В 2014 г. более чем у 600 миллионов взрослых (от 18 лет и старше) во всем мире было конста­тировано наличие ожирения. Ожирение - значимый фактор риска поражения почек. Оно увели­чивает вероятность развития основных факторов риска хронической болезни почек (ХБП), таких как сахарный диабет и артериальная гипертензия

(АГ), и оказывает непосредственное влияние на развитие ХБП и терминальной почечной недоста­точности (тПН). У лиц, страдающих ожирением, формируется гиперфильтрация, по-видимому, как компенсаторная реакция, позволяющая обеспе­чить возросшие метаболические потребности ор­ганизма при увеличении массы тела. Повышение внутриклубочкового давления может привести к повреждению почечных структур и увеличению риска развития ХБП в отдаленном периоде.

Положительным моментом является то, что ожирение, а также ассоциированная с ним ХБП, в значительной мере предотвратимы. Просвеще­ние и повышение информированности о рисках ожирения и пользе здорового образа жизни, в том числе правильного питания и физической актив­ности, могут оказать существенную помощь в профилактике ожирения и заболеваний почек. В этой статье, приуроченной к Всемирному Дню Почки-2017, проведен анализ взаимосвязи между ожирением и поражением почек.

За последние три десятилетия распространен­ность избыточной массы тела и ожирения (ИМТ >25 кг/м2) у взрослых во всем мире существенно увеличилась [1]. В 2013-2014 гг. в США скоррек­тированная на возраст распространенность ожи­рения составила 35% у мужчин и 40,4% у женщин [2]. Проблема ожирения также затрагивает де­тей. В США в 2011-2014 гг. распространенность ожирения у детей и подростков в возрасте 2-19 лет составила 17%, а крайней степени ожирения - 5,8%. Прирост распространенности ожирения является глобальной проблемой [3, 4], прогнози­руют, что в следующем десятилетии он достигнет 40% по всему миру. В странах с низким и средним уровнем дохода в настоящее время наблюдается переход от нормальной массы тела к избыточной и ожирению. Это та же тенденция, которая наблю­далась несколько десятилетий назад в части Евро­пейских стран и США [5]. Такое увеличение рас­пространенности ожирения вносит вклад в раз­витие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ХБП. Высокий индекс массы тела (ИМТ) - один из наиболее значимых факторов риска развития ХБП [6, 7].

Определения ожирения чаще всего основаны на величине ИМТ (т.е. массы тела [в кг], разделен­ной на квадрат роста [в м]). Значение ИМТ в ин­тервале от 18,5 до 25 кг/м2, согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), считают нормальным, ИМТ в пределах от 25 до 30 кг/м2 рассматривают как избыточную массу тела, а ИМТ > 30 кг/м2 - как ожирение. Несмотря на то, что ИМТ легко рассчитать, этот показатель не позволяет оценить характер распределения жи­ровой массы. Так, у лиц с хорошо развитой муску­латурой или с преимущественно подкожным рас­пределением жира ИМТ может быть таким же, как и у лиц с преимущественно интраабдоминальным (висцеральным) ожирением. Высокое значение ИМТ при висцеральном ожирении ассоциировано с гораздо более высоким риском метаболических нарушений и ССЗ. Альтернативные показатели, точнее характеризующие избыток висцерального жира, включают окружность талии (ОТ) и соотно­шение окружностей талии и бедер (ОТ/ОБ): > 102 см и > 0,9 у мужчин; и > 88 см и > 0,8 у женщин соответственно. Показано, что для корректной классификации ожирения при ХБП критерий ОТ превосходит критерий ИМТ.

В многочисленных популяционных исследова­ниях обнаружена ассоциация между показателя­ми ожирения и развитием и прогрессированием ХБП (таблица).

У лиц без заболеваний почек увеличение ИМТ ассоциировано с наличием [8] и появлением [9­11] протеинурии. По данным многочисленных крупных популяционных исследований, более высокие значения ИМТ оказались связаны с на­личием [8, 12] или возникновением снижения рас­четной СКФ [9, 10, 13], а также с более быстрыми темпами дальнейшего падения рСКФ [14] и разви­тием тПН [15-18]. У пациентов с предсуществующей ХБП повышение ИМТ, ожирение II степени и выше было ассоциировано с более быстрым про­грессированием ХБП [19]. В нескольких исследо­ваниях, оценивавших взаимосвязь между ХБП и абдоминальным ожирением (диагностированным по величине ОТ и соотношению ОТ/ОБ), описана ассоциация между более высокими значениями охвата талии и бедер и альбуминурией [20], сни­жением СКФ [8] и развитием тПН [21] независи­мо от уровня ИМТ.

