Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) - это редкое жизнеугрожающее заболева­ние, характеризующееся микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острым почечным повреждением, не связан­ным с инфицированием кишечной палочкой. На долю аГУС приходится до 10% всех случаев гемолитико-уремического синдрома [1]. аГУС у беременных женщин и пациенток в послеродо­вом периоде (так называемый «беременность- ассоциированный» или «акушерский» аГУС) ре­гистрируются в 10-15% всех случаев аГУС [2] и связан с неблагоприятным клиническим прогно­зом [3].

аГУС относится к группе тромботических микроангиопатий (ТМА), для которых характер­но повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла с генерализованным тромбообразованием, что приводит к ишемии внутренних органов. В основе развития аГУСа лежит нерегу­лируемая активация альтернативного пути ком­племента, обусловленная мутацией генов comple­ment factor H (CFH), complement factor I (CFI), membrane cofactor protein (MCP) или complement С3 [4].

Почки особенно уязвимы к комплементопосредованному воспалительному поврежде­нию, происходящему в результате отложения циркулирующих фрагментов комплемента вдоль клубочковых капилляров и на эндотелии артериол и влияния местных факторов воспаления. Кроме того, помимо почечных проявлений аГУС, у па­циентов развиваются экстраренальные признаки заболевания, включая вовлечение дыхательной, сердечно-сосудистой, центральной нервной си­стемы, желудочно-кишечного тракта и др. [5] По- лиорганное поражение обусловлено утолщением артериол и капилляров с отеком и отслоением эн­дотелия, субэндотелиальным накоплением белков и клеток [6].

Помимо аГУС, к числу ТМА также относится типичный ГУС, связанный с Шига-токсин проду­цирующей Escherichia сoli, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), обусловленная дефицитом ADAMTS-13, HELLP-синдромом, яв­ляющимися тяжелым осложнением гестоза.

Длительное время основным методом лечения являлась плазмотерапия, позволяющая вводить нор­мальные CFH, CFI, C3 и др., на сегодняшний день перспективным является введение человеческих моноклональных антител к С5-комплимента [7].

Приводим клинические наблюдения развития аГУС у двух пациенток в послеродовом периоде, завершившиеся их гибелью.

Пациентка П., 30 лет, поступила 4 июля 2014 года в МБУЗ ГБСМП №2 г. Ростова-на-Дону. В анамнезе - нейросенсорная тугоухость, артери­альная гипертензия, тубулоинтерстициальный не­фрит, ранее при первой беременности гибель мла­денца от асфиксии на 3-и сутки после самостоя­тельных преждевременных родов в сроке 35 нед.

При настоящей беременности в сроке 21 нед появилась угроза прерывания беременности, вы­явлено многоводие, плацентарная недостаточ­ность, тяжелый гипертензионный синдром, соче­танный гестоз 2-й половины беременности тяже­лой степени. В сроке 33 нед беременности в связи с развившимся острым почечным повреждением 3 июля 2014 года пациентке выполнено кесарево сечение в нижнем маточном сегменте.

Объективно на момент поступления: пациент­ка активных жалоб не предъявляла, находилась в ясном сознании, контакт затруднен в связи с нейросенсорной тугоухостью. При осмотре кож­ные покровы бледные, периферических отеков нет, артериальное давление (АД) 190/100 мм рт. ст., со стороны органов дыхания, желудочно­кишечного тракта без патологических изменений, снижен темп диуреза до 20 мл/ч. Лабораторно - в общем анализе крови (ОАК) лейкоцитоз (лейко­циты 20*109/л, палочко-ядерный сдвиг до 29%), анемия (эритроциты 2,5*1012/л, гемоглобин 81 г/л), тромбоцитопения (тромбоциты 48*109/л); по данным биохимического исследования крови азотемия (мочевина - 20,6 ммоль/л, креатинин - 338 мкмоль/л), гипопротеинемия (общий белок 45 г/л), АСТ 67 ЕД/л, АЛТ 34 ЕД/л; в коагулограмме - нормокоагуляция; по данным общего анали­за мочи (ОАМ) - протеинурия до 1 г/л, эритро- цитурия до 10 в поле зрения. Инструментально: при ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости (ОБП) и забрюшинного про­странства паренхима почек до 20 мм, повышен­ной эхогенности; при эхокардиографии (ЭхоКГ) - перикардит, определяется до 200 мл жидкости в перикарде; при рентгенографии органов грудной клетки (ОГК) - патологии не выявлено.

