Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) представляет собой орфанное заболева­ние, вызванное генетически обусловленной или приобретенной (антительной) дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента, и проявляющееся морфологически тромботиче­ской микроангиопатией (ТМА), а клинически - триадой в виде тромбоцитопении, неиммунной микроангиопатической гемолитической анемии и острой почечной недостаточности [1-3]. Неред­ко у пациентов с аГУС развивается полиорганная недостаточность с высокой вероятностью леталь­ного исхода. Поражение почек, обусловленное комплемент-опосредованной ТМА, при отсут­ствии своевременно начатого специфического лечения в большинстве случаев прогрессирует до терминальной почечной недостаточности (тПН). аГУС имеет крайне неблагоприятный прогноз при «естественном» течении: 50-75% пациентов с аГУС, имеющих мутации генов фактора H (CFH), фактора I (CFI), фактора B (CFB), С3-компонента комплемента или тромбомодулина (THBD), до­стигают тПН или умирают в течение 3-5 лет после первого эпизода ТМА [1]. Плазмаобмен (ПО), традиционно применявшийся для лече­ния пациентов с аГУС до конца 2000-х годов как единственный доступный тогда метод лечения, эффективен у части больных, но в ряде случаев при использовании ПО отмечаются плазмарезистентность, плазмазависимость и/или серьезные нежелательные явления, в том числе у пациентов с трансплантированной почкой [4-6].

Новая эра в лечении пациентов с аГУС началась в 2011 г., когда для терапии этого жизнеу­грожающего заболевания в США и Европе был одобрен экулизумаб - препарат моноклональных антител против С5-компонента комплемента, пре­дотвращающий образование C5a (мощного анафилатоксина) и мембраноатакующего комплекса, вызывающего лизис клеток. Уже сейчас можно подвести первые итоги, которые свидетельствуют об улучшении исходов аГУС при использовании специфической комплемент-подавляющей тера­пии [7]. Экулизумаб рекомендуют как препарат первой линии детям с установленным диагнозом аГУС, семейном характере заболевания, нали­чии экстраренальных проявлений; в то же время у взрослых пациентов, особенно при сомнениях в диагнозе, в качестве стартового лечения может быть использована плазматерапия (инфузии све­жезамороженной плазмы или, предпочтительнее, ПО), а к назначению экулизумаба существуют специальные показания [8, 9].

Тем не менее, несмотря на успехи в лечении аГУС, существует когорта пациентов с хрониче­ской болезнью почек (ХБП) С5 стадии в исходе поражения почек в рамках аГУС, нуждающихся в ТП. Особенно актуальна ТП у педиатрических па­циентов, поскольку диализные методы лечения не способны обеспечить условия для нормального роста и развития детей с тПН. Но если у больных с типичным ГУС (STEC ГУС), ассоциированным с шига-токсином E. coli, результаты ТП принци­пиально не отличаются от таковых у пациентов с другими нефропатиями [10], то у больных с аГУС риск ранней потери ренального трансплантата (РТ) был до недавнего времени значимо выше, поэтому аГУС считался даже противопоказанием к ТП [11].

Результаты ТП у пациентов с тПН в исходе аГУС при отсутствии специфической профилак­тики нельзя назвать обнадёживающими: 5-летняя выживаемость РТ у взрослых больных с аГУС, по данным французского регистра, составила только 51%, т.е. оказалась существенно хуже по сравне­нию с общей популяцией реципиентов [6]. Основ­ной причиной потери трансплантатов являются рецидивы аГУС в трансплантате, а также тромбо­зы магистральных сосудов трансплантированной почки. У педиатрических пациентов частота ре­цидивов после ТП составляет около 50% в общей группе пациентов и 80% - у больных с наиболее неблагоприятной мутацией, затрагивающей ген CFH [12].

