CAKUT - синдром - это общая проблема уроло­гов, нефрологов, генетиков во всем мире. Ее акту­альность обусловлена высокой частотой развития сочетанной аномалии почек и мочевых путей. В 2016 году «Всемирный день почки»был посвящён глобальной проблеме нефрологии, а именно забо­леваниям почек детского возраста и болезням по­чек у взрослых, начинающимся в раннем детстве. J.R. Ingelfinger et al. (2016) указывает, что в этиоло­гии ХБП у детей CAKUT-синдром составляет 48­59% случаев, а у пациентов с терминальной ста­дией почечной недостаточности (тПН) - 34-43% случаев[1]. По нашим данным CAKUT-синдром является одной из наиболее частых причин разви­тия ХБП у детей (у 42,5% пациентов) [2].

Термин CAKUT-синдром (congenital anomalies of the kidney and urinary tract), предложенный в 1998 году E. Yerkes и H. Nishimura, включает со­четанную врожденную аномалию почки и моче­вых путей [3]. В исследовании авторы описали влияние ангиотензина в формировании врожден­ных аномалий почек и мочевого тракта у мышей и у человека [3, 4].О сочетанном развитии врож­денной аномалии почек и нижних мочевых путей указано А.Я. Пытелем и С.Д. Голигорским в 1965 году [5].

CAKUT - синдром включает сочетанные врож­денные аномалии почек и мочевых путей [6-8]. По данным K.J. Renkema et al. (2012) составлена таблица, включающая все аномалии почек и орга­нов мочевой системы, которые входят в структуру CAKUT-синдрома [8] (табл. 1):

Односторонняя агенезия почки - единствен­ная почка с полным отсутствием органа с другой стороны. Данный порок может характеризоваться отсутствием половины мочепузырного треуголь­ника или одного из мочеточниковых устьев, либо слепо заканчивающимся мочеточником при нор­мальной локализации его устья в мочевом пузы­ре. Агенезия почки часто ассоциируется с атрезией пищевода, пороками сердца. Двустороння агенезия почек - порок развития, не совместимый с жизнью [9, 10].

Гипоплазия почки относится к врожденным аномалиям величины 9 односторонняя, двусто­ронняя) и характеризуется уменьшением разме­ров и массы органа при сохранении нормально­го гистологического строения. Гипоплазия почек приводит к развитию ренальной паренхиматозной артериальной гипертензии, тПН [10, 11].

Аплазия почек бывает односторонней и дву­сторонней. Односторонняя аплазия не влияет на продолжительность жизни в отличие от двусто­ронней. В отличие от гипоплазии при аплазии почки имеется рудиментарный зачаток органа без лоханки и сосудистой ножки [10, 11].

Дисплазия почки заключается в уменьшении почки в размерах с порочным развитием ее па­ренхимы и снижением функции. Существуют две формы врожденной дисплазии почки — рудимен­тарная и карликовая почка. Рудиментарная поч­ка представляет собой орган, развитие которого остановилось на раннем этапе эмбрионального периода. Карликовая почка не только значительно уменьшена в размере (до 2-5 см), но в ее парен­химе количество клубочков резко уменьшено, а интерстициальная фиброзная ткань развита из­быточно. Количество почечных сосудов и их ка­либр также значительно уменьшены, мочеточник иногда облитерирован. Такая форма аномалии нередко осложняется нефрогенной артериальной гипертензией [9-11].

Кистозной почкой называют почку, содержа­щую 3 и более почечных кисты. Почечная киста - это закрытая полость или сегмент нефрона, уве­личенная до диаметра 200 мкм и более [11, 12].

