфора, ПТГ
Рис. 3. Реципиенты почечного трансплантата (%) с дефицитом и недостаточностью витамина D.
Сопоставление параметров минеральнокостного метаболизма у наблюдаемых пациентов с целевыми значениями, указанными в «Национальных рекомендациях по минеральным и костным нарушениям при ХБП» [
Уровень витамина D в крови колебался в широких пределах независимо от функции почечного трансплантата - от 6 до 30 нг/мл (медиана 14 нг/ мл). Только один пациент имел уровень витамина D в рекомендуемом диапазоне (≥30 нг/мл), у большинства (75,5%) - определялся дефицит - менее 20 нг/мл (рис. 3).
При множественном корреляционном анализе получены следующие результаты. Определялись высокодостоверная обратная корреляционная зависимость между плазменным уровнем ПТГ и СКФ (r=-0,543, р<0,001) и прямая с суточной протеинурией (r=0,414, р<0,001) и предтрансплантационным плазменным уровнем ПТГ (r=0,483, р=0,007). Менее выраженная прямая корреляционная зависимость определялась между плазменным уровнем ПТГ и активностью общей ЩФ (r=0,28, р=0,015) и обратная с сывороточной концентрацией магния (r=-0,241, р=0,04). Не установлено ассоциативной связи между содержанием в крови ПТГ и сывороточными концентрациями фосфора, кальция и витамина D, длительностью диализного этапа лечения и посттрансплантационного периода. Определялась различной выраженности отрицательная корреляционная связь между сывороточной концентрацией фосфора и СКФ (г=-0,232, р=0,04), между активностью ЩФ и СКФ (г=-0,267, р=0,02), между сывороточной концентрацией магния и СКФ (г=-0,23, р=0,05) и между суточной протеинурией и СКФ (г=-0,327, р=0,009). Не установлено каких-либо ассоциативных связей между сывороточной концентрацией кальция и другими параметрами минеральнокостного обмена.
Результаты представленного исследования убедительно свидетельствуют - реципиенты почечного трансплантата представляют группу повышенного риска в плане нарушений со стороны минерального обмена и костного метаболизма. У некоторых реципиентов те или иные проявления этих нарушений могут возникнуть в предтран- сплантационном периоде и редуцировать или наоборот прогрессировать после трансплантации почки, у других - развиваются de novo. Полученные нами данные согласуются с мнением ряда исследователей, что минерально-костные нарушения у реципиентов почечного трансплантата имеют сложное происхождение, а взаимоотношения многочисленных факторов, участвующих в их развитии, не обязательно носят непосредственный характер [15, 16].
Наиболее частая составляющая минеральнокостных нарушений у реципиентов - пропорциональное снижению функции почечного трансплантата, повышение уровня ПТГ в крови, т.е. посттрансплантационный ГПТ. Обращает внимание, что лишь единичные реципиенты, в том числе в группе с хорошо функционирующей почкой, имели плазменную концентрацию ПТГ в пределах целевых значений [
Наряду с повышенной секрецией ПТГ, для реципиентов почечного трансплантата характерен дисбаланс в метаболизме фосфора. Гипофосфатемию, регистрируемую у наших пациентов, как к концу первого года, так и через несколько лет после трансплантации почки, объясняют воздействием нескольких факторов - усилением функции ОЩЖ, приемом некоторых классов иммуносупрессивных препаратов, высоким уровнем ФРФ-23 в предтрансплантационном периоде. По мнению некоторых авторов исключительно ФРФ-23 является независимым предиктором гипофосфатемии, в то время как другие - установили ведущую роль пред- и посттрансплантационного уровня ПТГ [3-6]. Наше исследование не позволяет подтвердить или опровергнуть эти положения, но поскольку оба гормона принимают участие в метаболизме фосфора, то, по-видимому, оба они могут быть причастны к формированию посттрансплантационной гипо- фосфатемии. К настоящему времени обнаружены и другие новые гуморальные факторы, которые также способствуют гипофосфатемии [
Ещё одно проявление минерально-костных нарушений у реципиентов почечного трансплантата - гиповитаминоз D. Плазменный уровень 25(OH)D не отражает содержания в крови активной формы витамина D- D-гормона [1α25(OH)2D]; при дефиците первого концентрация второго может оставаться нормальной или даже увеличиваться вследствие повышения секреции ПТГ [
Полученные в ходе исследования данные имеют практический интерес, в частности, для совершенствования клинических рекомендаций по диагностике и коррекции минерально-костных нарушений у больных с ХБП после трансплантации почки. Возможно, у реципиентов почечного трансплантата следует обсудить другой допустимый диапазон целевых значений ПТГ, нежели у больных с ХБП. Представляется целесообразным у этих больных включить в перечень диагностических параметров определение в крови витамина D. Наконец, с учетом распространенности дефицита витамина D и участием этого дефицита в развитии и прогрессировании минерально-костных нарушений пациентам после трансплантации почки показано назначение препаратов витамина D.
Распространенными проявлениями минерально-костных нарушений у больных с ХБП, перенесших трансплантацию почки, являются посттрансплантационный ГПТ и дефицит витамина D. К факторам риска посттрансплантационного ГПТ относятся вторичный ГПТ в предтрансплантационном периоде, гипомагниемия и сниженная функция почечного трансплантата. Представляется целесообразным коррекция дефицита витамина D с целью профилактики развития и замедления прогрессирования посттрансплантационного ГПТ.
Ограничение исследования. Небольшое число пациентов, включенных в исследование, с недлительным сроком динамического наблюдения за параметрами минерально-костного метаболизма. Отсутствие данных о содержании в крови бикарбоната - параметра, включенного Национальными рекомендациями в перечень лабораторных показателей минерального обмена, а также специальных узкоспецифических тестов, отражающих состояние минерального обмена и костного метаболизма. Необходимо продолжить исследования в этом направлении с вовлечением большой когорты реципиентов с длительным сроком динамического наблюдения и расширенным спектром параметров, информирующих о состоянии минерально-костного метаболизма.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.