Особенностью течения послеоперационного периода у реципиентов ренального транспланта­та с аГУС является также достаточно высокая ча­стота острого отторжения трансплантата, дости­гающая 30%, что значительно превышает данный показатель в общей популяции больных с транс­плантированной почкой. К возможным причинам повышенной предрасположенности пациентов с аГУС к острому отторжению РТ можно отнести стремление клиницистов к минимизации ингиби­торов кальцинейрина (циклоспорина, такролимуса) с учетом известного эффекта этих иммуносупрессантов вызывать почечную ТМА при высокой их концентрации в крови, более высокую частоту HLA-сенсибилизации из-за предшествующих ге­мотрансфузий, а также участие компонентов ком­племента (C3a, C5a) в активации T-клеток и моду­ляции аллоиммунного ответа [6, 13].

Кроме того, у взрослых реципиентов наблю­дается достаточно высокая частота смерти с функционирующим трансплантатом от сердечно­сосудистых катастроф, даже у молодых больных без кардиоваскулярных факторов риска [6]. Опи­сан также случай смерти ребенка 6,5 лет, страдав­шего аГУС, с хорошо функционирующим ренальным трансплантатом от массивного ишемического инсульта по причине стеноза крупных мозговых сосудов, обусловленного основным заболевани­ем [14]. Следует отметить, что недавно описан­ным у детей, страдающих аГУС, комплементопосредованным поражениям крупных сосудов с развитием мозговых инсультов, гангрены пальцев сейчас уделяется большое внимание.

Вероятно, по причине указанных выше про­блем, связанных с ТП, этот вид лечения у паци­ентов с аГУС и тХПН применяется пока в 3 раза реже, чем гемодиализ или перитонеальный диа­лиз [15].

Риск рецидива аГУС после ТП в значительной степени зависит от характера мутаций генов, ко­дирующих белки-регуляторы комплемента, а в случаях антительного аГУС - от титра антител к фактору H. Но следует учитывать, что рецидивы в посттрансплантационном периоде могут разви­ваться и у тех больных, у которых не выявлены известные к настоящему времени мутации [11, 23, 24]. Наиболее высокий риск рецидива аГУС после ТП - 75-90% - имеется у пациентов с му­тациями фактора H, особенно если мутации свя­заны с его C-терминальным доменом или с обра­зованием гибридного гена CFH/CFHR1 [6, 16, 17, 18]. Достаточно высокий риск возврата в транс­плантате (40-80%) наблюдается у реципиентов с мутациями C3 и фактора I. При мутациях фактора B выполнено пока очень небольшое число транс­плантаций, но рецидивы были отмечены практи­чески во всех случаях [19, 20]. Понятно, почему высокая частота рецидивов аГУС после ТП отме­чается при мутациях упомянутых выше плазмен­ных факторов, синтез мутантных форм которых продолжает осуществляться печенью реципиента и в посттрансплантационном периоде. Напротив, мембранный кофакторный протеин (MCP) являет­ся связанным с мембраной белком, и его дефицит может восполняться самим донорским органом, имеющим нормальный MCP-фенотип. Поэтому частота рецидивов аГУС после ТП у пациентов с мутациями MCP относительно невысока - менее 20%, хотя нужно помнить о том, что 23% таких больных имеют также мутации циркулирующих в плазме факторов, а мультигенные нарушения повышают риск рецидива [21, 22]. Степень риска посттрансплантационного рецидива для пациен­тов с мутациями THBD, который существует в двух формах - и циркулирующей (плазменной), и связанной с мембраной, пока не установлена.

При аГУС, опосредованном антителами к CFH, риск рецидива после ТП зависит от титра антител, длительности их персистирования в плазме паци­ента и наличия дополнительных мутаций геноврегуляторов комплемента [11, 23, 24]. Низким риск можно считать только при нулевом титре анти-CFH-антител в течение длительного време­ни и отсутствии дополнительных мутаций. Даже при невысоком титре антител риск становится средним. А наличие любых дополнительных му­таций белков, контролирующих активность ком­племента, как и высокий титр антител к CFH, обусловливает высокий риск посттрансплантационного рецидива аГУС.