К аномалиям взаиморасположения почек отно­сят сращения почек, которые составляют 15-20% всех почечных аномалий. Различают симметрич­ные (подковообразная, галетообразная) и ассиме- тричные сращения (S- и L-образная почка) [9-11]. Подковообразная почка развивается при сраще­нии двух нефрогенных бластем по средней линии, чаще всего нижними полюсами (90%) и крайне редко верхними полюсами. Обычно между полю­сами образуется перешеек из плотной фиброзной ткани. С расположением впереди аорты, нижней полой вены, которые прижимаются к позвоноч­нику, реже с ретроаортальным расположением перешейка. Подковообразная почка является причиной нефрогенной артериальной гипертен­зии, гидронефроза, либо венозной гипертензии нижней половины тела вследствие сдавления перешейком нижней полой вены. Составляет 90% всех аномалии взаиморасположения почек. Часто­та встречаемости 1:400 новорожденных, чаще у мальчиков [7, 10, 11]. Галетообразная почка пред­ставляет собой симметричное сращение почек по их медиальной поверхности в эмбриональном пе­риоде, еще до завершения ротации с нарушением последующего продвижения вверх и образования атипичного ложа [10, 11]. S-образная почка ха­рактеризуется сращением верхнего полюса одной почки с нижним полюсом другой, при L-образной почке длинные оси почек перпендикулярны друг к другу на уровне позвоночника или крестца, по­лостная система атипична, не имеет определен­ной характерной формы. Частота встречаемости S-образной и L-образной почки составляет 1:4000 новорожденных [7, 9-11].

Дистопия почки относится к группе аномалий расположения почек и заключается в неправиль­ное расположение почки. По месту расположения дистопия подразделяется на грудную (торакаль­ную), поясничную, подвздошную, тазовую, пере­крестную. Поясничная и подвздошная дистопия у детей проявляется болевым синдромом, наруше­нием уродинамики [10, 11].

Экстрофию мочевого пузыря считают одним из тяжелых врожденных пороков, характеризую­щимся отсутствием передней стенки мочевого пу­зыря и предлежащего отдела передней брюшной стенки. Лоно отсутствует, мочевой пузырь вы­вернут задней стенкой наружу. Сочетается с рас­щеплением уретры и наружных половых органов. Встречается у одного на 40 000 новорожденных, в три раза чаще у мальчиков [9, 10].

Эктопия устья мочеточника характеризуется аномальным расположением устья мочеточни­ка в задней части мочеиспускательного канала, своде влагалища, вульве, редко в прямой кишке. Основным клиническим проявлением является недержание мочи. Почка и мочеточник с эктопи­рованным устьем подвергаются частому инфици­рованию [10, 11].

Уретероцеле развивается при внутрипузырном грыжеподобном выпячивание всех слоев интрамурального отдела мочеточника. Различа­ют эктопическое (всегда сопровождает удвоение почки и поражает ее добавочный сегмент) и ортотопическое (редко достигает больших размеров и почти не встречается) уретероцеле [10, 11].

Удвоение мочеточника протекает с развитием пузырно-мочеточникового рефлюкса или рециди­вирующей инфекцией мочевых путей. Выделяют полное и неполное удвоение мочеточника. При полном удвоении оба мочеточника идут отдельно до мочевого пузыря. При неполном удвоении, мо­четочники сливаются между собой, не доходя до мочевого пузыря на различном уровне. Полное и неполное удвоение мочеточника чаще бывает од­носторонним, сочетается с удвоением почки, при этом каждый мочеточник исходит из собственной лоханки. Реже удвоение мочеточника встречается в чистом виде [7, 9, 10].

Мегауретер (нейромышечная дисплазия мо­четочника, уретерогидронефроз) является соби­рательным понятием, включающим в себя раз­личные виды расширения мочеточника. Одной из наиболее частой патологии в педиатрической нефро-урологической практике является ги­дронефроз, характеризующийся расширением чашечно-лоханочной системы, прогрессирующей гипо- и атрофией почки, нарушением гомеоста­тических функций. Гидронефроз с расширением мочеточника - это уретерогидронефроз. По клас­сификации выделяют четыре стадии патологиче­ского процесса: I - прегидронефроз, пиелоэктазия или интермитирующий гидронефроз. II и III - ги­дронефроз с большим или меньшим расширением полостей почки, IV -гидронефроз с резким истон­чением ткани паренхимы [9, 11].

