Врожденный нефрогенный несахарный диа­бет (ВННД) - наследственная тубулопатия, веду­щими симптомами которой являются полиурия, полидипсия, гипостернурия.

Систематика ННД по Online Mendelian In­heritance in Man (OMIM [1]: Х-сцепленный рецес­сивный ННД - 304800; Аутосомно-доминантный ННД - 125800; Аутосомно-рецессивный ННД - 222000; ННД с мутациями в транспортере моче­вины - 613861.

История вопроса. Принято считать, что по­чечный несахарный диабет описан в 1945 году H. Forssman (Швеция) и A. Waring (США) [2]. C.H. McIraint в 1892 году описан случай «diabe­tes insipidus» в журнеле Lancet [3]. R. Williams и C. Henry в 1947 году указали на нечувствитель­ность к антидиуретическому гормону (АДГ) при полиурии у пациентов и предложили термин «не­фрогенный несахарный диабет» [4].

Терминология. В отечественной и зарубежной литературе используется следующая терминоло­гия (табл. 1).

Классификация. Выделяют первичный (на­следственный, врождённый) и вторичный (приоб­ретённый) ННД. Наследственный (врожденный) ННД проявляется изолированным симптомокомплексом полиурии, полидипсии, гипостенурии или встречается в структуре наследственного за­болевания как один из синдромов.

Физиология. Антидиуретический гормон (ар­гинин вазопрессин) после поступления в крово­ток, при циркуляции связывается с вазопрессиновыми рецепторами 2-го типа ^2-рецептор), кото­рые расположены на базолатеральной мембране клеток собирательных трубок почек. Комплекс вазопрессин-рецептор активизирует внутрикле­точную аденилатциклазу посредством гуанинно- го нуклеопротеина (G-белок). Аденилатциклаза катализирует образование циклического аденозинмонофосфата (cAMP) из аденозинтрифосфата. Циклинический AMP, в свою очередь, активи­зирует протеинкиназу А (cAMP-зависимая протеинкиназа), которая инициирует ряд реакций, приводящих к повышению проницаемости апи­кальной (люминальной) мембраны главных кле­ток собирательных трубок почек. Через cAMP- опосредованную передачу происходит встраи­вание AQP2 гомотетрамера из внутриклеточных везикул в апикальную мембрану клеток собирательных трубок, увеличивая клеточную прони­цаемость для воды. AQP3, расположенные в базо­латеральной мембране этих клеток, обеспечивают выход реабсорбированной воды в интерстиций, происходит реабсорбция воды и концентрация мочи (рис. 1) [5-10].

Современные исследования дают более точ­ное представление о системах транспорта воды в дистальных канальцах и собирательных трубках нефрона. Авторитетными учеными D.Weche, P. Deen, N. Knoers (2012) представлена схема соеди­нения AVP с AVPR2|m базолатеральной мембране эпителиальных клеток собирательных трубок и система внутриклеточного транспорта воды для обоснования новой стратегии терапии (рис. 2) [7].

Известны медуллярные транспортные протеи­ны, участвующие в механизме концентрации мочи (аквапорины, транспортеры мочевины UT-А, Na- K-2C1 котранспортер, почечный транспортный медуллярный калиевый канал ROMK) [7-9].

Локализация медуллярных транспортных про­теинов, участвующих в механизме концентрации мочи. UT - транспортер мочевины, AQP 1,2-4 аквапорины, NKCC/BSC1 - Na-K-2C1 котран­спортер, ROMK 1 - почечный транспортный ме­дуллярный калиевый канал представлена по J.M. Sands, H.E. Layton (2009), рис. 2 [8].

Причины развития ВННД у детей [2, 6-12]

Генетические формы ННД [1, 2, 6, 7, 10-12]

Х-сцепленный рецессивный ННД В основе классического ННД, передающегося Х-сцепленно - рецессивно, лежит нечувствитель­ность V2 рецепторов, расположенных на базолате­ральной мембране клеток собирательных трубок почек, к антидиуретическому гормону. Мутации в гене AVPR2, картированном на длинном плече Х-хромосомы в регионе 28 (Xq 28), кодирующим V2R рецептор, приводят к развитию классическо­го ННД [1, 2, 6, 7, 11, 12].