Увеличение количества висцеральной жировой ткани, измеренной при компьютерной томогра­фии, ассоциировано с большей распространенно­стью альбуминурии у мужчин [22]. Наличие не­зависимой от величины ИМТ ассоциации между абдоминальным ожирением и худшими почечны­ми исходами также описано при изучении смертности у пациентов с тПН [23] и у реципиентов почечного трансплантата [24]. Эти данные свиде­тельствуют о непосредственном влиянии висце­ральной жировой ткани на почки. В целом взаи­мосвязь между ожирением и неблагоприятными почечными исходами сохраняется даже после поправки на возможные факторы, опосредующие сердечно-сосудистые и метаболические эффекты ожирения - такие как высокое АД и сахарный диабет, что свидетельствует о том, что ожирение может влиять на функцию почек посредством ме­ханизмов, частично не связанных с этими ослож­нениями (см. ниже).

Отрицательное воздействие ожирения на поч­ки распространяется на другие осложнения, такие как нефролитиаз и злокачественные новообразо­вания почек. Повышение ИМТ ассоциировано с увеличением распространенности [25] и забо­леваемости [26, 27] нефролитиазом. Более того, прибавка массы тела с течением времени, как и больший исходный показатель ОТ, также были ассоциированы с более высокой заболеваемостью нефролитиазом [27]. Ожирение ассоциировано с различными видами злокачественных новообра­зований, в частности, с раком почки. В популяци­онном исследовании с участием 5,24 миллионов жителей Великобритании увеличение ИМТ на 5 кг/м2 было ассоциировано с повышением риска рака почки на 25%, причем 10% всех случаев рака почки приходились на лиц с избыточной массой тела [28]. В другом крупном исследовании, по­священном анализу глобального влияния ожире­ния на злокачественные новообразования, было показано что 17% и 26% всех случаев рака почки у мужчин и женщин приходились на лиц с избы­точной массой тела соответственно [29]. Как по­казал мета-анализ, включавший 221 исследование (в том числе 17, посвященных непосредственно раку почки), ассоциация между ожирением и ра­ком почки оказалась устойчивой как у мужчин, так и у женщин в различных странах мира. Среди всех злокачественных новообразований, оцени­ваемых в этом мета-анализе, рак почки занимал третье место по степени риска, ассоциированно­го с ожирением (относительный риск при повы­шении ИМТ на 5 кг/м2: 1,24, 95% ДИ 1,20-1,28, р<0,0001) [30].

Ожирение приводит к целому комплексу мета­болических нарушений, которые оказывают раз­личное повреждающее действие на почки. Точные механизмы, посредством которых ожирение мо­жет ухудшить течение или привести к развитию ХБП, по-прежнему не установлены. Сам факт, что у большинства лиц с ожирением не развивается ХБП и что до 25% лиц с ожирением считаются «метаболически здоровыми», свидетельствует о том, что самого по себе увеличения массы тела недостаточно для индукции повреждения почек [31]. Некоторые из неблагоприятных последствий воздействия ожирения на почки могут быть ре­зультатом развивающихся в дальнейшем коморбидных состояний, таких как сахарный диабет или АГ, но выделяют также непосредственное влияние жировой ткани на почки, связанное с эн­докринной активностью продуцируемых адипоцитами веществ, среди которых важная роль при­надлежит адипонектину [32], лептину [33] и рези­стину [34] (рис. 1). В результате запускаются це­лый ряд процессов, в том числе воспаление [35], оксидативный стресс [36], нарушение метаболиз­ма липидов [37], активация ренин-ангиотензинальдостероновой системы [38], увеличение про­дукции инсулина и формирование инсулинорези- стентности [39, 40].

Вышеуказанные воздействия приводят к спец­ифическим патологическим изменениям в почках [41] и могут лежать в основе увеличения риска ХБП, обнаруживаемого в наблюдательных иссле­дованиях. Патологические изменения включают эктопическое накопление липидов [42] и увели­чение количества жировых отложений в почечном синусе [43, 44], развитие клубочковой гипер­тензии и увеличение проницаемости клубочков вследствие индуцированного гиперфильтрацией повреждения гломерулярного фильтрационного барьера [45] и, в конечном счете, развитие гломе- руломегалии [46] и фокального или сегментарно­го гломерулосклероза [41] (рис. 2).

