Термин «саркопения», означающий в букваль­ном переводе с греческого языка уменьшение массы скелетной мускулатуры, ввел в обращение I.H. Rosenberg в 1989 году. [1]. Впоследствии опре­деление саркопении было дополнено понятием о снижении мышечной силы (мощности) - динапенией, поскольку зависимость между массой мыш­цы и ее работоспособностью не является линей­ной, и снижение силы мышц не всегда обусловлено уменьшением мышечной массы. Так, у пациентов молодого возраста, получающих лечение хрониче­ским гемодиализом, функциональные показатели работоспособности мышц оказались достоверно хуже, чем в контрольной группе здоровых лиц, в то время как показатель мышечной массы был оди­наков [2]. Динамика патологических изменений также может различаться: снижение мышечной силы может происходить быстрее, чем уменьше­ние мышечной массы, и наоборот. Учитывая это обстоятельство, а также то, что понятие о функции мышц включает в себя не только способность к со­кращению, но и поддержание гомеостаза глюкозы и аминокислот, терморегуляцию, ауто-, пара- и эн­докринные взаимодействия посредством продук­ции миокинов (см. ниже), в последнее время было предложено использовать альтернативный термин: дефицит функции скелетной мускулатуры (skeletal muscle function deficit, SMFD) [3]. Однако обще­принятым термином остается саркопения, под­тверждением чего является включение саркопении как самостоятельного синдрома в Международную классификацию болезней (ICD-10-CM) под кодом М62.84 в 2016 году.

В настоящее время принято определение сар­копении, разработанное Европейской рабочей группой по изучению саркопении у пожилых людей (EWGSOP). В соответствии с ним под саркопенией понимают синдром, характеризую­щийся прогрессирующей генерализованной по­терей массы, силы и работоспособности (вы­носливости) скелетной мускулатуры, что ведет к увеличению рисков неблагоприятных исходов, таких как низкое качество жизни, инвалидизация и смерть [4]. Диагноз саркопении требует обязательного наличия первого критерия (снижение массы мышц), который может сочетаться с одним из двух последующих - снижением мышечной силы или работоспособности. Данное определе­ние позволяет классифицировать саркопению по степени тяжести: пресаркопения - имеется только снижение массы мышц; саркопения - снижение массы мышц сочетается с наличием одного из двух последующих критериев; тяжелая саркопения - присутствуют все три критерия [4].

Существуют ряд синдромов, в большей или меньшей степени совпадающих с понятием сарко- пении. К таковым в первую очередь относится ка­хексия - комплексный метаболический синдром, обусловленный наличием тяжелого заболевания и характеризующийся уменьшением мышечной массы чаще всего в сочетании с потерей жировой ткани [5]. Кахексия обычно ассоциирована с вос­палением, анорексией и повышенным катаболиз­мом. Таким образом, у большинства больных с ка­хексией имеется саркопения, но не все пациенты с саркопенией кахектичны.

В англоязычной литературе широко использу­ется термин «frailty», которому в отечественной литературе соответствует «синдром старческой астении». Как следует из названия, это гериар- трический синдром, отвечающий, как минимум, трем из нижеследующих характеристик: непред­намеренная потеря массы тела, истощение, сла­бость, низкая физическая активность и сниженная скорость ходьбы. Согласно одному из последних определений, старческая астения - ассоциирован­ный с возрастом синдром, характеризующийся уга­санием совокупности физиологических функций и снижением резервов организма, приводящий к уве­личению риска неблагоприятных исходов (госпи­тализация, инвалидность, смерть) при воздействии даже незначительных по силе стрессорных факто­ров [6]. Понятия старческой астении и саркопении тем самым также частично перекрываются: у боль­шинства пожилых астеничных людей имеется саркопения, и некоторые пожилые люди с саркопенией астеничны. Примечательно, что некоторые авторы рассматривают старческую астению как вторич­ный по отношению к саркопении синдром [7].

Использование термина «недостаточность пи­тания» (malnutrition) в строгом смысле ограни­чено ситуациями, когда имеется вызванная той или иной причиной (анорексия, гастроинтести­нальная обструкция, нарушение переваривания, мальабсорбция) недостаточность поступления в организм питательных веществ [8].

Понятие о белковоэнергетической недостаточ­ности (БЭН) было сформулировано в начале XXI века как одновременное истощение запасов белка и энергии в организме пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), приводящее к снижению не только мышечной массы, но и массы жировой ткани, и, в конечном счете, к кахексии [9]. Так как скелетная мускулатура является самым крупным резервуаром белковых запасов организма, по­нятие саркопении тесно связано с БЭН. Однако термин «БЭН» в строгом понимании, во-первых, может быть использован только в применении к нефрологическим больным, и, во-вторых, являет­ся более широким понятием, чем саркопения.

Наиболее близким к понятию «саркопения» в рассматриваемом нами контексте является термин «уремическая миопатия». Уремическая миопатия впервые описана в 1967 году, причем авторы вы­деляли два ее паттерна: первый - тесно ассоции­рованный с невропатией и преимущественным поражением дистальной скелетной мускулатуры и второй - с преимущественным поражением проксимальных мышц [10]. Преимуществом дан­ного термина является то, что он подчеркивает связь между поражением мышц и уремией. По этой причине в настоящее время ряд авторов ис­пользуют термин «уремическая саркопения» [11].

Указанные понятия и синдромы являются ча­стично перекрывающимися. Например, у пациента старческого возраста, страдающего онкологиче­ским заболеванием и получающего лучевую и за­местительную почечную терапию, кахектический фенотип может быть обусловлен как собственно кахексией, так и недостаточностью питания (анорексия, мальабсорбция вследствие лучевого по­ражения кишечника), белково-энергетической не­достаточностью на фоне лечения гемодиализом, а также исходной астенией. При этом у данного больного неизбежно будет присутствовать сниже­ние мышечной массы и функции, т.е. саркопения. Таким образом, преимущественное использование того или иного термина должно определяться кон­кретной клинической ситуацией.

В соответствии с принятым определением для диагностики саркопении необходима оценка как размеров (диаметр, площадь поперечного сече­ния, объем) и массы мышц, так и функции скелет­ной мускулатуры.

Референтным методом определения мышеч­ной массы является нейтронный активационный анализ, сущность которого заключается в изуче­нии состава вещества на основе активации его атомных ядер при помощи внешнего излучения. Данный метод используется в медицинских ис­следованиях с 80-х годов ХХ века, однако коли­чество нейтронных облучателей во всем мире не превышает нескольких десятков, что значительно ограничивает его клиническое применение [12].

Существенно более широко применяют ком­пьютерную и магнито-резонансную томографию (КТ и МРТ), которые позволяют определить пло­щадь поперечного сечения и объем мышц данного региона, а также плотность мышцы и содержание в ней жира. Данные методы обладают высокой точностью, однако являются сравнительно до­рогостоящими, а также сопряжены с лучевой на­грузкой (КТ) или противопоказаны пациентам, имеющим имплантированные металлические предметы (МРТ).

Биоимпедансометрия (БИМ) основана на разли­чии электропроводности жировой ткани и обезжи­ренной (тощей) массы тела. БИМ обладает при­емлемой точностью, сравнительно малозатратна и удобна в применении. Существуют несколько режимов БИМ: одночастотный, мультичастотный и биоимпедансная спектроскопия, когда исполь­зуется весь набор частот от 0 до 1000 кГц [12]. Однако необходимо помнить, что при БИМ непо­средственно оценивается только распределение жидкости в организме (общее количество воды, внутри- и внеклеточная вода), а все остальные показатели являются расчетными. В силу это­го у пациентов с выраженным истощением или, наоборот, ожирением погрешность измерения мо­жет существенно возрастать. На точность влияют также условия проведения измерений, например, положение электродов, значение комнатной тем­пературы и температуры тела пациента. У гипергидратированных больных мышечная масса при БИМ завышается, поэтому у больных, получаю­щих лечение гемодиализом, измерения рекомен­дуется проводить в течение 2 ч после сеанса диа­лиза, а у пациентов на перитонеальном диализе - со слитым диализатом [12, 13]. БИМ позволяет рассчитать широко используемый в исследовани­ях индекс массы скелетной мускулатуры (ИМСМ, SMMI): отношение расчетной общей массы ске­летной мускулатуры тела в килограммах к квадра­ту роста в метрах, а также индекс тощей массы тела (ИТМТ, LBMI): отношение тощей массы тела (масса тела без жировой и костной ткани, т.е. мас­са скелетной мускулатуры, паренхиматозных ор­ганов и общего количества воды в организме) к квадрату роста.