По данным литературы, Х-сцепленное рецес­сивное наследование встречается в 90% всех слу­чаев наследственного ННД [11]. Известно много различных мутаций гена AVPR2, нарушающих рецепторные сигналы и приводящих к нечувстви­тельности V2 рецепторов базолательных мембран клеток собирательных трубок к АВП. С учётом молекулярных механизмов нечувствительности V2R к АВП в клеточной модели выделены классы мутаций при ВННД [6, 11, 12]. Симптомы ННД при Х-сцепленном наследовании проявляются у мужчин, у женщин с гетерозиготными мутациями (носители) иногда обнаруживают симптомы лёг­кого ННД в зависимости от наличия различной активации мутированного гена - Lion механизм [2, 6, 11, 12].

Аутосомно-доминантный и аутосомно- рецессивный ННД

В основе аутосомно-доминантных и аутосомно- рецессивных форм ННД, лежат мутации гена AQP2, картированного на аутосоме 12q13 и кодирующего аквапорин-2 канал-aquaporin-2 water channel, рас­положенный на апикальной мембране клеток со­бирательных трубок почек [1, 2, 6, 10-12]. Ауто- сомное наследование с аутосомно-рецессивным и аутосомно-доминантным подтипами встречается в 10% всех случаев наследственного ННД [10-12]. При аутосомно-доминантном ННД клинические симптомы полиурии и полидипсии появляются у детей в грудном, школьном возрасте. В эксперименте на крысах показано, что посредством меди­каментозного воздействия возможно усиление экс­прессии AQP2 в апикальной плазматической мем­бране собирательных трубок [13].

ННД вследствие мутации в транспортёре мо­чевины UT-Al, UT-А2.

Мутации в транспортёре мочевины-А1, А2 / urea transporter-А 1,А2 (UT-A1, UT-А2) приво­дят к ННД у детей [9, 10, 11]. Мутации генов SLC14A1 и SLC14A2, кодирующих мембранные гликопротеины-транспортеры мочевины UT-1 UT-2, локализованных на хромосоме 18q 12.3, вы­явлены у людей [1, 11]. В эксперименте на крысах показано, что посредством воздействия возможна активация мутированного транспортёра мочеви­ны UT-A1 внутренних медуллярных собиратель­ных трубок [14].

Клиника. Врожденный ННД Х-сцепленный рецессивный проявляется у младенцев в неона­тальном и грудном возрасте. У новорожденных и грудных детей отмечают беспокойство, повыше­ние температуры тела, проходящие после приема жидкости. Развитие обезвоживания с вододефи­цитным типом, гипернатриемией, лихорадкой возникает у детей с ННД при ограничении в жид­кости и отсутствии лечения. Дети раннего и до­школьного возраста из-за сильной жажды, возни­кающей при ограничении воды, могут пить мочу.

Ведущими симптомами ННД у детей являются: полиурия, полидипсия, гипостенурия. Дети вы­деляют большой объем разовой и суточной гипоосмотической, низкой относительной плотности мочи. Количество выпиваемой и выделяемой жид­кости в зависимости от возраста детей достигает 3-18 литров. Ночное и дневное недержание мочи, запор у детей с ННД являются частыми проявле­ниями заболевания. Потоотделение и слюноотде­ление у детей с ННД снижено. Дети, страдающие ННД, эмоционально лабильны, раздражительны, у них отмечаются снижение памяти, невниматель­ность, рассеянность, неугомонность или затор­моженность, астеноневротический синдром, за­держка физического развития. Постоянные жажда и полиурия определяют поведенческий стереотип детей с ВННД. У детей доминирует стремление к утолению жажды и мочеиспусканию.

Относительная плотность мочи не превышает 1000-1003, осмоляльность мочи снижена: менее 200 мосмоль/кг Н2О до 50-100 мосмоль/кг Н2О. Соотношение осмоляльности мочи и плазмы, высокий клиренс осмотически свободной воды в моче и снижение концентрационного индекса свидетельствуют о выраженных нарушениях кон­центрационной и осморегулирующей функции почек у детей с ВННД. Осмоляльность плазмы нормальная, при дегидратации плазма гиперос- моляльна. Содержание АДГ в плазме нормальное или незначительно повышенно. Гипернатриемия выражена при эпизодах обезвоживания у детей с ВННД.

