Ожирение является чрезвычайно важной про­блемой здравоохранения, ассоциированной с мультиорганным вовлечением и повышенным ри­ском серьезных неблагоприятных исходов как в детском возрасте, так и у взрослых.

Распространенность ожирения среди детей неуклонно растет на протяжении последних деся­тилетий во всем мире [1]. В первой декаде этого века в развитых странах до 12% детей дошколь­ного и 28% детей школьного возраста имеют из­быточную массу тела или страдают ожирением [1, 2]. С учетом полученных данных Всемирная ор­ганизация здравоохранения рассматривает избы­точную массу тела и ожирение как «глобальную эпидемию» у детей и взрослых [3], а Междуна­родная целевая группа по ожирению определяет ожирение в детском возрасте как «кризис в обла­сти общественного здравоохранения» [4].

Согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям, ожирение повышает риск разви­тия ряда заболеваний почек уже в детском возрас­те и ассоциируется с высокой вероятностью про­грессирования хронической болезни почек (ХБП) [5-7].

Впервые взаимосвязь между ожирением и протеинурией нефротического уровня была уста­новлена J.R. Weisinger и соавт. в 1974 году [8]. В 1975 г. A.H. Cohen и соавт. описали патоморфо­логические изменения в почечной ткани у детей и взрослых пациентов с выраженным ожирени­ем и нормальными функциями почек в виде гломеруломегалии [9]. Артериальная гипертензия, гломерулярная гиперфильтрация и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ин­дуцируют повреждение гломерул с последующим прогрессированием заболевания почек, особенно у пациентов с ранее имеющейся патологией почек [10].

Одновременно с глобальной эпидемией ожи­рения продемонстрировано увеличение распро­страненности вторичной гломерулопатии, свя­занной с ожирением, которая характеризуется субнефротической, реже нефротической протеи- нурией с нормальным уровнем альбумина в кро­ви и отсутствием отеков, которая ассоциируется с прогрессированием в ХБП как у взрослых, так и подростков [7, 11-13]. Ассоциированный с ожире­нием фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) был описан как самостоятельное забо­левание почек и, вероятно, обусловлен, наряду с вышеизложенными патофизиологическими меха­низмами, с проапоптотической передачей сигна­ла в подоцитах, вызванной трансформирующим фактором роста-β и ангиотензина-II [12, 14]. При гломерулопатии, связанной с ожирением, в почеч­ной ткани выявляется ФСГС, преимущественно, перихилярного типа с очаговым распластыванием малых отростков подоцитов [15, 16]. Несмотря на то, что долговременный почечный исход при гломерулопатии, связанной с ожирением, благо­приятнее, чем при первичном ФСГС, у большого числа пациентов, в конечном счете, развивается терминальная ПН [12, 17, 18].

Несмотря на то, что стероид-резистентный не­фротический синдром (СРНС) является одной из ведущих причин ХПН в детском возрасте, до на­стоящего времени оставался неизученным вопрос потенциального вклада ожирения в прогрессиро­вание СРНС у детей.

Целью настоящего исследования было опреде­ление потенциальных взаимосвязей между ожи­рением и прогрессирующим течением идиопати- ческого СРНС у детей.

Проведен ретроспективный анализ историй болезни 65 детей (40 девочек и 25 мальчиков) со СРНС, наблюдавшимися в отделе наследствен­ных и приобретенных болезней почек НИКИ пе­диатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова за период с 2000 по 2015 годы. Возраст пациентов на момент включе­ния в исследование составил 10,5 (6,7; 13,6) лет, длительность заболевания - 48,0 (30,0; 66,0) мес, продолжительность катамнестического наблюде­ния - 36,0 (24,0; 53,4) мес.

Критериями включения в исследование явля­лись: первичный несемейный, морфологически подтвержденный СРНС, возраст пациентов при манифестации заболевания от 2 до 17 лет. Паци­енты с врожденным и инфантильным нефротиче­ским синдромом, а также с поздним, семейным и вторичным СРНС, обусловленным наследствен­ными синдромами, хромосомными аберрациями, болезнями соединительной ткани, васкулитами, были исключены из исследования.

СРНС у детей диагностирован при сохранении протеинурии или полного симптомокомплекса не­фротического синдрома в виде выраженной протеинурии более 40 мг/м2/ч, гипоальбуминемии менее 25 г/л и отеков после 8 нед терапии преднизолоном в дозе 60 мг/м2/24 ч или 2 мг/кг/24 ч (максимум 60 мг/24 ч) [19].