«Золотым стандартом» определения размеров, массы мышц и диагностики саркопении в настоя­щее время является двухэнергетическая рентге­новская абсорбциометрия (ДРА). Метод основан на измерении интенсивности пропущенного че­рез ткани организма потока рентгеновских лу­чей, которая меняется в зависимости от толщины, плотности и химического состава данной ткани. ДРА первоначально применяли только для оцен­ки минеральной плотности костей, но по мере совершенствования методики стало возможным использовать ДРА и для определения жировой и мышечной массы тела. Лучевая нагрузка при использовании ДРА не превышает таковую при стандартной рентгенографии легких. ДРА исполь­зуют в качестве эталона для проверки расчетных формул на основе антропометрических показате­лей, калиперометрии и биоимпедансометрии [12]. Результаты ДРА, как и биоимпедансометрии, за­висят от степени гидратации организма.

Данные ДРА позволяют рассчитать показатель аппендикулярной массы скелетной мускулатуры (АММ), т.е. сумму тощей массы верхних и ниж­них конечностей, которая достаточно точно совпа­дает с их мышечной массой. Обычно используют АММ, нормализованный по индексу массы тела (ИМТ), т.е. отношение АММ к ИМТ. На основе АММ рассчитывается так называемый индекс ап­пендикулярной скелетной мускулатуры (АСМИ, ASMI) - отношение АММ (в кг) к квадрату роста в метрах. Индексы на основе АММ наиболее чет­ко коррелируют с данными функциональных те­стов (скоростью походки, результатами тестов на удержание равновесия и частотой падений), и не­которые авторы предлагают использовать их как основной и единственный показатель при скри­нинге саркопении [14].

В настоящее время активно разрабатываются методики ультразвуковой диагностики саркопении, однако, несмотря на совершенствование ап­паратуры и программного обеспечения, пока что фактор оператора оказывает существенное влия­ние на репрезентативность результатов [15].

Использование антропометрических и калиперометрических показателей ввиду их значитель­ной погрешности не рекомендовано EWGSOP для диагностики саркопении, хотя некоторые из них, например, окружность мышц плеча или голени, часто используются в локальных исследованиях [4].

Первоначальные тонкие изменения в мыш­цах, обусловливающие нарушение их функции, могут не сопровождаться снижением мышечной массы и, соответственно, не диагностироваться инструментальными методами [17]. Поэтому не­обходимы функциональные тесты, которые могут служить для измерения различных показателей: силы, мощности, работоспособности (выносли­вости) мышц. Наиболее точным методом является применение изокинетических динамометров, но это достаточно громоздкая и дорогостоящая ап­паратура. Поэтому в клинических исследовани­ях обычно используют кистевые динамометры. Измерение силы хвата кисти при соблюдении стандартных условий измерения показало хоро­шую корреляцию с силой мышц ног и величиной окружности голени [13]. Однако у больных на гемодиализе использование кистевых динамоме­тров может быть затруднено наличием артериовенозной фистулы и специфических осложнений, например синдрома запястного канала.

В силу доступности и простоты методик в кли­нических условиях для диагностики саркопении наиболее часто применяют сочетание биоимпедансометрии и измерения силы хвата [18].

EWGSOP рекомендует использовать так назы­ваемый короткий комплексный тест физической работоспособности (short physical performance battery, SPPB), включающий в себя тесты на удер­жание равновесия, подъем со стула и скорость ходьбы [19]. Альтернативой ему могут являться другие тесты, позволяющие оценить силу и ра­ботоспособность мышц, например, проба с подъ­емом по лестнице или тест с 6-минутной ходьбой [13].

В настоящее время не существует надежного биомаркера саркопении, несмотря на то, что иден­тифицированы целый ряд молекул, принимающих непосредственное участие в метаболизме мышеч­ной ткани. Так, известными «позитивными», ас­социированными с повышенной или нарастаю­щей мышечной массой маркерами являются кост­ные морфогенетические белки (BMPs), нейротрофический фактор мозга (BDNF), фоллистатин, иризин, а «негативными» - TGF-β, миостатин, активины, GDF-15. На роль маркеров мышечной функции претендовали также С-терминальный фрагмент актина с молекулярной массой 14 кДа и мышцеспецифичный тропонин Т [6]. Имеющиеся к настоящему времени результаты исследований этих маркеров мышечного метаболизма, а также n-терминального пропептида проколлагена III не позволяют однозначно рекомендовать их в каче­стве достоверного маркера массы и силы мышц [13]. Наилучшую корреляцию с функциональны­ми показателями мышц (скорость походки) про­демонстрировали интерлейкин-6 (IL-6) и рецеп­тор 2 фактора некроза опухоли (TNFR2), однако эти биомаркеры тесно связаны с воспалительным процессом. Поэтому, во-первых, их валидность может быть нарушена наличием активного вос­паления, а, во-вторых, они отражают преимуще­ственно воспалительную природу саркопении, в то время как саркопения является полиэтиологичным синдромом [20]. Поэтому на сегодняшний день лабораторная диагностика саркопении пред­ставляется возможной только при использовании достаточно широкой панели биомаркеров [21].

Таким образом, необходимо отметить, что на сегодняшний день не существует общепринятых критериев диагноза саркопении как в общей по­пуляции, так и у больных с ХБП в особенности (табл. 1). Это существенным образом сказыва­ется на результатах научных исследований. Так, по данным разных авторов, частота саркопении у больных на гемодиализе колебалась от 4 до 74% в зависимости от выбранного метода измерения и референтных значений [12]. P. Kittiskulnam et al. показали, что в одной и той же группе пациентов, получающих лечение хроническим гемодиали­зом, распространенность саркопении может со­ставлять от 12,2 до 37,3% у мужчин и от 2,3 до 25,5% у женщин в зависимости от принятых кри­териев оценки [22]. Для нашей страны дополни­тельной сложностью является отсутствие популя­ционных исследований, подобных Национальным исследованиям здоровья и питания (NHANES) и, соответственно, отсутствие референтных значе­ний для различных ее регионов. Стандартизации по возрасту, полу и этнической принадлежности недостаточно, поскольку имеют место отчетли­вые региональные особенности. К примеру, в ис­следовании PURE, которое включало измерение силы хвата у 140 тысяч людей в 17 странах, вы­явлены достоверные различия этого показателя между регионами [12].

Возможным практическим выходом является оценка динамики изменения мышечной массы. Одним из уже предложенных критериев является снижение массы мышц на 5% за три месяца или на 10% за 6 месяцев независимо от использован­ного метода [22]. Суррогатным показателем риска саркопении у больных, получающих заместитель­ную почечную терапию (ЗПТ), особенно у паци­ентов с анурией, может также служить динамиче­ское снижение уровня креатинина сыворотки и, в большей степени, повышение отношения додиализного уровня мочевины к креатинину в крови (индекс H. Oksa) [23-25].

Распространенность и этиология саркопении

Распространенность саркопении в общей по­пуляции четко коррелирует с возрастом. В орга­низме здорового молодого человека скелетные мышцы составляют примерно 40% от массы тела и содержат около 50% от общего количества белка [25]. Мышечная масса, как правило, начинает про­грессивно снижаться с шестого десятилетия жиз­ни. К 70-летнему возрасту площадь поперечного сечения мышц обычно уменьшается примерно на треть, а мышечная сила - на 40% [26]. При этом потеря мышечной массы чаще всего происходит незаметно для пациента, так как не сопровожда­ется снижением массы тела, поскольку компен­сируется пропорциональным увеличением массы жировой ткани.