За первые сутки на фоне проводимой инфузионной терапии кристаллоидными растворами, 10% альбумином, без стимуляции салуретиками диурез увеличился и составил 3300 мл. Также пациентке проводилась антибактериальная, ги­потензивная, седативная терапия, выполнялись трансфузии тромбоцитарного концентрата, све­жезамороженной плазмы, эритроцитсодержащие среды. Отмечалась положительная динамика в виде тенденции к нормализации артериального давления (140/90 мм рт. ст.), в биохимических анализах крови - уменьшение азотемии, увели­чение уровня общего белка, однако, по данным ОАК, отмечалось прогрессирование анемии - ге­моглобин до 66 г/л, при этом развитие гемолиза, формирование патологические форм эритроцитов не было обнаружено.

Через двое суток после поступления 6 июля 2014 года пациентка предъявляла жалобы на рез­ко выраженное головокружение, развивается ги­пертонический криз с подъемом АД до 205/110 мм рт. ст., происходит угнетение сознания, вплоть до комы с нарушением дыхания, что требует про­ведения респираторной поддержки, регистриру­ется анизокория D<S.

При компьютерной томографии (КТ) головно­го мозга в левой височной области определяется гиподенсивная зона размером 22*5 мм и подобная зона 9*14*6 мм в мосту слева - выявлено острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу в вертебробазилярном бас­сейне левой средней мозговой артерии (СМА). По результатам экстракраниальной допплерографии (ЭКДГ) определяется выраженный ангиоспазм артерий головного мозга на фоне компрессии обе­их позвоночных артерий в канале поперечных отростков шейных позвонков. По лабораторным данным—сохраняется тромбоцитопения, анемия, патологических форм эритроцитов не обнаруже­но, гемолиза нет; определен уровень лактатдегидргеназы (ЛДГ), составляющий 620,5 ЕД/л. 7 июля 2014 года консилиум предполагает наличие у пациентки тромботической микроангиопатии (ТМА), аГУС.

На фоне проводимой терапии поддерживал­ся адекватный диурез, отмечалась тенденция в снижении показателей азотемии (креатинин 162 мкмоль/л), улучшались параметры гемогло­бина 92 г/л и эритроцитов, увеличивалось коли­чество тромбоцитов до 156*109/л (на фоне транс­фузии компонентов крови). Однако сохранялось нарушение сознания на уровне комы 2 (4-5 бал­лов по шкале ком Глазго), стал нарастать уро­вень ЛДГ до 1020,5 ЕД/л. По данным магнитно­резонансной томографии (МРТ) головного мозга, выполненной 9 июля 2014 года, патологические изменения вещества головного мозга не выяв­лены. Предположено, что определенный вклад в развитии коматозного состояния у данной паци­ентки принадлежит проводимой терапией магне­зией (магний 0,72-1,2 мкмоль/л) либо тяжелым течением гестоза, и 10 июля 2014 года принято решение о проведении продленной вено-венозной гемодиафильтрации (ПВВГДФ).

На фоне проведения заместительной почеч­ной терапии (ЗПТ) отмечается положительная ди­намика со стороны сознания пациентки - оглуше­ние сознания (13-14 баллов по шкале ком Глазго). Однако в связи с периодически появляющимися тонико-клоническими судорогами было принято решение о необходимости проведения глубокой седации. Учитывая анамнез заболевания, ОПП, наличие тромбоцитопении, анемии, повышенного уровня ЛДГ, предположенное развитие у больной ТМА с поражением почек и головного мозга, по­мимо антигипертензивной, антибактерильной те­рапии, медикаментозной седации, искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и ЗПТ, проводятся еже­дневные трансфузии свежезамороженной плазмы.