Пункционная нефробиопсия с последующим морфологическим исследованием почечной тка­ни с применением световой микроскопии и им­мунофлюоресценции была выполнена у всех детей со СРНС. ФСГС выявлен у 32 (49,3%) па­циентов, мезангиопролиферативный гломеруло- нефрит (МзПГН) - у 14 (21,5%), мембрано-про- лиферативный ГН (МПГН) - у 9 (13,8%), мембра­нозная нефропатия (МН) - у 5 (7,7%), нефроти­ческий синдром с минимальными изменениями (НСМИ) - у 5 (7,7%) детей.

Состояние функций почек у пациентов со СРНС оценивалось на основании определения рассчитанной по формуле Шварца скорости клу­бочковой фильтрации (рСКФ) [20]. Исходное со­стояние функции почек у детей со СРНС: рСКФ >90 мл/мин/1,73 м2 (ХБП С1 ст.) отмечена у 59 (90,8%), рСКФ 89-60 мл/мин/1,73 м2 (ХБП С2 ст.) - у 6 (9,2%).Прогрессирующее течение СРНС у детей определялось при снижении рСКФ<60 мл/ мин/1,73 м2 в течение 3 мес и более в соответствии с классификацией Американского Национального фонда изучения патологии почек [21]. Ежегодные темпы изменения функций почек оценивались на основании рСКФ с учетом длительности заболе­вания и выражались в мл/мин/1,73 м2 в год.

Оценка значений массоростового индекса [МРИ=масса тела (кг)/рост (м2)] у детей со СРНС проводилась в соответствии с возрастом и полом с определением ожирения при МРИ, равным или более 95-го перцентиля, избыточной массы тела - при МРИ более 85-го и менее 95-го перцентили, нормальной массы тела - при МРИ более 5-го и менее 85-го перцентили [22)]. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от значе­ний МРИ в период нефробиопсии: 1-ю группу составили дети с ожирением (n = 48); 2-ю груп­пу - с нормальной и избыточной массой тела (n = 17). Для минимизации потенциального влияния других факторов на МРИ из исследования были исключены пациенты с генерализованными от­еками, выраженным стероид-индуцированным синдромом экзогенного гиперкортицизма. Кро­ме того, в группу ожирения включались только дети с сохраняющимся ожирением при повторной оценке МРИ через 1 год после проведения нефробиопсии без стероидной терапии.

Всем пациентам со СРНС определяли уровень АД при 3-кратном измерении аускультативным методом. В зависимости от возраста, пола и ро­ста ребенка определяли: нормальное АД - при средних значениях систолического артериального давления (САД) и/или диастолического артери­ального давления (ДАД) < 90-го перцентиля [23]. В соответствии с рекомендациями Европейского Общества Гипертензии и Европейского Общества кардиологии, высокое нормальное АД определя­лось при повышении средних значений САД и/ или ДАД > 90-го и <95-го перцентиля [24]. АГ определялась при повышении средних значений САД и/или ДАД > 95-го перцентиля [23]. Выра­женность АГ у детей определялась по стадиям: I стадия - при АД>95<99-го перцентиля плюс 5 мм рт. ст.; II стадия - при АД>99-го перцентиля плюс 5 мм рт. ст. [23].

Оценка распределения изучаемых параметров проводилась графическим методом с примене­нием критериев нормальности Колмогорова - Смирнова. Статистическая значимость значений с распределением, отличным от нормального, оценивалась с использованием непараметриче­ских методов и выражалась в виде медианы (Me) с оценкой разброса величин по отношению к меди­ане по показателю интерквартильного размаха (ИКР) (25-й; 75-й перцентили). Значимость раз­личий для непараметрических количественных переменных для независимых выборок по одному признаку оценивали по критериям Манна-Уитни. При анализе качественных бинарных признаков в независимых группах применялся 2-сторонний точный критерий Фишера. Почечная выживае­мость оценивалась методом Каплана-Мейера с учетом длительности заболевания (целевая точ­ка оценки неблагоприятного почечного исхода - СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2) с определени­ем статистической значимости установленных различий по критерию log-rank. Статистически значимыми считались различия при уровне до­стоверности р<0,05. Статистическая обработка полученных данных проведена по общепринятым методикам вариационной статистики с использо­ванием программы SPSS for Windows 17.0 (IBM Inc., США).