Помимо возрастных изменений, саркопения тесно связана с дисфункцией почек и замести­тельной почечной терапией, что вполне уклады­вается в рамки концепции ускоренного старения больных, получающих ЗПТ [27]. Хроническая болезнь почек является фактором риска развития саркопении, и по мере прогрессирования ХБП выявляемость саркопении увеличивается. По дан­ным K. Hirai et al., у пациентов с ХБП С1 саркопения выявляется в 4,3% случаев, при ХБП С2 - в 6,3%, при ХБП 3-5 стадии саркопения имеется у 15,4% больных [28]. У больных, находящихся на лечении хроническим гемодиализом (ГД), распро­страненность саркопении существенно выше, чем на додиализной стадии, достигая, по некоторым данным, 1/3 от общей популяции диализных боль­ных [29]. Риск развития и выявляемость саркопении среди больных на ГД увеличиваются с воз­растом пациента. Согласно данным Ren et al., саркопению имели 13,7% пациентов в общей груп­пе (15% у мужчин и 11,8% среди женщин), 18% больных старше 50 лет и 33,3% больных старше 60 лет [18]. По данным другого исследования, у пожилых больных на ГД распространенность сар- копении достигает 45-63%.

Помимо возраста, факторами риска саркопении у больных на ГД являются продолжитель­ность диализного лечения, наличие сахарного диабета и низкий уровень креатинина и неоргани­ческого фосфата в крови [18].

Потеря мышечной массы у больных на гемо­диализе может достигать 1-3 кг в год [30]. Однако мышечная дисфункция у больных, получающих ЗПТ, связана не только с потерей мышечной мас­сы, но и с нарушением сократительной способ­ности мышц [12]. По данным N. Isoyama et al., распространенность саркопении у больных на ГД (средний возраст 53 года) составила 20%; при этом снижение массы мышц по данным ДРА вы­явлено у 24% пациентов, а снижение мышечной силы (силы хвата кисти) - у 15% [31].

Саркопения ухудшает качество жизни боль­ных на ГД и увеличивает вероятность госпита­лизации [32]. Показано, что наличие дисфункции мышц (по результатам функциональных тестов) при ХБП связано с увеличением риска переломов [33]. Саркопения и уменьшение мышечной силы (по результатам измерения силы хвата, скоро­сти походки, 6-минутного теста) являются неза­висимыми предикторами смертности у больных с ХБП, в том числе получающих ЗПТ. При этом более значимым фактором риска смерти является снижение функциональных показателей (сила ки­стевого хвата, скорость походки), а не мышечной массы [22, 31, 34, 47]. Поэтому крайне важной является диагностика саркопении на ранних ста­диях, еще до появления отчетливых клинических симптомов.

Этиология саркопении, в том числе у больных, получающих заместительную почечную терапию, является многофакторной (табл. 2).

Снижение аппетита является частой пробле­мой у больных, получающих ЗПТ. Причинами анорексии могут быть изменения вкуса, вызван­ные уремией гастроинтестинальные нарушения, депрессия. У большинства больных с ХБП по­вышен уровень лептина (см. ниже), являющегося ингибитором аппетита [11].У больных на перито­неальном диализе (ПД) к этому добавляются ме­ханические проблемы, связанные с присутствием диализата в брюшной полости, и повышение на­грузки глюкозой.

Наиболее частыми причинами снижения фи­зической активности у больных, получающих ЗПТ, являются анемия, остеопатия и сопутствую­щие заболевания/осложнения, в первую очередь сердечная недостаточность и другие кардиова­скулярные поражения. Наличие сердечной недо­статочности не только уменьшает мобильность пациентов, но и приводит к нейрогуморальным нарушениям, в том числе повышению уровня глюкокортикостероидов и ангиотензина в крови. Катаболический эффект глюкокортикостероидов хорошо известен. Ангиотензин II в эксперимен­те усиливает протеолиз в мышцах посредством активации трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) [11]. Показано также, что под влиянием ангиотензина II уменьшается пул сателлитных клеток - моноядерных миогенных стволовых клеток, расположенных на поверхности мышеч­ного волокна под его базальной мембраной [35]. Сателлитные клетки активируются в ответ на по­вреждение или физические упражнения и начина­ют делиться, превращаясь сначала в фибробласт, а затем в зрелую мышечную клетку. Активация сателлитных клеток сопровождается экспресси­ей белка MyoD, а при их дифференцировке про­исходит экспрессия миогенина [36, 37]. У мышей с ХБП отмечена уменьшенная экспрессия MyoD и миогенина в ответ на повреждение мышц [38]. Помимо этого, активация ренин-ангиотензиновой системы поддерживает и усиливает оксидативный стресс вследствие стимуляции NADPH-оксидаз. Оксидативное повреждение белков миофибрилл снижает их чувствительность к кальцию, умень­шая их способность к сокращению [39]. Примене­ние лосартана улучшало восстановление мышцы после повреждения, что подтверждает роль акти­вации ренин-ангиотензиновой системы в генезе саркопении [40].

Костно-мышечная система функционирует как единое целое, и при наличии костного поражения неминуемо страдают и мышцы. Поэтому диализ­ная остеопатия является важным фактором раз­вития саркопении. С другой стороны - саркопения предрасполагает пациента к сидячему образу жизни, что способствует прогрессированию осте- опороза. Тесные взаимоотношения мышечной и костной тканей прослеживаются на протяжении всего периода жизни. Существует линейная зави­симость между тощей массой тела и минеральной плотностью костей в разных возрастных группах [41]. При этом складывается впечатление, что именно состояние мышц определяет темп роста и инволюции костей. В пубертатном периоде уве­личение мышечной массы опережает нарастание массы костей, в то время как в старости динамика этих показателей обратная [42]. Взаимодействие костей и мышц далеко не ограничивается механи­ческими нагрузками, хотя физическая активность является главным модулятором локомоторной си­стемы. Во время физических нагрузок мышца вы­деляет субстанции, обладающие эндокринными свойствами - миокины. Термин «миокин» - гор­мон, высвобождаемый мышцей в кровоток и ока­зывающий эффект на другие ткани - предложил B.K. Pedersen в 2003 году [43]. Со временем дан­ный термин стал трактоваться более свободно и означать любой секретируемый мышцей белок, не обязательно поступающий в циркуляцию и обла­дающий не только эндокринным, но и паракрин- ным или аутокринным свойствами. Мышцы про­дуцируют и секретируют целый ряд активно вли­яющих на костную ткань молекул, в том числе ин­сулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), фактор роста фибробластов-2 (FGF-2), интерлейкины-6 и -15, остеоглицин, протеины FAM5C и Tmem119. В свою очередь, остеобласты и остеоциты про­дуцируют простагландин Е2, склеростин, остео­кальцин и белок Wnt3a, которые модулируют метаболизм мышечной ткани [44]. По аналогии с миокинами в настоящее время введено в обра­щение понятие об остеокинах. Учитывая тесную взаимосвязь и общность патогенеза остеопороза и саркопении, в настоящее время широко использу­ют термин «остеосаркопения» [45].

Важнейшим гормоном, оказывающим влияние как на мышцы, так и кости, является витамин D. Хорошо известно, что дефицит витамина D при­водит к уменьшению не только минеральной плотности костей, но и мышечной силы. Вита­мин D оказывает на костно-мышечную систему как прямое (воздействуя на рецепторы витами­на D, активация которых стимулирует пролифера­цию миоцитов), так и непрямое (путем влияния на гомеостаз кальция, фосфатов и секрецию паратгормона) действие [46-49]. Дефицит витамина D у людей с нормальной функцией почек приводит к удлинению фазы релаксации мышечного сокра­щения независимо от уровня кальция, фосфата и паратгормона в крови [11]. При биопсии мышц у этих пациентов выявляются такие же изменения, как при ХБП: атрофия волокон 2-го типа, отложе­ние гранул гликогена и липофусцина [11, 25]. В эксперименте применение агонистов рецепторов витамина D увеличивает экспрессию промиогенных факторов и подавляет экспрессию миостатина (см. ниже) [50].