16 июля 2014 года продолжается ИВЛ, вне се- дации уровень сознания - сопор (12 баллов по шкале ком Глазго), сохраняется судорожный син­дром, тем не менее, гемодинамически пациент­ка стабильна, диурез адекватен водной нагрузке. Лабораторно отмечалась положительная динами­ка в виде некоторого повышения уровня эритро­цитов (эритроциты 2,63*1012/л), существенного увеличения уровня тромбоцитов (тромбоциты 200*109/л). По данным коагулограммы - повы­шение маркеров тромбинемии (РФМК - 6 мкг/л, D-dimer - 1252 нг/мл) и значительное снижение антитромбина III - 28%.

По данным биохимического исследования крови по-прежнему сохранялся высоким уро­вень ЛДГ - 860 ЕД/л, креатинин - 216 мкмоль/л, С-реактивный белок - 115,6 мг/л. Тогда же по­лучены результаты исследования уровня анти­тел к фактору Н, составляющие 102% от уровня антител к фактору Н в контрольной сыворотке, и активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме пациентки - 25% от уровня активности ADAMTS-13 в контрольной плазме, по данным генетического исследования выявлена генетиче­ская тромбофилия (мутация в генах FGB и PAI-1).

19 июля 2014 года развилась клиническая кар­тина кишечного кровотечения, в связи с чем вы­полнены ФГДС, видеоколоноскопия (ВКС). Так как источник кровотечения не удалось установить, па­циентке была выполнена лапаротомия, обнаружено кровотечение из дивертикуля Меккеля, выполнена резекция дивертикула, наложен анастомоз. Несмо­тря на проводимые трансфузионные, гемостатические мероприятия, рецидивируют кровотечения из ЖКТ. При этом у пациентки снизился диурез, появился отечный синдром, стали нарастать пока­затели азотемии, прогрессировал метаболический ацидоз, что потребовало возобновления ЗПТ.

23 июля 2014 года - рецидив массивного кро­вотечения из просвета ЖКТ, при ВКС выявлены кровоточащие эрозии в просвете толстой кишки, кровотечение было остановлено эндоскопически.

26 июля 2014 года, рецидив массивного крово­течения, однако источник кровотечения, по дан­ным ФГДС, ВКС, не установлен, в связи с чем экстренно выполнена релапаротомия, произведе­на резекция подвздошной кишки с анастомозом. Послеоперационный период протекал крайне тяжело с рецидивами кровотечений из ЖКТ, при выполненных ФГДС и ВКС констатировано диф­фузное эрозивное поражение слизистой оболочки ЖКТ. Продолжены ЗПТ, трансфузия компонентов крови, гемо статическая терапия, однако состоя­ние пациентки ухудшалось: усугублялось нару­шение сознания, прогрессировала дыхательная, сердечно-сосудистая и почечная недостаточность, нарастали воспалительные изменения в ОАК.

7 августа 2014 года развилась клиника несо­стоятельности энтероэнтероанастомоза, по пово­ду чего пациентка экстренно оперирована, при релапаротомии выявлена несостоятельность ана­стомоза, диагностирован разлитой каловый пери­тонит, толстокишечное кровотечение, выполнены правосторонняя гемиколэктомия, илеостомия. Состояние пациентки прогрессивно ухудшалось, на фоне рецидивирующих кровотечений, про­грессирования септического процесса и полиорганной недостаточности 9 августа 2014 года кон­статирована смерть.

Анализ гистологического материала позволил выявить наличие ТМА, для которой характерны отек и отслойка эндотелия сосудов, увеличение субэндотелиального пространства с формирова­нием в нем аморфного материала и окклюзией просвета сосудов тромбами, содержащими тром­боциты и фибрин (рис. 1-6).