Клапаны задней уретры. Клапаны состоят из гиперплазированных складок слизистой оболоч­ки, расположенных в задней уретре на уровне, над или под семенным бугорком, приводят к инфравезикулярной обструкции у мальчиков. Задний кла­пан уретры рассматривается как одна из причин развития вторичного несахарного диабета у детей [9, 10].

Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР), определяют как пассивный или активный ретро­градный заброс мочи из мочевого пузыря в верх­ние мочевые пути, приводящий к повреждению тканей почки и мочеточника, постоянно рециди­вирующему инфицированию мочевыделитель­ной системы, развитию рефлюкс-нефропатии, нефрогенной артериальной гипертензии, ХБП. По классификации Heikel-Parkkulainen (1959) выделяют 5 степеней ПМР: I степень - рентгенконтрастное вещество попадает только в мочеточник; II степень - заброс в мочеточник и чашечно­лоханочную систему (ЧЛС) почки, без их значи­тельной дилатации; III степень - заброс до уровня ЧЛС, со средней или выраженной дилатацией ло­ханочного аппарата, без сглаженности форниксов. IV степень - рефлюкс в мочеточник и ЧЛС ; зна­чительное расширение почечной лоханки и чашечек; полная облитерация острого угла форниксов, с сохранением папиллярного строения большин­ства чашечек. V степень - рефлюкс в мочеточник и ЧЛС, с явлениями мегауретера, резким расши­рением лоханки и чашечек, отсутствием папил­лярного строения чашечек [10, 11, 13, 14].

Стеноз прилоханочного отдела мочеточника заключается в сужении мочеточника на его гра­нице с почечной лоханкой, которое препятствует оттоку мочи из лоханки, различают функциональ­ные и органические стенозы прилоханочного от­дела мочеточника. Нарушение уродинамики при обструкции, присутствующее длительно и нару­шающее отток мочи из почечной лоханки, при­водит к поражению почечной паренхимы и раз­витию обструктивной нефропатии. Основными клиническими проявлениями обструтивной не­фропатии являются инфекции мочевого тракта и тубуло-интерстициальный нефрит [9, 10, 11, 13].

Стеноз лоханочно-мочеточникового сегмен­та. Наиболее распространенным проявлением обструкции лоханочно-мочеточникового сегмен­та является пренатальный гидронефроз, обнару­живаемый при УЗИ во время беременности. При­близительно в 60% случаев обструкция локали­зуется слева. У мальчиков она встречается вдвое чаще, чем у девочек. В 10% случаев обструкция двусторонняя. Вследствие высокого внутрипочеч- ного давления она приводит к атрофии коркового слоя и значительному ухудшению функции почки [7, 9, 10, 11].

Удвоение собирательной системы почки. Со­бирательная система почки начинается от дис­тальной части канальца нефрона, которая пере­ходит в собирательную почечную трубочку. Со­бирательные канальцы проходят в пирамидах, за­канчиваясь сосочковыми протоками на верхушке пирамиды (почечном сосочке). Вершины пирамид обращены в полость малых чашечек, являющих­ся продолжением собирательной системы почки. Две или три малых чашечки образуют большие чашечки, которые открываются в основную часть собирательной системы - лоханку почки [7, 10].

Диагностика CAKUT-синдрома включает про­ведение УЗИ почек и мочевого пузыря с допле­рографией сосудов почек, экскреторную урографию, микционную цистографию, статическую реносцинтиграфию, магнитно-резонансную то­мографию для получения трехмерного изображе­ния органа и компьютерную томографию [7, 9, 10, 11, 12, 13, 14].

Одной из важных проблем педиатрической не­фрологии является ранняя диагностика наслед­ственных нефропатий и структурного дизэмбриогенеза почек [9, 13, 15]. Считают, что данная про­блема актуальна для любого возрастного периода, так как первым проявлением своевременно не вы­явленных в детском возрасте врожденных анома­лий органов мочевой системы у взрослых нередко может быть снижение почечных функций [16]. Кроме этого, врожденные аномалии почек и моче­выводящих путей (CAKUT-синдром) относятся к спектру структурных почечных пороков развития и являются ведущей причиной терминальной ста­дии почечной недостаточности у детей и транс­плантации почки или диализа [16-18].