Мышечная ткань находится в тесной метаболи­ческой связи с жировой тканью. При истощении собственных запасов гликогена и липидов мышцы могут увеличить поступление источников энер­гии, необходимых для сокращения, либо путем увеличения транслокации транспортеров глюкозы на мембране миоцитов, либо за счет интенсифика­ции липолиза в других тканях. С другой стороны - адипокины, гормоны жировой ткани способны прямо или косвенно влиять на метаболизм мышц. Вероятно, имеет место взаимная регуляция уровня миокинов и адипокинов: так, использование «лож­ного» циркулирующего рецептора миостатина Ac- tRIIB (препарат АСЕ-031) приводило к 51% росту уровня адипонектина и 28% снижению лептина [51]. При этом известно, что при ХБП содержание лептина в крови, как правило, повышается, а адипонектина - понижается [52, 53]. Сочетание сар- копении с ожирением, нередко встречающееся у пациентов мужского пола, получающих ЗПТ, счи­тают наиболее неблагоприятным метаболическим паттерном саркопении, поскольку его наличие существенно увеличивает риск смерти [21, 25]. Предполагается, что увеличение массы общей или абдоминальной жировой ткани приводит к увели­чению секреции провоспалительных цитокинов и нарушению баланса системы адипокины-миокины-остеокины, что, в конечном итоге, приводит к атрофии костей и мышц, снижению физической активности и дальнейшему прогрессированию ожирения. Поскольку саркопения непосредствен­но связана с остеопенией и остеопорозом, ряд ав­торов предложили термин «остеосаркопеническое ожирение» [41]. Имеются данные о том, что вита­мин D ингибирует адипогенез и модулирует воспа­лительный ответ жировой ткани. Низкий уровень витамина D в крови ассоциирован с риском остеосаркопенического ожирения в общей популяции [49]. Ожирение и связанные с ним метаболиче­ские изменения могут привести к формированию миостеатоза - жировой инфильтрации мышечной ткани в виде отложений жира в толще мышцы или накопления жировых капель внутри миоцитов. Причинами миостеатоза может быть увеличенный транспорт жирных кислот в мышцы, нарушение утилизации жирных кислот миоцитами (например вследствие дисфункции митохондрий), процесса дифференцировки сателлитных клеток с образо­ванием адипоцитов. Показана связь миостеатоза как с нарушением механических свойств мышц (снижение силы сокращения), так и с метаболи­ческими нарушениями (развитие и прогрессиро­вание инсулинрезистентности и воспалительного стресса) [15].

В общем смысле саркопения обусловлена дисбалансом катаболизма и анаболизма белков скелетных мышц. Известны четыре протеолити- ческие системы, участвующие в процессе катабо­лизма мышечных белков: лизосомальная (аутофа- гическая), каспазная, кальпаиновая и убиквитин- протеасомная. Показано, что активность аутофагии с возрастом снижается [27]. Предполагается, что активация убиквитин-протеасомной системы (УПС) также не является основным механизмом развития старческой саркопении, поскольку как экспрессия убиквитиновых Е3-лигаз MuRF-1 и MAFbx, так и общая пептидазная активность УПС существенно не изменяются к старости [26]. Экспрессия кальпаинов (кальций-зависимых ци- стеиновых протеаз), напротив, в пожилом возрас­те увеличивается.

В отличие от старческой саркопении у боль­ных с ХБП активацию убиквитин-протеасомной системы рассматривают как одну из основных причин истощения скелетных мышц. Убиквитин, белок с молекулярной массой 8,5 кДа, способен с помощью убиквитинлигаз ковалентно присое­диняться к лизиновым остаткам белка-мишени. Белки, помеченные полиубиквитиновыми цепя­ми, в дальнейшем подвергаются деградации с помощью протеасом [54, 55]. Воспаление, оксидативный стресс и дефицит витамина D активи­руют убиквитин-протеасомную систему [48, 56]. При этом известно, что уже на ранних стадиях ХБП повышается содержание в крови таких мар­керов воспаления, как С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухолиальфа (TNF-α). Показано также, что мышечная масса у больных на ГД обратно коррелирует с со­держанием в циркуляции IL-6 и СРБ [57]. Провос- палительные цитокины способствуют развитию атрофии мышц не только за счет активации ка­таболизма, но и вследствие замедления анаболи­ческих процессов. Цитокины (TNF-α, интерлей­кины-6 и -1β) активируют фактор транскрипции №κβ и ингибируют Akt/mTOR-сигнальный путь, что приводит к уменьшению синтеза и увеличе­нию деградации белков мышц [58]. У больных с ХБП отмечено повышенное содержание и дру­гих маркеров активации УПС: фрагмента актина с молекулярной массой 14 кДа и убиквитинизированного С-концевого фрагмента актина [11, 59]. Показано, что апрегуляция УПС и каспазы-3 происходит и под влиянием ангиотензина II [35, 59, 60]. УПС активируется также в условиях ме­таболического ацидоза и ретенции уремических токсинов. Индоловые белковосвязанные уреми­ческие токсины (индоксилсульфат, индолилук- сусная кислота, индоксилглюкуронид) являются лигандами арилгидрокарбонового рецептора, функционирующего как компонент убиквитинли- газного комплекса [61]. При этом диета с высоким содержанием белка, рекомендуемая больным, по­лучающим ЗПТ, способствует увеличению обра­зования и накоплению в организме индоксилсульфата [61]. Низкомолекулярные водорастворимые уремические токсины (например мочевая кисло­та) не оказывают влияния на УПС, но способны индуцировать окислительный стресс.

Во время сеанса гемодиализа происходит ин­тенсификация протеолиза в мышцах. Применение изотопных методик (исследование метаболизма аминокислот, меченных изотопами) показало, что во время ГД общий уровень протеолиза увеличи­вается на 10%, а уровень протеолиза в мышцах - на 133% [62]. Точные механизмы этого явления требуют уточнения, однако хорошо известно, что во время процедуры гемодиализа происходят по­теря аминокислот и активация воспалительных реакций.

Ключевым анаболическим гормоном являет­ся инсулин, который стимулирует гипертрофию мышц путем повышения секреции инсулинопо­добного фактора роста-1 (IGF-1). Предполагает­ся, что анаболический эффект системы инсулин/ IGF-1 заключается в большей степени в замедле­нии протеолиза, чем в стимуляции синтеза белка [63]. Инсулинорезистентность является хорошо известным метаболическим нарушением, разви­вающимся уже на ранних стадиях ХБП [64, 65]. Более высокая степень инсулинорезистентности у больных на ГД, не страдающих сахарным диа­бетом, коррелирует с более выраженным протеолизом [66]. Показано, что при ХБП развивается не только инсулинорезистентность, но и резистент­ность к IGF-1, что подавляет действие гормона роста (соматотропина), поскольку IGF-1 выраба­тывается в печени под действием соматотропина и опосредует его эффекты [11, 67]. Саркопения может усугублять течение сахарного диабета, по­скольку мышечная ткань потребляет большое ко­личество глюкозы и снижение мышечной массы может привести к нарушениям метаболизма угле­водов. Больные с сахарным диабетом 2-го типа, получающие лечение ГД, имеют большую ско­рость потери мышечной массы, чем недиабетики [68]. Применение росиглитазона, агониста рецеп­торов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPARγ), снижающего инсулинорезистентность, подавляло протеолиз в мышцах лабораторных животных [69].

Существует предположение о том, что уремия, провоспалительные цитокины, метаболический ацидоз, ангиотензин II действуют по общему ме­ханизму, нарушая функционирование системы инсулин/ IGF-1 через PI3-киназа/Akt-сигнальный путь [63].

Физиологическим антагонистом IGF-1 являет­ся миостатин, белок из семейства TGF-β, источни­ками которого являются скелетная мускулатура, миокард и жировая ткань. Миостатин индуцирует апоптоз миоцитов и ингибирует дифференциа­цию миобластов в миоциты. Существует концеп­ция, которая рассматривает миостатин и IGF-1 как работающие в едином механизме «тормоз» и «акселератор» миогенеза [70]. У мышей, нокаутных по миостатину, увеличивается количество быстрых мышечных волокон, активно использую­щих анаэробный гликолиз, и уменьшается коли­чество медленных, использующих кислородный метаболизм. Мышечная масса у таких животных возрастает на 25% по сравнению с обычными (wild-type) мышами, но удельная (на 1 грамм мы­шечной ткани) мышечная сила снижается на 50% [71]. Ингибиция миостатина (либо мембранных рецепторов активина IIB, с которыми связывается миостатин, инициируя общий для TGF-семейства SMAD-зависимый механизм трансдукции сиг­нала), приводит к интенсификации β-окисления жирных кислот, биогенезу митохондрий, образо­ванию бурого жира и гликогена, увеличению тер­могенеза, повышению чувствительности тканей к инсулину [72]. При этом не вполне ясно, связано ли повышение чувствительности к инсулину не­посредственно с действием миостатина или оно обусловлено ростом мышечной массы. Уровень миостатина закономерно снижается с возрастом и повышается при бездействии мышц и воспале­нии [73]. Физическая нагрузка снижает уровень циркулирующего миостатина [51]. Терапия вита­мином D или агонистами рецепторов витамина D также приводит к ингибиции экспрессии миостатина [48].

