Хроническая болезнь почек (ХБП) на сегод­няшний день рассматривается как общемеди­цинская, а не сугубо нефрологическая пробле­ма. Уже на начальных стадиях ХБП возрастает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений по сравнению с общепопуля­ционным уровнем. При ХБП к традиционным факторам риска ССЗ присоединяются дополни­тельные - нарушения фосфорно-кальциевого об­мена, метаболизма костной ткани, эктопическая кальцификация, анемия и т.д. Сосуществование сосудистых факторов риска ССЗ и костных нару­шений представляет двойную угрозу для качества и продолжительности жизни пациентов с ХБП. Подтверждена обратная корреляция между каль­цификацией сосудов и минеральной плотностью костей в общей популяции [1] и при ХБП [2].

На сегодняшний день объем исследований, касающихся эктопической кальцификации, лави­нообразно увеличивается, что обусловлено как совершенствованием методов выявления кальци­ноза, так и резким прогрессированием его распро­странённости в связи с пандемией хронических неинфекционных болезней, в том числе ХБП [3].

Признаки кальцификации были найдены при исследовании «ледяного человека», жившего 5000 лет назад [4], а работы по изучению каль­циевых депозитов в атеросклеротических бляш­ках проводились еще более 100 лет назад Buerger (1908 г.) [5]. Связь между кальцификацией сосу­дов и поражением почек описал Virchow в 1855 г., а в 1979 г. Alfrey [6] показал ее высокую распро­страненность у пациентов с ХБП.

Большой интерес к этой проблеме связан так­же с появлением данных, доказывающих роль атеросклероза и артериосклероза в повышении ССЗ; с выявлением остеобластподобных клеток, стимулирующих кальцификацию сосудов; с при­знанием связи между ХБП, костной патологией и эктопической кальцификацией; с пониманием того, что терапия, направленная на коррекцию фосфорно-кальциевого обмена, влияет на эктопи­ческую кальцификацию.

С позиции сосудистой биологии кальцифика­ция является следствием трансдифференцировки сосудистых гладкомышечных клеток (СГМК). При этом выделяют две формы эктопической кальцификации: дистрофическая («оссификации» сосудистых структур), наблюдаемая в повреж­денных тканях, и метастатическая, связанная с системным нарушением фосфорно-кальциевого обмена. Эти формы отражают различия между сосудистой кальцификацией (активный процесс) и петрификацией (пассивный процесс), которые были описаны Virchow [7]. Показателем актив­ного процесса является наличие в кальциниро­ванных участках сосудов, пораженных атеро­склерозом, матриксных пузырьков [8], которые в костной ткани участвуют в образовании первых кристаллов гидроксиапатита [9], также наличие мультипотентных артериальных клеток, которые участвуют в процессе кальцификации [10].

По литературным данным, у пациентов с ХБП кальцификация сосудов начинается на 10-20 лет раньше, чем в общей популяции. Распространен­ность кальцификации на додиализных стадиях достигает 80% [11], а при инциации диализа - 100% [12].

Многофакторный анализ [13] гемодиализных (ГД) пациентов продемонстрировал, что скорость кальцификации положительно коррелирует с воз­растом, приемом кальцийсодержащих препаратов и отрицательно с размером остеобластической поверхности костной ткани. Гистоморфометрия костной ткани показала, что сосудистая кальцификация ассоциирована не только с высокооб­менной, но и низкообменной остеодистрофией (адинамическая костная болезнь). Однако следует отметить, что, несмотря на одинаковые факторы риска, не все пациенты с ХБП имеют эктопиче­скую кальцификацию [14].

Создание общей номенклатуры кальцифика­ции имеет большое значение для правильного планирования исследований и интерпретации их результатов. Учитывая, что молекулярно­опосредованная патогенетическая номенклатура на сегодняшний день невозможна, мировое науч­ное сообщество пользуется описательной номен­клатурой (рис. 1) [15].

Различают два типа ремоделирования артерий - атеросклеротический и артериолосклеротический, следовательно, кальцификация интимы и медии. Интимальная или атеросклеротическая кальцифи­кация развивается только в атеросклеротической бляшке, а кальцификация медии (отло­жение кальция в средний слой сосуди­стой стенки - артериосклероз) форми­руется в качестве компонента атеромы, а также при её отсутствии.

Первый тип кальцификации - кальцификация интимы сосудов ха­рактеризуется гибелью клеток, нали­чием гиперлипидемии и локального воспаления [16]. Интимальная каль­цификация «является местом встре­чи биологии костей с хроническим воспалением в бляшках» [16] и «ак­тивным и регулируемым процессом, сходным с формированием костей» [17], который также может быть обна­ружен в сердечных клапанах.

Второй тип кальцификации - [скле­роз Монкеберга (Monckeberg)] харак­теризуется скрытыми метаболическими и электролитными нарушениями (сахарный диабет, ХБП, прием варфарина, гипервитаминоз D, дефицит витамина К, возраст, ревматоидный артрит, остеопороз, менопауза и др.) [15]. При ар­териосклерозе Монкеберга преобладают процессы дегенерации и склерозирования сосудистой стен­ки, в которой накапливаются соли кальция, в то время как при атеросклерозе - холестерин.