По данным различных авторов распространен­ность CAKUT-синдрома сильно варьируется в мире. Так, по данным I.V. Vosypiv (2012), CAKUT- синдром встречается у 3-6 из 1000 живорожден­ных новорожденных, причем это оказывается предрасполагающим фактором к раннему раз­витию артериальной гипертензии и других вари­антов поражения сердечно-сосудистой системы [19]. По результатам исследования J. Fletcheretall (2013) CAKUT-синдром являются часто встреча­ющейся патологией: 16,3 случая на миллион детского населения [20].

По данным C. Stoll et al. (2014) CAKUT- синдром встречается в 48,4 случаях на 10 000 жи­ворожденных новорожденных. Из них 34% име­ли связанные аномалии. Чаще всего встречались аномалии опорно-двигательного аппарата, пище­варительной, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы [21].

CAKUT-синдром охватывает спектр аномалий, которые являются результатом генетических, эко­логических и аберраций молекулярных сигналов на ключевых этапах развития мочевых путей [13].

По данным ретроспективного когортного ис­следования тяжелых случаев CAKUT - синдрома, проведённым P. Danziger et al. (2016), более по­ловины беременностей, осложненных тяжелым CAKUT-синдромом, заканчиваются выкидышем или мертворождением. Кроме этого, только треть живорожденных младенцев с тяжёлым CAKUT- синдромом живут более 12 месяцев, большинство живорожденных младенцев умирают в течение первых нескольких часов жизни [22].

По данным S.Kohletall (2014) среди детей с ХПН около 40% имеют CAKUT - синдром. Более 90% случаев изолированного CAKUT-синдрома до сих пор остаются без молекулярной диагно­стики [23]. Почечные аномалии встречаются у близких родственников в 10% случаев CAKUT - синдрома, при этом они часто протекают бессим­птомно. Следовательно частота случаев семейно­го CAKUT-синдрома занижена [24].

По результатам исследований A.S. Woolf et al. (2004) и H.R. Toka et al. (2010), чаще встречает­ся изолированная форма CAKUT-синдрома, но в случае развития сочетанных врожденных анома­лий вне мочевых путей, CAKUT-синдром часто диагностируется при Renal-Coloboma синдроме и других наследственных синдромах [25-29].

A.O. Asinobi et al. (2014) указывает на то, что госпитальная смертность от CAKUT-синдрома составляет до 59% от общего числа пациентов с этим синдромом [27].

Одним из наиболее тяжелых проявле­ний CAKUT-синдрома является пузырно­мочеточниковый рефлюкс, который нередко ока­зывается основным проявлением врожденной аномалии почек и мочевыводящих путей [28].

Известно, что при CAKUT-синдроме наибо­лее часто встречается присоединение микробно­воспалительного процесса [9, 11, 28].

Редко аномалии органов мочевой системы су­ществуют изолированно. При специальном обсле­довании выявляются и другие аномалии. В таких случаях обычно используется термин «синдромальный CAKUT-синдром» [21].

Структурные аномалии почек могут возникать в результате нарушений в процессе нефрогенеза [30]. Причиной таких нарушений могут являть­ся генетические факторы, факторы окружающей среды, воздействующие на организм женщины до или во время беременности [31, 32].

A. Schedl (2007) и Э.И. Валькович (2008) ука­зывают на то, что воздействие неблагоприятных факторов на организм беременной женщины в за­родышевый период (с 4 по 8 нед.) может привести к агенезии почек и мочеточников, эктопии устья мочеточника, образованию дополнительного мо­четочника со слепым концом. Воздействие раз­личных неблагоприятных факторов на 9-12 неде­ле развития может привести к формированию ретрокавального, ретроилиакального мочеточника, гетеролокальной дистопии почек и мочеточников, эктопии устья мочеточников, формированию су­жений или клапанов различных отделов мочеточ­ников, недостаточности складок слизистой устья мочеточников, врожденному недоразвитию или отсутствию мышечного слоя, высокому отхождению мочеточника от почечной лоханки. В плод­ный период (с 13-й недели) возможно формирова­ние извилистости мочеточника, его изгибов, уко­рочения, удлинения, дисбаланса сократительной функции, врожденной недостаточности иннервационного аппарата и дисплазии мочеточника [30, 33].