Значимым эффектом миостатина является его влияние на хрящевую ткань и сухожилия, являю­щиеся важнейшей частью локомоторной системы. Введение миостатина существенно подавляло пролиферацию в культуре хондроцитов [44]. Хря­щевые клетки, в свою очередь, секретируют ряд регуляторных молекул, в том числе хондрокин Dickkopf-1 (DKK-1), который принимает активное участие в ремоделировании костной ткани. Хон- дроцитарные факторы транскрипции Sox5 и Sox6 модулируют процессы формирования сухожилий, передающих усилие с мышцы на кость [44].

Уровень циркулирующего миостатина законо­мерно повышается по мере снижения скорости клубочковой фильтрации и клиренса креатинина [73, 74]. Причина этого не вполне ясна, хотя из­вестно, что TNF-α стимулирует экспрессию миостатина, а при ХБП происходит нарастание уров­ня циркулирующих провоспалительных цитоки- нов [73].

Сведения относительно роли и значения миостатина у больных, получающих ЗПТ, на сегод­няшний день представляются неоднозначными. У больных на ГД уровень циркулирующего миостатина оказался ниже, чем в контроле (практи­чески здоровые люди), независимо от транспорт­ных характеристик мембраны диализатора [75]. Однако при использовании высокопроницаемых (high-flux) диализных мембран возможно удале­ние миостатина: молекулярная масса активного димера миостатина составляет 25 кДа, а эти мем­браны способны пропускать молекулы массой до 60 кДа. Это доказывается тем, что при диализе с применением высокопроницаемых мембран уро­вень миостатина в крови снижался на 36%, а при использовании мембран с обычной проницае­мостью (low-flux) - повышался на 25% даже по­сле коррекции на гемоконцентрацию [75]. Преддиализный уровень миостатина оказался ниже у больных, получавших диализ на мембранах high-flux, причем показатели силы кистевого хва­та в этой группе были достоверно выше. Уровень циркулирующего миостатина у больных на ПД за­висел также от возраста, пола, тощей массы тела и приема агонистов рецепторов витамина D [32]. Авторы указанных работ высказывают предпо­ложение, что уровень миостатина в крови у боль­ных, получающих ЗПТ, зависит в первую очередь от массы скелетной мускулатуры. Таким образом, не вполне ясно, является ли миостатин существен­ным этиологическим фактором саркопении у этой группы больных, нуждающимся в корректировке в сторону понижения, или, напротив, повышение уровня циркулирующего миостатина может быть благоприятным признаком, отражающим уве­личение мышечной массы. Во-вторых, в связи с этим определение референтных значений уровня миостатина в крови для всей популяции пациен­тов, получающих ЗПТ, представляется малопер­спективной задачей и, по-видимому, более важна динамика этого показателя у каждого конкретного больного.

Другими представителями семейства TGF-β являются активины А и В. Повышение их уровня в крови также сопряжено с уменьшением мышеч­ной массы, причем на экспериментальной модели показано, что их активность в этом отношении в 100 раз выше, чем у миостатина [21].

Антагонистом миостатина и активинов являет­ся фоллистатин. Предполагается, что фоллистатин инактивирует циркулирующие миостатин и акти- вины путем их связывания, однако, по-видимому, фоллистатин регулирует миогенез и другими спо­собами, поскольку увеличение экспрессии фоллистатина у мышей, нокаутных по миостатину, при­водит к дополнительному существенному возрас­танию массы мышц [76].

По мере снижения скорости клубочковой фильтрации наблюдается закономерное снижение содержания в крови еще одного миокина - иризина. Известные физиологические эффекты иризина противоположны действию миостатина: иризин способствует трансформации белого жира в бурый с последующим увеличением β-окисления жирных кислот, термогенеза за счет активации разобщающих белков (UCP), а также повышению чувствительности тканей к инсулину. Механизмы, лежащие в основе снижения уровня циркулирую­щего иризина при ХБП, в настоящее время не­известны. Предположена связь с ретенцией уре­мических токсинов: имеются данные о том, что индоксилсульфат снижает выработку иризина в культуре клеток скелетной мускулатуры [77]. В популяционном исследовании, проведенном в Ре­спублике Корея и включившем 715 участников, выявлена корреляция между низкими уровнем циркулирующего иризина и показателями аппен­дикулярной мышечной массы и силы хвата кисти [78]. Уровень иризина в крови после сеанса гемо­диализа снижается, что может свидетельствовать о потерях иризина с диализатом [79]. У больных на хроническом перитонеальном диализе показа­на позитивная корреляция уровня иризина в кро­ви с величиной окружности предплечья и бедра [80]. Тем самым, низкий уровень иризина может являться еще одним этиологическим фактором саркопении.

Саркопения может быть связана с нарушени­ем баланса половых гормонов. У мужчин, полу­чающих ЗПТ, как правило, снижен уровень тесто­стерона, обладающего анаболическим свойством [81]. У женщин часто снижен уровень эстрогенов, также влияющих на мышечную силу: показано, что сила мышц у женщин максимальна в той фазе менструального цикла, когда концентрация эстро­генов в крови максимальна [11].

ХБП тесно ассоциирована с дисфункцией ми­тохондрий. Митохондрии непосредственно уча­ствуют не только в синтезе АТФ, но и в целом ряде других синтетических процессов, поэтому митохондриальная дисфункция приводит не толь­ко к энергетической, но и белковой недостаточно­сти. Митохондриальная дисфункция стимулирует оксидативный стресс и апоптоз миоцитов. Иссле­дование генома мононуклеаров в периферической крови у больных с ХБП 4-5 стадии, получающих как консервативное лечение, так и ЗПТ, выявило апрегуляцию 44 генов, 11 из которых (25%) ко­дируют белки, участвующие в процессе окисли­тельного фосфорилирования [82]. Активность 4-го комплекса дыхательной цепи у этих боль­ных была достоверно ниже, чем у здоровых лиц из контрольной группы. Процедура гемодиализа приводит к усугублению дисфункции митохон­дрий: количество лимфоцитов в периферической крови, на мембране митохондрий которых отсут­ствует электрохимический потенциал, к концу сеанса гемодиализа существенно и достоверно возрастает [83]. Существенных аномалий мито­хондрий мышц у больных, получающих ЗПТ, при световой микроскопии не выявляется, однако при исследовании биоптатов отмечается снижение активности ряда митохондриальных ферментов (цитохром с-оксидазы, цитрат-синтетазы) [84]. При электронной микроскопии биоптатов мышц у больных на ГД выявлены признаки активации митофагии в виде окружающих митохондрии структур с двойной мембраной, подобных аутофагосомам [85].

У больных с саркопенией показано нали­чие нарушений нервно-мышечной передачи, т.е. трансдукции потенциала действия с нерва на мышцу. Существует предположение о том, что это нарушение связано с активацией протеолиза белка агрина. Агрин синтезируется мотонейро­нами и играет ведущую роль в постсинаптической дифференцировке и формировании нервно­мышечного соединения. Агрин расщепляется нейротрипсином, протеазой синаптического про­исхождения, с образованием С-терминального фрагмента агрина (CAF) [86]. Показана обратная корреляция уровня циркулирующего CAF с по­казателями функции мышц и аппендикулярной мышечной массой у людей старческого возраста [87]. Литературных данных о содержании CAF в крови у больных, получающих ЗПТ, не обнаруже­но, однако хорошо известно, что периферическая нейропатия является частым осложнением у этих пациентов.