В капиллярах клубочков множественные зоны повреждения эндотелия в виде отека эндотелия, множественные тромбы и сладжи эритроцитов. В прилегающей строме кровоизлияния, почечные канальцы с выраженными дистрофическими из­менения, зонами некрозов.

Пациентка К., 35 лет, поступила 11 февраля 2016 года в АРО ГБУ РО ОКБ №2.

В анамнезе - одни роды в срок, данная бере­менность протекала на фоне гестоза с повышени­ем АД до 140/100 мм рт. ст.

2 февраля 2016 года в сроке 28 нед беременно­сти пациентка была доставлена скорой помощью по месту жительства с жалобами на кровянистые выделения из половых путей (продолжающиеся около 50 мин), головную боль, повышение АД до 140/100 мм рт. ст., отеки нижних конечностей (в течение последней недели). Учитывая данные осмотра, продолжающееся кровотечение, нали­чие признаков нежизнеспособности плода, кон­силиумом было принято решение об экстренном родоразрешении путем выполнения кесарева се­чения. Интраоперационно отмечался подъем АД до 200/100 мм рт. ст., кровопотеря до 2000 мл, зарегистрирована тотальная отслойка плаценты, антенатальная гибель плода. За время наблюдения состояние пациентки ухудшалось, расценивалось как крайне тяжелое, отмечалась анурия, нарастали водно-электролитные нарушения, дыхательная не­достаточность, появились признаки отека мозга.

Пациентка была консультирована по линии санитарной авиации врачами ГБУ РО ОКБ №2, транспортирована в МБУЗ ГБСМП №2 для про­ведения заместительной почечной терапии. На момент осмотра состояние пациентки крайне тя­желое, уровень сознания без медицинской седации - оглушение. Отмечалась кровоточивость в постинъекционных местах. Тоны сердца ритмич­ные, приглушены, АД до 160/100 мм рт. ст., тахи­кардия - частота сердечных сокращений (ЧСС 100 ударов в 1 мин). Самостоятельное дыхание неэф­фективно, проводилась респираторная поддерж­ка. Живот при пальпации вздут, перистальтика не выслушивалась. Мочеотделение по уретраль­ном катетеру, сохранялась анурия. Лабораторно при поступлении в ОАК лейкоцитоз (лейкоциты 24,6*109/л, сегментоядерный сдвиг до 90%), ане­мия (эритроциты 2,9*1012/л, гемоглобин 83 г/л), тромбоцитопения (тромбоциты 136*109/л).

3 февраля 2016 года усугубились анемия (эри­троциты 2,2*1012/л, гемоглобин 64 г/л), тромбоци­топения (тромбоциты 67*109/л); по данным био­химии крови азотемия (мочевина - 11,8 ммоль/л, креатинин - 346 мкмоль/л), гипопротеинемия (об­щий белок 49 г/л), повышение уровня печеночных ферментов (АСТ 329 ЕД/л, АЛТ 173 ЕД/л), резкое увеличение ЛДГ до 11360 ЕД/л.

Пациентке проводилась заместительная по­чечная терапия в объеме вено-венозной гемодиа­фильтрации, за весь период лечения пациентке было выполнено шесть операций гемодиафиль­трации, по 24 ч каждая с объемом замещения от 50 до 70 л/сут.

4 февраля 2016 года лабораторно отмечалась положительная динамика в виде нарастания числа эритроцитов до 3,52*1012/л, увеличения гемогло­бина до 96 г/л, тромбоцитов до 163*109/л; по дан­ным биохимии крови нормализация уровня моче­вины - 3,5 ммоль/л, креатинин - 109 мкмоль/л, тен­денция к снижению уровня печеночных ферментов (АСТ 222 ЕД/л, АЛТ 149 ЕД/л), ЛДГ 7530 ЕД/л). Было отмечено незначительное снижение активно­сти металлопротеиназы ADAMTS-13 - 54%.