Показатели Na (135-145 ммоль/л и осмоляль­ность плазмы (275-290 мосм/л) поддерживается в нормальных пределах жажда - АВП - почечной системой [5, 6, 12]. При отсутствии АВП - почеч­ной связи у пациентов с ННД механизм жажды продолжает сохранять Na и осмоляльность плаз­мы в нормальных пределах, но за счёт выражен­ных полиурии и полидипсии. При ограничении пациентов с ННД в жидкости развивается кли­ника вододефицитной дегидратрции с гипернатриемией, гипертермией и гиперосмоляльностью плазмы [6].

Выраженность клинических проявлений по­лиурии и полидипсии при ННД у детей и под­ростков зависит от вида мутаций (мутация V2R при Х-сцепленном рецессивном, мутация AQP2 при аутосомно-доминантном и аутосомнорецессивном, мутации UT-1 и UT-2). Отмечено тяжёлое течение ННД у лиц мужского пола при Х-сцепленном рецессивном типе транспортера мочевины [2, 6, 11, 12].

Осложнениями ННД у детей и подростков яв­ляются дилятация чашечек и лоханок, мочеточ­ника, мочевого пузыря: мегацистис, мегауретер, гидронефроз без признаков анатомической об­струкции вследствие выделения больших объё­мов суточной мочи (рис. 3) и формирование хро­нической болезни почек.

Диагностика. Пациенты с полиурией, поли­дипсией должны быть обследованы нефрологом, эндокринологом, клиническим генетиком.

Диагноз ННД основывается на типичных кли­нических проявлениях полиурии, полидипсии, гипостенурии с младенческого возраста. Повыше­ние Na плазмы (более 145 ммоль/л), низкая отно­сительная плотность (1001-1003) и осмоляльность мочи (менее 200 мосмоль/кг H2O) у детей с полиурией и полидипсией являются важными критерия­ми диагностики ННД. Для установления диагноза следует оценивать результаты генеалогического анализа, дифференциальных диагностических те­стов с DDAVP (синтетическим аналогом АДГ) и молекулярно-генетических исследований.

Дифференциально-диагностические тесты с DDAVP-синтетическим аналогом АДГ проводят­ся для дифференциального диагноза нефроген- ного несахарного диабета и нейрогипофизарного несахарного диабета, психогенной полидипсии. При проведении теста DDAVP-синтетический аналог АДГ вводится пациенту интраназально, через рот, внутримышечно или внутривенно [2, 6, 11]. У детей до 1 года существует физиологиче­ское снижение чувствительности V2 рецепторов к АДГ, поэтому не рекомендовано проводить тест с DDAVP .

Молекулярно-генетическая диагностика. Молекулярно-генетическая диагностика пока­зывает мутации гена, кодирующего V2 рецептор при Х-сцепленном рецессивном ННД в 90%. Му­тации гена AQP2 при аутосомно-рецессивном и аутосомно-доминантном ННД [2, 6, 11, 12].

Терапия врожденного ННД у детей. Целью лечения ННД у детей является снижение количества выпиваемой и выделяемой жидкости, пред­упреждение обезвоживания и гипернатриемии. Ограничивать детей с ННД в приеме жидкости нельзя, необходим свободный доступ к воде [2, 6, 11, 16-20]. Пациенты с ВННД нуждаются в по­жизненной терапии.

В 1959 году J. Cvawford, G. Kennedy доказали, что тиазидные диуретики дают пародоксальный эффект, снижают полиурию, повышают осмо- ляльность мочи при нефрогенном несахарном диабете [2]. Терапия тиазидными диуретиками, парадоксальный эффект которой заключается в уменьшении потребности в приеме жидкости и уменьшении объема выделяемой мочи, вошла в стандарт лечения детей и подростков с ВННД.