Одним из общих для старения и почечной дис­функции патофизиологических механизмов явля­ется ретенция конечных продуктов гликозилирования (КПГ). КПГ принимают непосредственное участие в развитии остеопатии. Кость содержит большое количество долгоживущих, метаболи­чески инертных белков, таких как коллаген 1-го типа и, таким образом, предрасположена к на­коплению КПГ-модифицированных дефектных протеинов. Помимо этого, КПГ активируют про- воспалительные и прооксидативные сигнальные пути в клетках путем влияния на специфические рецепторы КПГ (RAGE) или Толл-подобные ре­цепторы (TLR) 2-го и 4-го типов [88]. Высокий уровень циркулирующих КПГ ассоциирован с низкими показателями функциональных тестов (сила хвата кисти, скорость походки) у пожилых пациентов [89]. Предположительным механизмом негативного действия КПГ является подавление экспрессии остеоглицина, протеогликана, секретируемого мышечной тканью и стимулирующего дифференцировку остеобластов. В эксперименте витамин D (1,25-дигидроксивитамин D3) восста­навливал экспрессию остеоглицина и костную минерализацию, нарушенную КПГ [89].

Таким образом, в генезе саркопении у больных, получающих ЗПТ, участвует целый комплекс ме­таболических нарушений. Вследствие этого вы­раженность саркопении может являться интегра­тивным клиническим показателем интенсивности метаболического стресса у этих больных.

Саркопения является существенным фактором риска смерти у больных с хроническими заболе­ваниями. Так, наличие саркопении увеличивает риск годичной смертности с 10 до 15% у больных с хронической обструктивной болезнью легких и с 20 до 30% у больных с сердечной недостаточ­ностью по сравнению с больными, у которых от­сутствуют диагностические критерии саркопении [90]. У больных с гепатоцеллюлярной карциномой наличие саркопении снижает продолжительность жизни в 2 раза, со 123 до 66 нед [91]. У пациентов с ХБП низкие значения массы скелетной муску­латуры (по данным компьютерной томографии) связаны с увеличением риска смерти от общих причин, а также повышением риска развития ин­фаркта миокарда и инсульта [92]. С другой сторо­ны - коррекция саркопении повышает выживае­мость пациентов с онкопатологией и сердечной недостаточностью [93]. Таким образом, саркопе- ния является модифицируемым фактором риска смертности, что обусловливает необходимость ее коррекции.

Главным элементом успешной коррекции сар- копении у больных, получающих заместительную почечную терапию, является, безусловно, обеспе­чение адекватного диализного лечения. Адекват­ность ЗПТ при этом необходимо рассматривать не только как достижение целевых значений по­казателя Kt/V, но и с точки зрения воздействия на многочисленные этиологические факторы саркопении. Так, персистирующая гипергидратация и высокое артериальное давление приводят к разви­тию или усугублению хронической сердечной не­достаточности, являющейся одной из важнейших причин развития саркопении. Метаболический ацидоз, нарушения кальций-фосфорного обмена, анемия, белково-энергетическая недостаточность также относятся к числу факторов риска сарко- пении, как было указано выше. В соответствии с этим, коррекция данных осложнений терминаль­ной почечной недостаточности является основой профилактики и лечения саркопении у больных, получающих ЗПТ. Увеличение продолжительно­сти и в особенности частоты сеансов гемодиализа позволяет в определенной степени компенсиро­вать основной недостаток гемодиализной тера­пии - прерывистость лечения - и обеспечить, как минимум, лучший контроль гидратации, артери­ального давления и гиперфосфатемии [94]. Одна­ко до настоящего времени не проведено ни одного крупного рандомизированного исследования, по­священного влиянию дозы диализа и вида ЗПТ на развитие саркопении. При этом в ряде исследова­ний не было выявлено преимуществ более высо­кой дозы диализа перед обычным режимом в от­ношении нутриционного статуса. Не было также найдено существенных различий при использова­нии высокопроницаемых и обычных диализных мембран [63]. По данным другого исследования, применение ежедневного режима гемодиализа не сопровождалось улучшением нутриционно- го статуса пациентов по сравнению со стандарт­ным трехразовым диализом [95]. Отсутствуют сведения о сравнительных рисках саркопении у больных, получающих лечение гемодиализом и перитонеальным диализом. Данные о влиянии конвекционных методов ЗПТ на нутриционный статус и состояние мышц также неоднозначны. Таким образом, проблема влияния модальности и режима ЗПТ на риск развития саркопении требует дальнейшего изучения.

У больных на гемодиализе представляется обоснованным использование сукцинатсодержащих диализирующих растворов (СДР) как состав­ной части профилактики и комплексного лечения саркопении. Сукцинат, поступающий в мышеч­ную ткань из диализирующего раствора, снижа­ет степень угнетения окислительных процессов в цикле трикарбоновых кислот, увеличивая внутри­клеточное накопление макроэргических соеди­нений, что стимулирует увеличение физической активности пациентов и массы скелетной муску­латуры. В проведенных исследованиях не изуча­лось непосредственное влияние СДР на состояние мышц, однако полученные данные свидетельству­ют об уменьшении проявлений БЭН (повышение концентрации альбумина в крови) и улучшении физической работоспособности и качества жизни больных по результатам анкетирования при помо­щи опросника KDQOL-SF [96-98]. Показано, что применение СДР приводит к повышению уровня гемоглобина в крови, предположительно, вслед­ствие стабилизации фактора, индуцируемого ги­поксией (HIF) [99]. Стабилизация HIF активирует ангиогенез, в том числе в мышечной ткани, что в сочетании с увеличением концентрации гемогло­бина способствует улучшению снабжения мышц кислородом.

У больных, получающих лечение хрониче­ским гемодиализом, предложено также исполь­зовать для коррекции саркопении включенный в состав диализирующего раствора креатин [100]. Креатин в виде фосфокреатина играет принципи­альную роль в процессах рефосфорилирования АДФ до АТФ в скелетной мускулатуре, особенно в ходе коротких высокоинтенсивных мышечных усилий. Около 95% запасов креатина в организ­ме (что составляет примерно 120 г для здорового человека с массой 70 кг) сосредоточено в скелет­ных мышцах. В течение 1 сут около 2% от этого количества дегидрируется с образованием креатинина и экскретируется с мочой. Запасы креатина восполняются за счет экзогенного поступления с пищей и эндогенного синтеза. Таким образом, супплементация креатином может увеличивать содержание фосфокреатина, повышать скорость ресинтеза АТФ и тем самым способствовать улуч­шению работоспособности мышц. Помимо этого, креатин является ингибитором миостатина, анти­оксидантом и протектором функции митохондрий [101]. Креатин является одним из наиболее ши­роко используемых в спортивной медицине фар- маконутриентов, эффективность и безопасность применения которого доказана в многочисленных исследованиях [102]. Достоверных данных об ис­пользовании креатина с целью коррекции саркопении у больных, получающих ЗПТ, в настоящее время не имеется, однако предпринималась по­пытка применения креатина перорально в дозе 2 г/сут для коррекции гипергомоцистеинемии (в ходе синтеза креатина S-аденозилметионин мети­лирует гуанидинацетат с образованием креатина и S-аденозилгомоцистеина) [103]. Снижения уров­ня общего гомоцистеина в крови не получено, од­нако доказана безопасность супплементации кре­атином для этой группы пациентов: в частности, не обнаружено значимого нарастания азотемии.

Препараты эритропоэтина и стимуляторы эритропоэза позволяют корригировать анемию, важный этиологический фактор саркопении. При этом, несмотря на то, что эритропоэтин ак­тивирует Akt-сигнальный путь, который считают главным позитивным регулятором синтеза белка, эритропоэтины, по-видимому, не оказывают акти­вирующего действия на белковый синтез в мыш­цах, а также не усиливают анаболический эффект физических упражнений [104].

Ингибиторы АПФ (иАПФ) и блокаторы рецеп­торов ангиотензина II (БРА) могут реализовать благоприятный эффект в отношении мышц по­средством целого ряда механизмов, среди кото­рых улучшение функции эндотелия и метаболи­ческой функции мышц, противовоспалительный эффект, стимуляция ангиогенеза. иАПФ и БРА улучшают биогенез митохондрий и повыша­ют уровень IGF-1 [105, 106]. Опыт длительного приема иАПФ пожилыми людьми с артериальной гипертензией показал меньшую скорость сниже­ния силы мышц и большую массу мышц нижних конечностей у этих пациентов по сравнению с принимавшими другие антигипертензивные пре­параты [107]. Учитывая плейотропность действия иАПФ и БРА, складывается впечатление о том, что эти препараты должны являться обязательной частью лечения, направленного на профилактику и коррекцию саркопении у больных, получающих ЗПТ. Однако достоверные сведения относительно влияния иАПФ и БРА на массу и функцию мышц у больных с ХБП в настоящее время отсутствуют. Соответственно остается нерешенным вопрос о необходимости применения и режиме дозирова­ния этих препаратов.