4 февраля 2016 года консилиумом совместно с ФГБУ «НИИ акушерства, гинекологии и пери- натологии им. В.И. Кулакова» был установлен аГУС. 11 февраля 2016 года больная переведена в ГБУ PO ОКБ №2 для дальнейшего лечения, в ОАК выявлена анемия (гемоглобин 77 г/л, эритроциты - 2,92*1012/л), лейкоцитоз (лейкоциты 13,4*109/л), в ОАМ протеинурия до 1 г/л, гематурия - 30-40 эритроцитов в поле зрения. В стационаре боль­ной была продолжена ЗПТ, усилена антибактери­альная терапия (меропенем, ванкомицин, метро- низадол), гормонотерапия, проводилась терапия экулизумабом (солирис, введение 08.02.2016 г.) в дозе 900 мг.

11 февраля 2016 года в 14.00 началось обиль­ное маточное кровотечение, в экстренном поряд­ке произведены нижнесрединная релапаротомия, экстирпация матки с маточными трубами, пере­вязка внутренних подвздошных артерий, дрени­рование брюшной полости, проведена аутотранс­фузия крови.

11 февраля 2016 года в 18.15 больная достав­лена в палату АРО, состояние крайне тяжелое, тяжесть состояния была обусловлена сроками и объемом оперативного вмешательства, нестабиль­ностью кардиогемодинамики, в послеоперацион­ном периоде состояние больной крайне тяжелое с отрицательной динамикой, нарастали явления кардиореспираторной недостаточности.

11 февраля 2016 года в 23.35 произошли оста­новка сердечной деятельности, тотальная атония и арефлексия. Начаты реанимационные меро­приятия в полном объеме в течение 40 мин, по­ложительного результата не дали - сердечная деятельность во время проведения реанимацион­ных мероприятий не восстановилась. 12 февраля 2016 года в 00.15 констатирована биологическая смерть.

При гистологическом исследовании аутопсийного материала в сосудах внутренних органов от­мечаются признаки ТМА, обусловленной отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от базаль­ной мембраны, расширением субэндотелиально- го пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты, фибрин, эри­троциты с окклюзией просветов сосудов. В гипо­физе был обнаружен субтотальный некроз, ткане­вой детрит обильно инфильтрирован лейкоцита­ми. В сосудах микроциркуляторного русла почек множество очагов повреждения эндотелия в виде резкого набухания, очагового некроза и фрагмен­тации. В зонах повреждения эндотелия сосудов обнаружены тромбоцитарные и фибриновые обтурирующие тромбы, пристеночные сладжи эри­троцитов в сосудах, в том числе в капиллярах клубочков. В области коры множественные слив­ные кровоизлияния, обширные некротические изменения. Выявлены некроз многих клубочков, очаговые выраженные периваскулярные кровоиз­лияния. Небольшая очаговая инфильтрация лим­фоцитами и гранулоцитами как в строме, так и в стенках лоханок. Эпителий извитых канальцев местами полностью некротизирован, в эпителии прямых канальцев резкие дистрофические изме­нения (рис. 8, 9).

Представленные наблюдения демонстрируют особенности клинической картины «акушерско­го» аГУС, настороженность врачей в отношении аГУС, о чем свидетельствует быстрая диагности­ка и старт лечения данного заболевания во втором случае (что говорит о положительной тенденции в накоплении знаний о аГУС и ТМА), тяжесть течения и полиорганные проявления аГУСа, не­смотря на активно проводимые лечебные меро­приятия, включая плазматерапию в первом слу­чае, плазматерапию и введение экулизумаба на шестые сутки после старта заболевания во вто­ром случае. Развитие анемии, тромбоцитопении, острого почечного повреждения и полиорганной недостаточности требовало проведения диффе­ренциальной диагностики между различными вариантами ТМА. Так, ТТП была исключена, вви­ду значений АDAMTS-13 - 25% у первой паци­ентки и 54% у второй пациентки. Об отсутствии HELLP-синдрома свидетельствовали нормаль­ные значения АСТ и АЛТ в первом клиническом случае, выраженное нарушение функции почек в двух клинических наблюдениях и отсутствие по­ложительной динамики после родоразрешения. Клинико-лабораторные проявления ТМА, неко­торое снижение ADAMTS-13 и быстрое развитие ПОН позволило поставить диагноз аГУС в двух клинических наблюдениях.