Частота развития так называемой гломерулопатии, ассоциированной с ожирением (ГАО), за период с 1986 по 2000 г. возросла в 10 раз [41]. Важно отметить, что ГАО часто сочетается с пато­логическими процессами, обусловленными дру­гими состояниями или пожилым возрастом, что приводит к более выраженному поражению почек у больных с высоким АД [47] или у пожилых па­циентов [14, 39].

Ожирение ассоциировано с рядом факторов риска, вносящих вклад в более высокую заболе­ваемость и распространенность нефролитиаза. Более высокая масса тела ассоциирована с более низким значением рН мочи [48] и повышенной экскрецией с мочой оксалатов [49], мочевой кис­лоты, натрия и фосфатов [50]. Диета, богатая белком и натрием, может способствовать закислению мочи и снижению в ней концентрации цитрата, что также повышает риск камнеобразования. Инсулинорезистентность, характерная для ожирения, также может предрасполагать к нефролитиазу [51], влияя на Na/H-транспортер в канальцах [52] и аммониогенез [53] и способ­ствуя поддержанию кислой реакции мочи [54]. Усложняет картину тот факт, что некоторые ме­тоды снижения массы тела способствуют скорее увеличению, чем снижению риска камнеобразования, например, операции на желудке могут привести к значительному возрастанию всасыва­ния оксалатов в кишечнике и повышению риска нефролитиаза [55].

Механизмы, лежащие в основе увеличения ри­ска рака почки, наблюдаемого у лиц с ожирением, изучены недостаточно. Стимулирующее влияние на рост разных типов опухолевых клеток могут оказывать инсулинорезистентность с последую­щей хронической гиперинсулинемией, увеличе­ние продукции инсулиноподобного фактора роста 1, а также комплекс многочисленных вторичных гуморальных эффектов [56]. И уже в самое по­следнее время в качестве дополнительных эндо­кринных воздействий жировой ткани [57] стали рассматривать ее влияние на иммунитет [58] и формирование воспалительного окружения, ока­зывающие комплексное воздействие на механиз­мы канцерогенеза [59, 60].

Учитывая вышеизложенные доказательства чрезвычайно неблагоприятного влияния ожи­рения на различные патологические процессы, представляется парадоксальным наличие стойкой ассоциации ожирения с более низкой смертно­стью у пациентов с тяжелой ХБП [19, 61] и тПН [62, 63]. Аналогичная «парадоксальная» ассоциа­ция также была описана в других популяциях, на­пример, у пациентов с застойной сердечной недо­статочностью [64], хронической обструктивной болезнью легких [65] ревматоидным артритом [66] и даже просто у лиц пожилого возраста [67]. Возможно, что кажущийся протективный эффект высокого ИМТ представляет собой следствие не­совершенства показателя ИМТ как критерия ожи­рения, поскольку он не позволяет отличать влия­ние ожирения от влияния повышенной нежиро­вой массы. И действительно, в тех исследованиях, где влияние б0льшего размера окружности талии и повышенного ИМТ изучали отдельно, прямая взаимосвязь со смертностью не наблюдалась [23, 24]. Кроме того, показано, что как минимум не­которые положительные эффекты, связанные с повышенным ИМТ, объясняются наличием более высокой мышечной массы [63, 68]. Тем не менее, имеются доказательства, свидетельствующие, что увеличение количества жировой ткани, особенно подкожной (невисцеральной), также может быть ассоциировано с лучшими исходами у пациентов с тПН [62]. Такие преимущества действительно могут присутствовать у пациентов с очень низ­кой ожидаемой ближайшей продолжительностью жизни (как например, у большинства пациентов с тПН) [69]. Так, исследования, в которых изуча­ли ассоциацию ИМТ с выживаемостью при тПН в различные сроки, продемонстрировали резкий контраст между протективными краткосрочны­ми эффектами и неблагоприятными отдаленными последствиями повышенного ИМТ [70]. Предпо­лагается, что существуют несколько преимуществ более высокой массы тела, особенно у ослаблен­ных лиц. К ним относятся лучший нутритивный статус, присутствующий, как правило, у лиц с ожирением, и обеспечивающий лучшие белково­энергетические резервы в случае острого заболе­вания; а также более высокая мышечная масса с б0льшим антиоксидантным потенциалом [63], снижение циркулирующего актина и повыше­ние содержания гельсолина в плазме крови [71], что ассоциировано с лучшими исходами. Други­ми предполагаемыми преимуществами ожире­ния являются более стабильная гемодинамика с уменьшением выраженности ответа на стресс и повышенную активность симпатической и ренинангиотензиновой систем [72], увеличение про­дукции жировой тканью адипонектинов [73] и растворимой формы рецепторов фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [74], нейтрализующей небла­гоприятные эффекты ФНО-α; увеличение связы­вания циркулирующих эндотоксинов [75] за счет повышенного холестерина, как правило, харак­терного для ожирения; секвестрация уремических токсинов в жировой ткани [76].