Среди обследованных детей со СРНС с ожи­рением и нормальной/избыточной массой тела не выявлено статистически значимых различий сравниваемых групп по половому составу, воз­расту пациентов при манифестации заболевания и на момент включения в исследование (p>0,05) (табл. 1). Длительность заболевания и катамнестического наблюдения за пациентами была со­поставима в обеих исследуемых группах (p>0,05).

Сравнительный анализ спектра морфологиче­ских вариантов СРНС не выявил статистически значимых различий и был сопоставим между группами пациентов с ожирением и нормаль­ной/избыточной массой тела с превалированием ФСГС (p>0,05) (табл. 2).

При анализе клинического течения СРНС у де­тей в зависимости от МРИ не выявлены статисти­чески значимые различия между группами боль­ных с ожирением и нормальной/избыточной мас­сой тела как в частоте независимых предикторов прогрессирования заболевания - артериальной гипертензии и протеинурии (p>0,05), так и гипер­трофии левого желудочка при ЭХО-КГ (p>0,05) (табл. 3).Частота прогрессирующего снижения функций почек в виде рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2, а также быстрых темпов снижения почечных функ­ций с рСКФ>10 мл/мин/1,73 м2 в год были сопо­ставимы в обеих исследуемых группах пациентов (p>0,05).

5- и 10-летняя кумулятивная почечная выжи­ваемость статистически значимо не различалась у детей со СРНС с ожирением по сравнению с груп­пой пациентов с нормальной/из­быточной массой тела: 87,5% про­тив 94,1% и 87,5% против 82,3% (p=0,698) (рисунок).

Полученные результаты иссле­дования свидетельствуют об от­сутствии статистически значимой связи ожирения с прогрессирова­нием СРНС у детей. У пациентов со СРНС и ожирением отмечена сопоставимая с группой детей с нормальной/избыточной массой тела частота прогностически не­благоприятного морфологического варианта - ФСГС, а также незави­симых клинических предикторов прогрессирования ХБП - артери­альной гипертензии и выраженной протеинурии.

Аналогичные результаты были получены при сравнительном анализе функционального состоя­ния почек. Частота прогрессирующего снижения функций почек, быстрых ежегодных темпов сни­жения почечных функций, а также кумулятивная почечная выживаемость статистически значимо не различались у детей со СРНС с ожирением по сравнению с группой пациентов с нормальной/из­быточной массой тела.

В литературе отсутствуют исследования потен­циального влияния ожирения на течение СРНС у детей и взрослых пациентов. Возможным объясне­нием данного факта может рассматриваться доми­нирующее влияние независимых более значимых факторов, влияющих на почечный исход СРНС. В первую очередь, генетически-ассоциированный СРНС, при котором наблюдаются более быстрые темпы снижения почечных функций [25], а так­же эффективная иммуносупрессивная терапия с индукцией ремиссии СРНС, что является зна­чимым предиктором благоприятного почечного исхода с сохранными функциями почек [26, 27]. У 50% детей со СРНС, не достигших клинико­лабораторной ремиссии заболевания, отмечается развитие терминальной ХПН в течение 5 лет от манифестации заболевания [25].

Проведенное нами исследование имеет ряд ограничений, связанных, в первую очередь, с ре­троспективным типом данного анализа, а также с применением рСКФ для оценки функционального состояния почек у детей со СРНС. Однако данное исследование имеет и ряд преимуществ, связан­ных с одноцентровым обследованием всех паци­ентов с применением одинаковых лабораторных, инструментальных и морфологических методов исследования. Длительное катамнестическое на­блюдение большого количества пациентов со СРНС может рассматриваться в качестве допол­нительного преимущества проведенного иссле­дования. Методология включения и исключения пациентов со СРСН, а также разделения исследуе­мых групп детей в зависимости от МРИ с повтор­ным контролем при динамическом наблюдении позволили исключить потенциальные ошибки сравнительного анализа и получить убедительные результаты исследования.

Таким образом, полученные данные прове­денного исследования свидетельствуют об отсут­ствии потенциального влияния ожирения на про­грессирование СРНС у детей. Ожирение не может рассматриваться в качестве модифицируемого фактора риска прогрессирования СРНС у детей в связи с доминирующим влиянием других незави­симых предикторов неблагоприятного почечного исхода заболевания.