Традиционная терапия ВННД у детей пред­усматривает назначение тиазидных диуретиков (гипотиазид) изолированно или в комбинации с нестероидным противовоспалительным препа­ратом (индометацином), или в комбинации с ка- лийсберегающим диуретиком амилоридом [2, 6, 7, 11, 16-20].

Терапия гипотиазидом проводится в дозе 2-4 мг/кг/сут ежедневно или через день [2, 6, 18], обязательно с препаратами калия для предотвра­щения гипокалиемии. Как известно, гипотиазид (гидрохлортиазид) - тиазидный диуретик актив­но секретируется в просвет канальцев клетками проксимальных канальцев, после чего тормозит в них активную реабсорбцию ионов натрия и пас­сивную реабсорбцию хлоридов. Диуретический эффект наступает через 2 часа и продолжается 12 час.

Следует учитывать, что гипотиазид повышает реабсорбцию кальция и магния в канальцах, обу­славливает развитие метаболического алкалоза и гипокалиемии. Поэтому в процессе терапии гипотиазидом детей с ВННД следует проводить мони­тор суточной кальциурии, уровня кальция и калия в сыворотке крови, КОС.

В соответствии с режимами терапии назнача­ют гипотиазид в дозе 1-2 мг/кг/сут и индометацин в дозе 0,75-1,5 мг/кг/сут или гипотиазид 2 мг/кг/ сут и индометацин 1,5 мг/кг/сут или гипотиазид 2 мг/кг и индометацин 2 мг/кг обязательно с пре­паратами калия для предотвращения гипокалие­мии [2, 6, 11, 16-18].

Как известно, нндометацин - нестероидный противовоспалительный препарат, производный индолуксусной кислоты, угнетает синтез про- стагландинов из арахидоновой кислоты путём ингибирования фермента циклооксигеназы. При приёме per os максимальная концентрация в плаз­ме достигается через 2 часа, метаболизируется в печени, 60% выводится с мочой, период полувыведения 4,5 часа.1Механизм диуретического эффек­та индометацина объясняется тем, что ингибитор синтеза PGE2 может стимулировать синтез цикли­ческого аденозин монофосфата (цАМФ), повышая вазопрессин-стимулированную реабсорбцию воды в собирательных трубках, либо может усиливать реабсорбцию №Q в толстом восходящем колене петли Генле в мозговом веществе почки.

Пациентам с ВННД назначают гипотиазид 3 мг/кг/сут и амилорид 0,3 мг/кг/сут (вначале амилорид, через 2-3 часа гидрохлортиазид) [2, 11, 18-21].

Как показали результаты исследования эф­фективности терапии N. Knoers, L.A.H. Monnens (1992), V. Kilchlechner (1999) [18, 19] и собствен­ных данных [20, 21], терапия гипотиазидом и ами- лоридом дает положительный эффект снижения полиурии и полидипсии. Амилорид - калий сбе­регающий диуретик, действующий на дисталь­ную часть почечных канальцев, повышает экс­крецию с мочой натрия и хлора, уменьшает ионов калия. При ННД комбинированная терапия гипотиазидом и амилоридом восстанавливает баланс калия и предотвращает гипокалиемию. Пациенты при этом режиме терапии не нуждаются в назна­чении препаратов калия.

При обезвоживании у детей с ВННД показана оральная и инфузионная терапия внутривенно 5% раствор глюкозы и 0,9% физиологический рас­твор 3:1, у детей до 6 месяцев 4:1 [21].

Новая стратегия терапии ННД у детей и взрослых пациентов.

Новейшие исследования в эксперименте на крысах показали, что метформин повышает про­ницаемость осмотический воды за счет увеличе­ния накопления AQP2 в апикальной плазматиче­ской мембране, но увеличивает проницаемость мочевины путем активации UT-A1 в мембране [14]. J.D. Klein et al. (2016) пришли к выводу, что активация AMPK с помощью метформина активи­рует многие из механизмов, посредством которых повышается способность вазопрессина концен­трировать мочу. Эти данные позволили авторам предположить, что метформин может быть новым методом лечения врожденного ННД вследствие мутаций V2 рецептора [13].