По данным зарубежных авторов, развитие аГУС в большинстве случаев происходит в по­слеродовом периоде, что может быть обусловлено удалением плаценты, кровопотерей, воспалением [3]. По результатам исследований Н.Л. Козлов­ской, в 65% случаев аГУС развивался во II-III триместрах, при этом у ряда пациенток были вы­явлены пусковые механизмы развитием клиники аГУС [8], в предоставленных клинических на­блюдениях триггеры установить не удалось.

Гиперактивация альтернативного пути компле­мента приводит к диффузному повреждению эн­дотелия с последующим образованием фибрина и тромбоцитарных микротромбов в сосудах, что ве­дет к развитию гемолиза, тромбоцитопении и раз­витию дисфункции внутренних органа (главным образом в виде острого повреждения почек). В большинстве случаев аГУС возникает в послеро­довой период, однако появляется все больше ин­формации о развитии аГУСа во II-III триместрах беременности [9]. Различные триггеры, такие как воспаление, система «мать-плацента-плод», преэклампсия, кровотечение и инфекции, могут способствовать нарушению регуляции альтерна­тивного пути активации системы комплемента особенно среди лиц с выявленной мутацией генов регуляторных белков комплимента [10]. Вслед­ствие высокой распространенности генных мута­ций [11], всем пациентам рекомендовано выпол­нение генетических исследований альтернативно­го пути комплемента для верификации диагноза, однако на данный момент исследования такого рода остаются труднодоступными.

В целом, среди пациентов с аГУС морфологи­чески в ткани почек могут определяться три вида поражения. Эти изменения не являются взаимои­сключающими и предполагают гломерулярное повреждение. Наиболее распространены следую­щие изменения, характеризующиеся утолщением стенок капилляров почечных клубочков, расши­рением субэндотелиального пространства. При этом происходит отек эндотелиальных клеток с отслоением от базальной мембраны, препятству­ющий капиллярному кровотоку. Подобные пато­логические наблюдения обнаруживаются преиму­щественно в капиллярах клубочков и афферент­ных артериолах, тогда как в крупных артериях подобные изменения не обнаруживаются.

Иным морфологическим проявлением аГУС является изменение структуры афферентных и эфферентных артериол и междольковых артерий, отек и пролиферация интимы, некроз артериаль­ной стенки, сужение просвета, тромбоз принося­щей и выносящей артериол и междольковых арте­рий, при этом могут быть обнаружены сморщен­ные клубочки.

Для третьего типа поражения характерно фор­мирование очаговых или диффузных зон некроза коры, обусловленное острой ишемией коркового слоя почек в результате нарушения микроцирку­ляции.

аГУС - «трудный» диагноз, так как это со­стояние имеет общие признаки с рядом других заболеваний, которые необходимо исключить при постановке диагноза. ОПП, тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия наблюдаются также при тяжелой преэклампсии с HELLP-синдромом, тромботической тромбоцито- пенической пурпуре и ГУС [12]. Некоторые кли­нические особенности этих различных синдромов схожи, тем не менее различные лабораторные ис­следования могут помочь клиницисту поставить правильный диагноз [13].

При предположении диагноза аГУС, ввиду тя­жести состояния пациентов, необходим быстрый старт проведения плазматерапии, не дожидаясь результатов дополнительных лабораторных ис­следований, при установлении диагноза аГУС, развитии плазмазависимости необходимо на­значение экулизумаба [14, 15], а в ведении такой категории пациентов должны принимать участие различные специалисты. Однако во многих случа­ях, несмотря на мультидисциплинарный подход, своевременное назначение плазмы и экулизумаба, не происходит улучшения в состоянии пациен­тов, что требует еще большей настороженности и углубления знаний в механизмах развития, диа­гностике и лечении аГУС.