Учитывая множественность положитель­ных эффектов витамина D в отношении костно­мышечной системы, препараты витамина D или агонисты рецепторов витамина D должны являть­ся необходимой частью комплексной терапии сар- копении. Помимо рутинно определяемых уров­ней кальция, фосфатов и паратгормона в крови, пациентам, получающим ЗПТ, нужен мониторинг уровня витамина D. В соответствии с рекоменда­циями KDIGO коррекцию дефицита витамина D у этих больных нужно проводить, используя подхо­ды, рекомендованные для общей популяции [108]. Это означает, что больным, имеющим уровень ви­тамина D в крови ниже 60 нмоль/л (30 нг/мл), не­обходимо назначение или увеличение дозировок препаратов витамина D [48]. Метаанализ 7 ран­домизированных контролируемых исследований показал, что назначение витамина D больным с сердечной недостаточностью приводит к повы­шению массы и функции скелетной мускулатуры, понижая при этом уровень провоспалительных цитокинов в крови [109]. У больных, получающих лечение перитонеальным диализом и имеющих дефицит витамина D, назначение препаратов ви­тамина D приводило к увеличению массы мышц [110].

Специфическая медикаментозная терапия сар- копении у больных с ХБП на сегодняшний день находится в стадии активной разработки. Тради­ционно для коррекции кахексии и БЭН применя­ли анаболические стероиды. Так, введение 100 мг нандролона в неделю в течение 24 нед у больных на гемодиализе привело к увеличению тощей массы тела в два раза [111]. Однако лечение сте­роидами сопряжено с целым рядом побочных эф­фектов: повышение риска сердечно-сосудистых осложнений, эректильная дисфункция, гинекома­стия. Данные побочные явления отсутствуют или существенно менее выражены у препаратов из группы селективных модуляторов андрогенных рецепторов (SARM), один из которых энобосарм (Ostarine) в клинических исследованиях II-III фазы показал свою эффективность у пациентов с раковой кахексией. Однако применение энобосар- ма, как и лечение анаболиками, приводило к пре­имущественному увеличению мышечной массы, но не силы мышц [81, 93].

Существует опыт применения стимулятора ап­петита мегестрола ацетата для борьбы с анорек­сией у больных с ХБП. Пероральное применение мегестрола ацетата по 160 мг в течение 2 мес при­вело к достоверному увеличению индекса массы тела и уровня альбумина сыворотки [112]. Однако мегестрол относится к группе стероидных прогестинов и имеет все характерные побочные эффек­ты этих препаратов, среди которых импотенция, гипогонадизм, повышенный риск тромбоэмболи­ческих осложнений. Таким образом, назначение стероидных препаратов, по-видимому, может осу­ществляться только по особым показаниям.

Введение рекомбинантного гормона роста больным на ГД приводило к значимому увели­чению тощей массы тела [113, 114]. Однако дли­тельное применение гормона роста также сопря­жено с развитием осложнений, среди которых задержка жидкости, артралгии и усугубление ин- сулинорезистентности. Важным противопоказа­нием для назначения гормона роста является диа­бетическая ретинопатия. Период полувыведения нордитропина, наиболее широко применяемого препарата рекомбинантного человеческого гормо­на роста, составляет 7-10 ч, поэтому необходимы ежедневные подкожные инъекции [115]. Помимо этого, применение препаратов соматотропина, как и анаболических стероидов, способствует увели­чению мышечной массы, но не оказывает суще­ственного влияния на функциональные показате­ли мышц [116]. Представляют интерес данные об использовании рилизинг-пептида гормона роста (GHRP-2), препарата, обычно используемого при диагностике эндокринных нарушений. Длитель­ное интраназальное применение GHRP-2 у паци­ентов с нервной анорексией способствовало улуч­шению аппетита и увеличению массы тела при отсутствии каких-либо побочных эффектов [117]. Данные эффекты GHRP-2 связывают также с его действием в качестве агониста грелина. Грелин, пептидный гормон, продуцируемый клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка, не только возбуждает аппетит, но и стимулирует секрецию гормона роста, а также ингибирует про­дукцию лептина и провоспалительных цитокинов [109]. Имеется положительный опыт применения грелина для коррекции БЭН у больных, получаю­щих ЗПТ, однако короткий период полувыведения и необходимость парентерального введения затрудняют его использование в клинической практике [118]. Разработаны ряд селективных агонистов рецепторов грелина для перорального применения, из которых анаморелин доведен до III фазы клинических исследований. Применение этого препарата у больных с раковой кахексией продемонстрировало увеличение аппетита, тощей массы тела и качества жизни, однако не сопрово­ждалось улучшением функциональных показате­лей, в том числе силы хвата кисти [93].

Пациенты, получающие ЗПТ, как правило, имеют пониженный уровень L-карнитина в крови [119]. L-карнитин имеет небольшую молекуляр­ную массу и практически не связывается с белками плазмы, поэтому активно выводится во время сеан­са диализа. L-карнитин непосредственно участвует в транспорте жирных кислот в митохондрии, поэтому дефицит карнитина может приводить к сни­жению силы и работоспособности мышц. История применения L-карнитина у пациентов на ГД насчи­тывает уже несколько десятилетий, однако назна­чение карнитина даже в супрафизиологических до­зах имело в лучшем случае лишь незначительный эффект. Поэтому в настоящее время L-карнитин не рассматривают как препарат первой линии борьбы с саркопенией [115].

Назначение омега-3 полиненасыщенных жир­ных кислот, в том числе эйкозапентаеновой кис­лоты, пациентам с прогрессирующей потерей мы­шечной массы на фоне раковых заболеваний при­водило к стабилизации и в ряде случаев увеличе­нию тощей массы тела [120]. Эйкозапентоеновая кислота обладает противовоспалительными свой­ствами, ингибируя ядерный транскрипционный фактор NFκβ и уменьшая продукцию TNF-α [120, 121]. Smith et al. показали, что назначение эйкозапентаеновой кислоты не оказывало влияния на базальный уровень синтеза белка в мышцах, но существенно повышало синтез протеинов в усло­виях гипераминоацидемии и гиперинсулинемии [122].

Урсоловая кислота, пентациклическое три- терпеновое соединение, содержится во многих продуктах растительного происхождения, упо­требляемых в пищу (например в кожуре яблок), и, по-видимому, является активным компонентом ряда народных противодиабетических травяных сборов [123]. Экспериментально показано, что урсоловая кислота вызывает увеличение мышеч­ной массы у лабораторных животных, причем эффект зависит от присутствия инсулина и IGF- 1 [124]. Предполагается, что урсоловая кислота ингибирует тирозиновую фосфатазу РТР1В, что препятствует инактивации рецепторов инсулина и IGF-1 и способствует развертыванию анаболи­ческого эффекта этих гормонов [125].

Предлагалось применять в качестве средства для борьбы с потерей мышечной массы аминокис­лоты с разветвленной цепью или их производные, в частности, метаболит лейцина β-гидрокси-β- метилбутират. Применение этого препарата у больных на ГД в течение 6 мес, однако, не приве­ло к изменениям в составе тела, силе мышц, плот­ности костей, физической активности и качества жизни [6, 30].

В настоящее время на стадии клинических ис­пытаний находятся ряд препаратов, снижающих уровень циркулирующего миостатина или пода­вляющих его активность. Полученные данные не­однозначны. Применение препарата растворимо­го ложного (decoy) рецептора активина ActRIIB (ACE-031) у здоровых женщин в постменопаузе привело к значимому росту мышечной массы (на 3-5% через 1-2 мес), но не к увеличению мышеч­ной силы [126]. Попытка применения рекомби­нантных антител к миостатину (MYO-029) у па­циентов с различными типами мышечной дистро­фии не дала клинического эффекта [127]. Также ведутся разработки препаратов рекомбинантного фоллистатина и его производных [41]. Целесоо­бразность прямой коррекции уровня циркулирую­щего миостатина путем применения ингибиторов или блокаторов рецептора миостатина у больных на ГД требует дополнительного исследования.