Ожирение вызывает прямое повреждение по­чек вследствие нарушенного синтеза жировой тканью различных цитокинов с нефротоксиче- ским действием, а также опосредованное - за счет индукции развития сахарного диабета и АГ, являющихся наиболее значимыми факторами ри­ска ХБП. Возможно, благодаря преимуществам ожирения в отношении выживаемости при ХБП, распространенность тПН достигла пикового зна­чения как в США [77], так и в Европе [78]. Разра­ботка стратегии по контролю на популяционном уровне эпидемии ХБП, связанной с ожирением, и по предупреждению у пациентов с ожирением прогрессирования ХБП до стадии почечной не­достаточности является мучительно сложной за­дачей, с которой в настоящее время сталкивают­ся организаторы здравоохранения, руководители медицинских учреждений и нефрологическое со­общество.

Крупные нефрологические ассоциации, в том числе Международное Общество Нефро­логов (International Society of Nephrology, ISN), Международная федерация Почечных фондов (International Federation of the Kidney Foundation, IFKF), Европейская нефрологическая ассоциация (European renal association, ERA-EDTA) и различ­ные национальные сообщества, призывают к про­ведению на популяционном уровне мероприятий по профилактике и лечению ХБП на ранней ста­дии. В США 10-летняя целевая программа в сфере здравоохранения «Здоровые люди 2020» (Healthy People 2020), пропагандирующая здоровый образ жизни и профилактику, направлена как на ХБП, так и на ожирение. Первым шагом к разработке мероприятий по охране здоровья служат опросы для выявления больных с ожирением, в частности, лиц с высоким риском ХБП (например, пациентов с ожирением и АГ и/или сахарным диабетом) и лиц, не получающих лечение в полном объеме. Целью проведения таких опросов является ин­формирование таких пациентов о том, что у них существует потенциальный риск развития ХБП. Приоритетным для определения целей и средств модификации риска является накопление доказа­тельств того, что современные вмешательства по снижению риска ХБП при ожирении эффективны и доступны. Необходимо адекватно документи­ровать уже накопленные знания о риске ХБП и о пользе мероприятий по первичной и вторичной профилактике ХБП у лиц с ожирением, а также проводить новые исследования в этой популяции для восполнения имеющихся пробелов в знаниях (см. ниже). Наконец, наблюдательные программы для мониторинга прогрессирования ХБП у лиц с выявленным повышенным риском и оценка эф­фективности уже действующих профилактиче­ских программ [79] являются третьим основным элементом стратегии эффективной профилактики ХБП в популяции.

Успешно действующие системы наблюдения за больными с ХБП уже внедрены в некоторых странах, например, в Великобритании [80]. Там была развернута кампания по распространению и применению рекомендаций K-DOQI по ХБП на уровне первичного звена оказания медицинской помощи в рамках Национальной Службы Здраво­охранения Великобритании (UK National Health Service). Это постепенно повысило степень вне­дрения рекомендаций K-DOQI, а также благода­ря системе поощрения врачей общей практики в Великобритании к выявлению ХБП привело к впечатляющему улучшению диагностики и ле­чения ХБП, т.е. лучшему контролю АГ и более частому применению ингибиторов ангиотензин- превращающего фермента и блокаторов рецепто­ров ангиотензина II [80]. Эта система может слу­жить платформой для улучшения профилактики ХБП, ассоциированной с ожирением. Кампании, направленные на снижение бремени ожирения, сейчас в центре внимания во всем мире и настоя­тельно рекомендуются ВОЗ. Ожидается, что они позволят снизить частоту возникновения связан­ных с ожирением осложнений, в том числе ХБП. Тем не менее, цели, непосредственно связанные с ожирением у пациентов с ХБП и ожирением, по- прежнему нечетко сформулированы, во многом из-за недостаточного числа высококачественных доказательств, полученных в интервенционных исследованиях по модификации ожирения у па­циентов с ХБП [81].