В табл. 2 приведены данные о генетических мутациях, приводящих к развитию CAKUT- синдрома.

Несколько ключевых молекул, отвечающих за нарушения эмбриогенеза почек и мочевых путей, были идентифицированы, а затем в опытах на животных получили развитие соответствующих пороков развития мочевых путей [34-36]. В на­стоящее время предполагается, что большинство агенезий почечной ткани обусловлены нарушени­ем взаимодействия между метанефрогенной бла­стемой и мочеточниковым зародышем [34].

Частота CAKUT-синдрома выше в тех семьях, где у родственников имеются случаи аномалий органов мочевой системы. Сообщается, что бо­лее 500 синдромов могут протекать с CAKUT- синдромом. S. Weberetal (2011) и N. Nicolaouetal (2011) указывают на то, что в 10-16% случаев CAKUT-синдром имеет генетическое происхо­ждение [6, 35-38].

В литературе приводятся данные о результатах поиска генов, мутация которых может вызывать CAKUT-синдром. Ранняя диагностика и лечение CAKUT-синдрома у детей является одной из важ­нейших задач педиатрической нефрологии в на­стоящее время [39-41].

Разрабатываются методики прогнозирования CAKUT-синдрома у детей [42, 43]. Сделаны по­пытки выделить специфические гены, мутация которых приводит к развитию CAKUT-синдрома [44]. Авторы проверили наличие мутации FRAS1 и EREM2 при развитии CAKUT. Сравнение осу­ществлено со здоровыми детьми, у которых не было врожденной патологии почек и органов мо­чевой системы и подобной мутации. В исследо­вании E. Pavlakis et al. (2011) [45] указано на роль мутации генов FRAS1/FREM, ответственных за состояние гломерулярных базальных мембран на самых ранних периодах развития эмбриона, что может проявиться при CAKUT-синдроме. H. Cordell et al. (2010) [46] проверил причиннозна­чимые, при развитии пузырно-мочеточникового рефлюкса, гены AGTR2, HNF1, PAX2, RET и UPK34. Результаты оказались отрицательными - к развитию CAKUT-синдрома мутации в пере­численных генах не приводят. Поставлен вопрос о необходимости дальнейших исследований. A. Brockschmidt et al. (2012) [47] выдвигают но­вый кандидат в мутирующие гены при CAKUT- синдроме - CHD1L. Однако, по-видимому, наибо­лее реальными причинами развития врожденной аномалии почек и мочевых путей по результатам исследования S.K. Boualia et al. (2011) является одновременная мутация PAX2 и EMX2. Сочета­ния подобной мутации не обнаружено у здоровых эмбрионов как в эксперименте на мышах, так и у человека, причем у людей оба гена находятся на 10q-хромосоме, их мутация сопровождается пол­ной деструкцией хромосомы [48].

Так же A. Brockschmidt et al. (2012) [47] про­водилось исследование мутации в гене Six1, вы­зывающей branchiootorenal или branchiootic син­дром, проведенное на мышах. Six 1 дефицитные мыши обладают одно- или двустороннимагеезией почечной ткани. Кроме того, доказано, что отсут­ствие гена Six1 приводит к развитию мегауретера и гидронефроза. В исследовании [49] приведе­ны данные о 50 пациентах (13-21 лет) с несиндромальным CAKUT-синдромом. Обследование проводилось путем количественного сравнения в режиме реального времени полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления наличия делеции гена Six1. Эти результаты свидетельствуют о том, что изменения в этих последовательностях врядли могут быть одной из основных причин несиндромального CAKUT-синдрома [49].

По данным S Kohl et al. (2014), мутации в ре­цессивных генах спектра Fraser / MOTA / BNAR являются причиной изолированного CAKUT- синдрома в размере 2,5% из 590 обследуемых се­мей [50].