Известно, что рецидив аГУС после ТП обычно происходит достаточно рано - уже в первые меся­цы после операции, в то же время первый в жизни пациента эпизод аГУС с поражением нативных по­чек может наблюдаться в подростковом и даже во взрослом возрасте. Этот факт обусловлен тем, что сама операция трансплантации и иммуносупрес- сивная терапия создают целый ряд специфических триггеров развития ТМА, как развивающейся de novo, так и в форме рецидива аГУС [6, 11, 21]. К этим триггерам относятся смерть мозга органно­го донора, вызывающая воспалительный ответ с системной и локальной (в том числе в почечной ткани) активацией комплемента; ишемически- реперфузионное повреждение; применение ин­гибиторов кальцинейрина и mTOR-ингибиторов, обладающих эндотелиотоксическим свойством и при совместном применении - синергизмом в индуцировании рецидива аГУС после ТП; гумо­ральное отторжение, всегда сопровождающееся активацией комплемента; разнообразные инфек­ционные осложнения, прежде всего - вирусные [25-28]. При гуморальном отторжении транс­плантата эндотелий является первичной мишенью анти-HLA-антител, при этом каскад комплемента активируется в основном по классическому пути, но и активация по альтернативному пути спо­собна усугублять эндотелиальное повреждение. Гуморальное отторжение трансплантированной почки может провоцировать развитие ТМА даже при невысокой генетической предрасположенно­сти к аГУС [29]. Важную роль в развитии реци­дива аГУС у реципиентов РТ играют инфекции, как специфичные для иммуносупрессивных па­циентов - цитомегаловирусная инфекция и дру­гие герпесвирусные инфекции, BKV-инфекция, инфекция, вызванная парвовирусом B19, так и не­редко встречающиеся в общей популяции - грипп, респираторные инфекции, кишечные инфекции [11]. Инфекции провоцируют рецидив аГУС за счет системного воспалительного ответа, а также за счет непосредственного эндотелиотоксическо- го действия некоторых возбудителей.

Известно, что ТМА после ТП может развивать­ся de novo, а также являться рецидивом аГУС. По мнению ряда авторов, посттрансплантационный рецидив аГУС и ТМА de novo имеют общие пато­генетические механизмы, важнейшим из которых является нарушение регуляции системы компле­мента, но различаются по вкладу генетических факторов и триггеров. При рецидиве аГУС паци­енты имеют, как правило, мутации высокого риска, а вклад триггерного фактора может быть неболь­шим, напротив, при ТМА, впервые развившейся после трансплантации, главная роль принадлежит мощному триггеру, а мутации обнаруживаются не всегда [17]. Концепция общности патогенеза этих состояний подтверждается обнаружением мута­ций генов CFH и CFI у 30% реципиентов с посттрансплантационной системной ТМА, индуциро­ванной ингибиторами кальцинейрина, и хорошим ответом такой ТМА на комплемент-подавляющее лечение [30, 31].

Предложены дифференциально-диагностичес­кие признаки рецидива аГУС после ТП и ТМА, развившейся de novo (таблица).

Основные признаки, отличающие рецидив аГУС от ТМА de novo, заключаются в наличии эпизода ТМА в анамнезе и более тяжелом тече­нии с системными проявлениями и потерей транс­плантата во многих случаях.