J.R Li et al. (2009) сообщили о селективном агонисте ЕР4 рецептора PGE2 в эксперименте как новой модели терапии Х-сцепленного рецессив­ного ННД [22]. D. Bockenhauer, D. Bichet (2015) считают, что данные о независимой активации агонистами EP2 и EP4 рецепторов PGE2 повыша­ет интригующую возможность нового терапевти­ческого пути для пациентов с Х-сцепленным ре­цессивным ННД. Как считают авторы, на данный момент остается неясным, как разрешить проти­воречие между новыми данными, когда блокада синтеза простагландинов с помощью терапии индометацином фактически доказала клиническую эффективность [15].

Экспериментальные исследования показа­ли, что селективный ингибитор фосфодиэстеразы может быть использован в терапии детей с Х-сцепленным рецессивным ННД. F. Assadi, F.G. Sharbaf (2015) сообщили, что лечение с по­мощью силденафила (sildenafil), селективного ингибитора фосфодиэстеразы, может усиливать циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ)- опосредованный транспорт AQP2 и дать эф­фект увеличения реабсорбции воды у больных с врожденным ННД. У 4-летнего мальчика с Х-сцепленным рецессивным ННД, устойчивым к традиционной терапии, получившего лечение силденафилом в течение 10 дней, отмечена поло­жительная динамика. По сравнению с традицион­ной терапией, лечение с помощью силденафила привело к существенному снижению 24-часового объема мочи (1764 / 950 мл) и натрия в сыворот­ке крови (148 / 139 ммол/л), повышенной осмолярности мочи (104 против 215 мОсм/л), и AQP2 экскреции (5 против 26 fmol/мg cr). Терапия се­лективным ингибитором фосфодиэстеразы силде­нафилом рассматривается альтернативным вари­антом другим методам при Х-сцепленном рецес­сивном ННД у детей [24].

P.W. Cheung et al. (2016) в экспериментальном исследовании показали, что эрлотиниб, селектив­ный ингибитор EGFR, усиливает AQP2 экспрес­сию на апикальной мембране главных клеток со­бирательных трубок. В эксперименте у мышей с ННД, индуцированным литием, в результате лече­ния эрлотинибом в течение 5 дней отмечено умень­шение объема мочи на 45%. Результаты экспери­ментальных исследований указали новый путь ре­гуляции AQP2-опосредованной реабсорбции воды и терапевтическую стратегию при ННД [25].

Оптимизация терапии ВННД у детей и взрослых пациентов на современном этапе стала возможной благодаря пониманию сложных физиологических мембранных и внутриклеточных процессов транс­порта воды в собирательных трубках нефрона. D. Weche, P. Deen, N. Knoers (2012) обозначили воз­можные терапевтические подходы воздействием на 1-4 фокус при X-сцепленном ННД, на 5-6 фо­кус при аутосомно-рецессивном ННД, на фокус 7 при аутосомно-доминантном ННД [7].

Авторами научно обосновано терапевтиче­ское клеточное воздействие на 1-4 фокусы при X-сцепленном ННД, на 5-6 фокусы при аутосомно- рецессивном ННД, на 7 фокус при аутосомно- доминантном ННД у детей и взрослых пациентов.

Прогноз и исход. ВННД - наследственная тубулопатия с серьезным прогнозом. Дети и подростки пожизненно нуждаются в адекватной терапии. У детей раннего возраста при ограничении в приеме жидкости развивается вододефицитный тип обе­звоживания с гипернатриемической лихорадкой. При отсутствии адекватного лечения у пациентов с ННД вследствие выделения больших объемов мочи возникают гидронефроз, мегауретер, мега- цистис без признаков анатомической обструкции с прогрессированием в хроническую болезнь по­чек уже в подростковом возрасте. Вероятность выживания 25 пациентов с ВННД, рассчитанная нами по методу E. Kaplan - P. Meier (1958), со­ставила: 5-летняя - 96%, 10-летняя - 96%, 15-лет­няя - 96%, 20-летняя - 96%, 25-летняя - 85%, 30-летняя - 85%, 35-летняя - 73% [26].