Наблюдательные исследования у метаболиче­ски здоровых лиц с ожирением продемонстриро­вали, что фенотип ожирения, не ассоциированный с метаболическими нарушениями как таковыми, является предиктором более высокого риска раз­вития ХБП [82], свидетельствуя, что ожирение само по себе может вызывать дисфункцию и по­вреждение почек даже при отсутствии сахарного диабета или АГ (см. выше). Показано, что у боль­ных с сахарным диабетом с избыточной массой тела или у пациентов с ожирением изменение об­раза жизни, включая ограничение калорийности пищи и увеличение физической активности, сни­жает риск развития ХБП на 30% по сравнению со стандартным ведением, основанным лишь на обу­чении и поддержке в лечении диабета, хотя и не влияет на частоту развития сердечно-сосудистых событий [83]. Этот протективный эффект отчасти был обусловлен снижением массы тела, уровня гликированного гемоглобина и систолического АД. При этом никаких нежелательных явлений со стороны почек отмечено не было [83]. В недавно проведенном мета-анализе, сравнивающем ре­зультаты экспериментальных исследований у па­циентов с ХБП и ожирением, вмешательства, на­правленные на снижение массы тела, демонстри­ровали последовательное снижение АД, умень­шение клубочковой гиперфильтрации и протеинурии [81]. Тщательный ретроспективный анализ исследования REIN показал, что нефропротективный эффект ингибиторов АПФ у пациентов с ХБП и протеинурией был максимально выражен при ХБП с ожирением и минимален при ХБП с нормальным или низким ИМТ [84]. Следует от­метить, что отдельным пациентам с ХБП и тПН, в том числе диализным больным, включенным в лист ожидания трансплантации, предлагается проведение бариатрических операций [85-87].

В целом эти экспериментальные результаты обеспечили доказательства концепции о пользе снижения массы тела и терапии ингибиторами АПФ при лечении ХБП у лиц с ожирением. Ре­зультаты некоторых исследований, свидетель­ствующие о положительном влиянии увеличе­ния ИМТ на выживаемость пациентов с ХБП, по прежнему требуют объяснения [88]. Эти данные ограничивают наши возможности по формули­ровке четких рекомендаций относительно поль­зы и безопасности снижения массы тела у лиц с более поздними стадиями ХБП. Рекомендации по изменению образа жизни с целью снижения мас­сы тела у лиц с ожирением и риском ХБП или с ранней стадией ХБП представляются оправдан­ными, в особенности рекомендации по контролю сахарного диабета и АГ. Поскольку независимое влияние контроля над ожирением на возникнове­ние и прогрессирование ХБП трудно отделить от влияния АГ и сахарного диабета 2-го типа, реко­мендации по снижению массы тела у небольшой части метаболически здоровых лиц с ожирением и без АГ остаются по-прежнему не подтвержденны­ми. Все эти соображения свидетельствуют о том, что к лечению избыточной массы тела и ожирения у пациентов с поздними стадиями ХБП или дру­гими значимыми сопутствующими заболеваниями следует подходить осторожно, с учетом ожидаемой пользы и возможных последствий снижения массы тела на протяжении жизни каждого конкретного пациента.

Общемировая эпидемия ожирения многооб­разно воздействует на население Земного шара. Заболевания почек, включая ХБП, нефролитиаз и рак почки, входят в число наиболее пагубных по­следствий ожирения, но, помимо этого, имеется широкий диапазон других неблагоприятных по­следствий, приводящих в конечном итоге к значи­тельному повышению заболеваемости и смертно­сти и увеличению личных и общественных затрат на лечение. Проводимые на популяционном уров­не мероприятия по контролю ожирения могут оказывать положительное влияние на профилак­тику развития или замедление прогрессирования ХБП. На все медицинское сообщество возложена задача по разработке долгосрочной стратегии, на­правленной на улучшение понимания взаимос­вязи между ожирением и заболеваниями почек и определение оптимальных путей противодей­ствия им. Всемирный День Почки-2017 дает боль­шие возможности повысить уровень образования и информированности в этом направлении.