Для первичного установления диагноза аГУС и начала терапии не требуется генетическое ис­следование, поскольку, во-первых, оно требует слишком много времени (а клиническая ситуа­ция в большинстве случаев требует немедленно­го начала лечения), в во-вторых, отрицательный результат поиска мутаций не противоречит диа­гнозу аГУС, так как не все мутации пока извест­ны [7-9]. В то же время, большинством авторов пациентам с аГУС - кандидатам на ТП перед включением в «Лист ожидания» настоятельное рекомендуется генетическое исследование [6, 8, 9, 11, 22]. Целью такого исследования служит оцен­ка риска рецидива аГУС после трансплантации и необходимости специфической профилактики. Следует особо отметить, что обследование долж­ны пройти не только пациенты с установленным диагнозом аГУС, но и больные с ТМА, этиология которых трактовались ранее не как аГУС: паци­енты с тяжелым или необычным течением STEC- ГУС, с послеродовым или индуцированным ле­карствами ГУС. В этой группе могут оказаться больные с мутациями регуляторов комплемента, ассоциированных с высоким риском посттрансплантационного рецидива. Исследование долж­но включать выявление мутаций генов C3, CFH, CFI, CFB, MCP, выявление гибридного гена CFH/ CFHR1, скрининг на анти-CFH-антитела, а также по возможности - определение уровня факторов C3, CFH, CFI, CFB в крови и экспрессии MCP на лейкоцитах периферической крови. Если аГУС развился на первом году жизни (и в особенности, если заболевание сопровождалось высокой про- теинурией), рекомендуется также поиск мута­ций гена, кодирующего диацилглицеролкиназу ε (DGKE), дефицит которой способствует развитию аГУС, хотя сам белок не имеет отношения к ка­скаду комплемента [32].

При выборе типа донора надо иметь в виду, что трансплантация от погибшего донора явля­ется более безопасной, хотя качество донорского органа при этом, безусловно, хуже, чем почки от живого донора. Однако трансплантация от живого неродственного донора в нашей стране запреще­на законодательно, а ТП от живого родственного донора возможна только в тех случаях, когда со­блюдены следующие условия: у донора не выяв­лены мутации генов, ответственные за развитие аГУС у реципиента; имеется возможность при­менять экулизумаб; пара донор/реципиент хоро­шо информирована о возможных рисках [4, 8, 11]. Понятно, что если возможный реципиент и род­ственный донор имеют общие мутации, имеется высокий риск как рецидива аГУС у реципиента, так и дебюта аГУС у донора после изъятия поч­ки. Если никакие ассоциированные с аГУС мута­ции не выявлены у реципиента и потенциального родственного донора, следует также отказаться от родственной трансплантации, поскольку оценить риск для обоих участников трансплантационного процесса в этой ситуации невозможно.

Идея комбинированной трансплантации почки и печени у пациентов с аГУС, вызванным мута­циями генов, кодирующих факторы регуляции комплемента, преимущественно синтезирую­щиеся в печени (CFH, CFI, CFB), состоит в том, что донорская печень будет синтезировать нор­мальные факторы, предотвращая рецидив аГУС. К настоящему времени выполнено более 20 ком­бинированных трансплантаций почки и печени у пациентов с аГУС и мутациями циркулирующих факторов, однако первые пять реципиентов (не получивших специфического лечения - плазмотерапии или экулизумаба) погибли, в том числе трое больных - от комплемент-опосредованного коа­гуляционного некроза трансплантата печени [33, 34]. Оказалось, что даже у пациентов без аГУС при трансплантации печени после реперфузии органа наблюдается выраженная активация ком­племента преимущественно по альтернативному пути [35], а в условиях выраженного дефицита ре­гуляторов комплемента развивается необратимое комплемент-опосредованное поражение транс­плантированной печени, так как донорская печень не успевает выработать достаточное количество нормальных белков - регуляторов комплемента. В последующем при комбинированной транс­плантации почки и печени у пациентов аГУС на­чали профилактически использовать плазмотерапию, низкомолекулярные гепарины и аспирин, а позже - экулизумаб, что позволило значительно улучшить результаты таких операций [36-38]. Тем не менее, комбинированная трансплантация почки и печени при аГУС остается операцией по­вышенного риска, и с появлением новых возмож­ностей профилактики рецидива аГУС после ТП круг показаний к комбинированной трансплан­тации значительно сузился. В настоящее время комбинированная трансплантация печени и поч­ки может быть рекомендована как лечение второй линии отдельным пациентам с аГУС. Изолиро­ванная трансплантация печени с целью предот­вращения рецидивов аГУС пациентам, имеющим сохранную функцию почек, не рекомендуется из-за того, что риск постоянной иммуносупрессивной терапии превышает риск применения экули- зумаба [11].