Перспективным и активно разрабатываемым направлением медикаментозной терапии являет­ся применение препаратов направленного мито­хондриального действия. Имеются сведения об эффективности в отношении коррекции саркопении одного из препаратов этой группы, ингиби­тора циклофилина Debio-025. Циклофилин D - фермент из группы изомераз, присутствующий в митохондриальном матриксе и регулирующий проницаемость внешней мембраны митохондрий [125]. В эксперименте показано, что Debio-025 уменьшает вызванное избытком кальция набу­хание митохондрий и митоптоз, а также снижа­ет уровень креатинкиназы в крови. 6-недельное введение Debio-025 мышам привело к значимому увеличению их мышечной силы [128].

В эксперименте показана эффективность ин­гибитора гистоновых деацетилаз AR-42 в плане коррекции раковой кахексии [129]. Гистоновые деацетилазы, в особенности относящиеся к 1-му классу, играют ключевую роль в регуляции актив­ности транскрипционных факторов FoxO и NFkB, определяющих экспрессию мышцеспецифичных убиквитиновых Е3-лигаз, атрогина-1 и MuRF-1 [130].

На сегодняшний день наилучшей стратегией профилактики и лечения саркопении у больных, получающих ЗПТ, представляется сочетание фи­зических упражнений с адекватной нутриционной поддержкой [131]. При этом интенсификация питания сама по себе без сочетания с физиче­скими нагрузками приводит к увеличению мы­шечной массы только у молодых людей с низкой коморбидностью, но малоэффективна у прочих пациентов [132]. Увеличение потребления пищи у больных с раковой кахексией вне сочетания с физическими упражнениями приводило к увели­чению массы тела, но не массы мышц, и не ока­зывало влияния на показатели смертности, в то время как присоединение аэробных упражнений увеличивало продолжительность жизни этих па­циентов [93].

Проведенный C. Beaudart et al. метаанализ 37 рандомизированных контролируемых исследова­ний, посвященных лечению саркопении у пожи­лых людей посредством физических упражнений в сочетании с различного рода нутриционной поддержкой, показал, что эффект физических на­грузок в виде увеличения массы скелетной му­скулатуры был отмечен в 27 исследованиях из 34 (79%). Дополнительный эффект нутриентов в этом отношении был зафиксирован только в 8 ис­следованиях (23,5%). Увеличение силы мышц под влиянием физических нагрузок продемонстриро­вано в 29 из 35 исследований (82,8%); диетиче­ская супплементация усиливала этот эффект толь­ко в 8 случаях из 35 (22,8%). Наконец, увеличение мышечной работоспособности под влиянием фи­зических упражнений было показано в 26 из 28 исследований (92,8%), в то время как диетическая поддержка оказала дополнительное положитель­ное воздействие только в 4 случаях из 28 (14,3%) [133].

Показано, что при увеличении потребления белка с пищей активируется как синтез, так и де­градация протеинов в организме. Важным момен­том, однако, является то, что деградации при этом подвергаются преимущественно «старые» белки (например, гликозилированные, окисленные, нитрозилированные или КПГ-модифицированные) [132]. Таким образом, адекватное питание являет­ся безусловно необходимым элементом терапии, но центральное место в профилактике и лечении саркопении на сегодняшний день занимают физи­ческие нагрузки.

Эффект физических упражнений у больных на ГД в виде увеличения количества мышечных волокон и массы мышц был показан и подтверж­ден гистологически уже около двух десятилетий назад [134]. Физические упражнения способны противодействовать целому ряду этиологических факторов саркопении, в том числе воспалению ак­тивации УПС, ренин-ангиотензиновой системы, митохондриальной дисфункции. При физической нагрузке происходит стимуляция анаболических процессов в мышцах, снижается экспрессия миостатина и повышается экспрессия иризина [21]. К настоящему времени известно, что при физиче­ских нагрузках активируется целый ряд сигналь­ных путей в клетках (рисунок). Так, повышение внутриклеточного кальция активирует кальций/ кальмодулинзависимую протеинкиназу II (CaMK II), механическое растяжение мышцы - митоген- активируемые протеинкиназы (МАРК) и c-Jun- N-терминальную киназу (JNK), изменения соот­ношений NAD/NADH и АМФ/АТФ - сиртуины и АМФ-активируемую протеинкиназу (АМРК). В результате происходит стимуляция PPARa- и PGda-сигнальных путей, что приводит к индук­ции биогенеза митохондрий, увеличению утили­зации жирных кислот и, в конечном итоге, гипер­трофии и гиперплазии мышечной ткани [26, 125, 135]. В настоящее время существует представ­ление о том, что факторы, стимулирующие рост мышц, воздействуют через mTOR-сигнальный путь, в то время как развитие саркопении опосре­довано другими сигнальными путями, в первую очередь NFkB и SMAD2/3-зависимыми [93]. Фи­зические нагрузки оказывают влияние на оба про­цесса (см. рисунок).

Метаанализ 40 рандомизированных иссле­дований, посвященных применению различных программ физических упражнений у пациентов на ГД (в 23 из них использовали аэробные или ре­зистивные нагрузки непосредственно во время се­анса гемодиализа), продемонстрировал значимое увеличение силы мышц и дистанции, пройденной во время 6-минутного теста у этих пациентов. Экстраполяция полученных за 6-месячный пери­од данных на последующие 3-4 года позволила предположить снижение риска смерти на 23% и снижение риска госпитализации на 8% [136].

Хорошо известно положительное влияние аэробных упражнений на кардиореспираторную систему [137, 138]. Однако анаболическим дей­ствием на мышцы в большей степени обладают резистивные нагрузки. Инсулинорезистентность при диабете и метаболическом синдроме коррели­рует с преобладанием «быстрых» мышечных во­локон. Резистивные упражнения увеличивают ко­личество «медленных» волокон, что способству­ет преодолению инсулинорезистентности [138]. Представляется целесообразным проводить рези­стивные упражнения непосредственно во время сеанса гемодиализа, когда скорость катаболизма в мышцах достигает пика. Существуют данные о том, что подобная схема приводит к увеличению силы и поперечного сечения мышц [139], а также повышению содержания в мышцах мРНК, IGF-1 и увеличению тощей массы тела [140]. Kirkman et al. в рандомизированном контролируемом иссле­довании показали, что применение интрадиализных резистивных упражнений приводит к досто­верному увеличению объема и силы мышц даже без дополнительной нутритивной супплементации [141]. Важной особенностью этого исследо­вания было постепенное возрастание нагрузок. Однако ряд других рандомизированных контро­лируемых исследований по применению рези­стивных упражнений у больных на гемодиализе не дали однозначных результатов как в отноше­нии размеров и массы мышц, так и в отношении мышечной силы [142, 143].

Таким образом, несмотря на то, что благопри­ятный эффект физических упражнений для паци­ентов, получающих заместительную почечную те­рапию, в настоящее время не подлежит сомнению, проблема выбора характера, интенсивности и регу­лярности физических нагрузок для этой категории пациентов требует дальнейшего изучения.

Саркопения - синдром, характеризующий­ся прогрессирующей генерализованной потерей массы, силы и работоспособности скелетной му­скулатуры, имеет широкую распространенность у больных, получающих заместительную почеч­ную терапию. Этиология саркопении у больных, получающих диализное лечение, является мно­гофакторной. Вследствие этого выраженность саркопении может служить интегративным кли­ническим показателем состояния этих больных, отражающим интенсивность метаболического стресса, коморбидность и наличие осложнений. Саркопения ухудшает качество жизни, увеличива­ет вероятность госпитализации и является незави­симым предиктором смертности у больных, полу­чающих заместительную почечную терапию, что обусловливает необходимость ее коррекции. Диа­гностические критерии саркопении у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, требуют дальнейшего уточнения. С учетом по- лиэтиологичности саркопении лечебные меро­приятия, направленные на ее коррекцию, должны быть разнонаправленными, однако центральным звеном профилактики и лечения саркопении на сегодняшний день представляются физические нагрузки в сочетании с адекватной нутриционной поддержкой. В связи с этим оценка уровня физической активности и лечебная физкультура должны являться обязательной частью курации больных, получающих заместительную почечную терапию.