Пациентам с аГУС выполнять ТП без специфи­ческой профилактики можно только при низком риске рецидива, а именно: при изолированной му­тации MCP (без дополнительных мутаций), при мутации DGKE, в случае нулевого титра анти- CFH-антител при антительном аГУС [8, 11]. При высоком и среднем риске рецидива необходимо проведение специфической профилактики.

В качестве профилактики ранее использова­лась плазмотерапия, в ряде случаев успешно [11]. Однако лечение свежезамороженной плазмой не всегда предотвращает рецидив аГУС, нередко ТМА развивается при урежении сеансов ПО, а качество жизни страдает практически всегда из-за необходимости сохранения постоянного сосу­дистого доступа и зависимости от ПО [4-6, 39]. К настоящему времени накоплен позитивный опыт профилактического опыта применения экулизумаба для предотвращения рецидива аГУС после ТП, позволяющий считать изолированную ренальную трансплантацию в сочетании с ис­пользованием данного препарата эффективным и безопасным методом лечения пациентов с тХПН в исходе аГУС [4, 11, 40-42]. Результаты профи­лактического применения экулизумаба после ТП у наиболее крупной группы пациентов с аГУС не­давно были опубликованы J. Zuber и соавт.: из 9 пациентов у 8 был достигнут благоприятный ис­ход без рецидивов заболевания [43]. Первое вве­дение экулизумаба должно быть выполнено не позже чем за 1 ч до реперфузии трансплантиро­ванной почки, а второе - в первые сутки после ТП [43]. Однократная доза для взрослых составляет 900 мг, а у детей - рассчитывается в соответствии с массой тела. Последующие введения осущест­вляются 1 раз в неделю не менее 1 мес с после­дующим переходом на стандартный режим введе­ния 1 раз в 2 нед (в дозе 1200 мг для взрослых) по индивидуальному плану. Оптимальная общая продолжительность применения экулизумаба по­сле ТП пока не определена, но однозначно не ре­комендуется однократное применение препарата или лечение коротким курсом [11].

Лечение уже развившегося рецидива аГУС представляет собой непростую задачу и является ургентной клинической проблемой. Ранее един­ственным методом лечения посттрансплантаци- онного рецидива была плазмотерапия, но при ис­пользовании ПО далеко не всегда удается сохра­нить функционирующий трансплантат. Более того, на основании ретроспективного анализа группы, включавшей 44 пациента с посттрансплантацион- ным рецидивом из французского регистра аГУС (33 получали плазмотерапию, а 11 - не получали), было показано, что проведение ПО/инфузий плаз­мы не улучшало выживаемость трансплантатов. Этот показатель составил через 5 лет менее 50% - как у получавших лечение свежезамороженной плазмой, так и у не получавших плазмотерапию [6]. Группой французских исследователей для ле­чения рецидива аГУС после ТП у пациентов с отя­гощенным трансплантационном анамнезом (у 9 из 13 больных в прошлом 14 трансплантатов были потеряны из-за рецидива, а 2 - из-за тромбоза со­судов) был успешно применен экулизумаб [43]. После лечения экулизумабом у всех 13 пациентов был получен полный гематологический ответ, 11 из 13 больных (84,6%) сохранили функциониру­ющий РТ. Необходимо обратить внимание, что у 2 реципиентов, у которых трансплантат утратил функцию, было выполнено только одно введе­ние экулизумаба. К настоящему времени появи­лись и другие публикации, свидетельствующие об эффективности экулизумаба в лечении посттрансплантационного рецидива аГУС или аГУС de novo после ТП, в том числе - при плазморезистентности [44-46]. Лечение посттрансплантационного рецидива аГУС экулизумабом необходимо начинать как можно раньше, поскольку даже при относительно непродолжительной задержке стар­та терапии (более 4 нед с начала рецидива) уже не всегда удается полностью восстановить функцию ренального трансплантата [43].

Сочетанная терапия экулизумабом, блоки­рующим CS-компонент комплемента, и иммуно- супрессантами, традиционно применяющимися после ТП (ингибиторами кальцинейрина, микофенолатами и кортикостероидами), закономерно вызывает опасение повышения частоты инфекци­онных осложнений. Однако блокада С5 нарушает формирование мембраноатакующего комплекса, но не препятствует C3-зависимой опсонизации микроорганизмов, поэтому общая частота бак­териальных и грибковых инфекций после ТП у пациентов с аГУС, получающих экулизумаб, не возрастает [4]. В то же время, имеется значимое повышение риска менингококкового менингита и инфекций, вызванных пневмококком и гемофиль- ной палочкой, что характерно для любых паци­ентов, получающих экулизумаб. Поэтому до ТП обязательна вакцинация тетравалентной вакци­ной против менингококка (A, C, Y, W135), а также вакцинация против пневмококковой и гемофильной инфекции не только у детей, но и у взрослых пациентов [4, 47]. Некоторые авторы рекоменду­ют контролировать в динамике титр защитных антител против менингококка [48]. Ежедневная антибактериальная профилактика менингита у больных после ТП не используется рутинно, но ее проведение возможно у отдельных пациентов с крайне высоким риском менингококковой инфек­ции. Безусловно, сам реципиент и его родствен­ники должны быть информированы о симптомах менингококкового менингита и порядке действий в случае возникновения таких симптомов.

Особое внимание следует уделять также про­филактике вирусных инфекций у пациентов с аГУС после ТП, особенно герпес-вирусных ин­фекций (цитомегаловирусная инфекция, простой и опоясывающий герпес, инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр) и гриппа, поскольку ви­русные инфекции являются важнейшим триггером ТМА. С целью предотвращения цитомегаловирусной инфекции применяется профилактический прием валганцикловира в течение 3-6 мес, а для профилактики гриппа - сезонная вакцинация толь­ко инактивированными вакцинами (любые живые ослабленные вакцины противопоказаны пациен­там с трансплантированными органами) [49].

Для минимизации эндотелиального поврежде­ния у пациентов с аГУС при ТП рекомендуется избегать ситуаций, потенциально способствую­щих поражению эндотелия: трансплантации

при положительной перекрестной пробе (даже виртуальной), при наличии предсуществующих («панель-реактивных») анти-НЬА-антител, при­менения высоких доз ингибиторов кальцинейрина, использования сочетания ингибиторов кальцинейрина и mTOR-ингибиторов [11].

Таким образом, ТП, до недавнего времени счи­тавшаяся противопоказанной пациентам с аГУС, благодаря новым подходам к подбору пары до­нор-реципиент, оценке риска рецидива аГУС после трансплантации, профилактике и лечению рецидивов ТМА в посттрансплантационном пе­риоде стала эффективным и относительно безо­пасным методом лечения тХПН у этой категории больных. Важнейшую роль в улучшении резуль­татов ТП при аГУС играет предтрансплантационное генетическое обследование потенциального реципиента и донора (если планируется транс­плантация от живого родственного донора), кото­рое позволяет адекватно оценить риск рецидива аГУС после ТП и безопасность изъятия почки у родственного донора. В случае антительного аГУС, помимо генетического обследования, при подготовке к трансплантации необходим монито­ринг титра антител к фактору H. Применение экулизумаба - препарата моноклональных антител против CS-компонента комплемента - для про­филактики посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов, имеющих высокий и средний риск рецидива, а также максимально раннее нача­ло лечения экулизумабом развившегося рецидива аГУС, при условии тщательной профилактики инфекционных осложнений и соблюдении прин­ципов эндотелиопротекции позволяет добиться хороших показателей выживаемости реципиентов и ренальных трансплантатов.