Учитывая, что у одного пациента могут одно­временно присутствовать несколько факторов, влияющих на ремоделирование артерий и отсут­ствие возможности неинвазивной дифференцировки (кроме гистологических методов), разде­ление на типы кальцификации сосудов является условным. Атеросклерозом чаще поражаются коронарные и сонные артерии, медиакальцино­зом - висцеральные артерии брюшной полости, нижних конечностей, для аорты характерна каль­цификация как интимы, так и медии [16]. Все так называемые «кальцинаты» сосудов характеризу­ются сходным минеральным составом (до 90% апатита). Карбонатсодержащий гидроксилапатит является типичным биогенным минералом, тесно связанным пространственно, генетически струк­турно и морфологически с протеинами, липидами и полисахаридами тканей организма. Считается, что процессы кальцификации интимы и энхондрального окостенения схожи, а медии - напоми­нают внутримембранный остеогенез [18].

Неблагоприятными прогностическими факто­рами прогрессирования внескелетной кальцифи­кации считают гиперкальциемию и гиперфосфатемию с соответствующим увеличением фосфорно­кальциевого произведения. Эти нарушения часто наблюдаются при тяжелом ВГПТ, также назначе­нии больших доз кальций-содержащих фосфатбиндеров, активных метаболитов или аналогов витамина D с целью коррекции ВГПТ.

Роль уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), как предиктора медиальной кальцификации, до конца не определена. При обследовании 197 гемо- диализных пациентов G. Coen и соавт. выявили, что более высокие показатели иПТГ ассоцииро­вались с более выраженным проявлением кальци­фикации коронарных артерий, а низкие показатели иПТГ никак не ассоциировались с выраженностью коронарной кальцификации [19]. В отличие от это­го другие исследования продемонстрировали, что ПТГ не влияет на развитие кальцификации, а ин­гибирование рецептора ПТГ в СГМК ослабляет за­щитные эффекты ПТГ на кальцификацию. Выявле­но также, что ПТГ имеет синергетический эффект на кальцификацию с фосфатом [20].

Одним из тяжелых проявлений ВГПТ является кальцифицирующая уремическая артериолопатия, которая проявляется системной кальцифика­цией кожных артериол, приводящей к ишемии и подкожному некрозу тканей [21].

Несмотря на то, что минеральные нарушения при ВГПТ способствуют трансформации глад­комышечных сосудистых клеток в остеобластподобные клетки, включающиеся в процессы каль­цификации сосудов, связать эктопическую кальци­фикацию только с ВГПТ неправильно. Скорее все­го, эта роль принадлежит ключевым матриксным белкам и факторам, моделирующим кальцифика­цию, остеобласт-подобным клеткам и т.д.

Термин «кальцифилаксия» введен в 1962 г. Selye. С 1960-х годов появились данные об ишемическом некрозе периферических тканей, сосудистой каль­цификации и кожных изъязвлениях у диализных пациентов и пациентов после трансплантации по­чек [21]. Синдром напоминал модель, описанную Selye и был назван уремической кальцифилаксией. Гистопатологической особенностью уремической кальцифилаксии является сосудистая кальцифика­ция, которая отсутствовала в модели Selye. В 1998 г. было рекомендовано данный синдром переиме­новать в КУА [22] и исключить из синдрома по­вреждения кожи, вызванного системным васкулитом или гиперкоагуляцией без сосудистой каль­цификации [23]. КУА распространяется также на внутренние органы: легкие, миокард и кишечник. В журнале «Нефрология и диализ» нами описано собственное наблюдение и комплексный подход к лечению КУА у пациентки с терминальной ХБП, тяжелым течением вторичного гиперпаратиреоза, высокой степенью коморбидности, находящейся на лечении программным гемодиализом. На фоне многокомпонентной терапии и комплексного под­хода к проблеме нами был получен положительный эффект [24].

Остеобласты костной ткани, СГМК, адипо- циты, фибробласты и хондроциты происходят из общих мезенхимальных предшественников, тогда как остеокласты, моноциты и макрофаги - из гемопоэтических предшественников, что объясняет единые механизмы их развития и регуляции [25]. Костный матрикс, образованный остеобластами, состоит из коллагена I типа, большого количества неколлагеновых белков и веществ, проникающих в него из крови. В эксперименте показано, что некол­лагеновые белки костной ткани присутствуют в ин­тиме артерий и клапане аорты, где они синтезиру­ются сосудистыми клетками и регулируют оссификацию [16]. В сосудистой стенке выделены клетки, способные трансформироваться в остеобластопо­добные с формированием костного матрикса и его минерализацией. Среди них рассматривают пери­циты; субпопуляцию гладкомышечных клеток медии; адвентициальные фибробласты; циркулирую­щие мезенхимальные предшественники остеобла­стов, мигрирующие в очаг поражения по системе новообразованных сосудов в результате ангиогене­за [26]. Важную роль в ремоделировании костной и сосудистой ткани играют прокальцифицирующие и антикальцифицирующие факторы [27]. К ним относятся липиды, неорганический фосфат и пи­рофосфат (Pi/PPi), сигнальные пути Wnt, специфи­ческие транскрипционные факторы (Cbfa1/Runx2, Msx2, Sox9), система RANK/RANKL/OPG, фактор роста фибробластов-23 (FGF-23)/белок Klotho, не­коллагеновые белки (морфогенетические белки BMP-2,4,7), остеопонтин (OPN), матриксный Gla протеин (MGP), остеокальцин (OC), остеонектин (ON), Fetuin-A) и т.д. (таблица).

Несмотря на наличие множества факторов, участвующих в кальцификации костной и сосуди­стой ткани, экспериментально выявлены только три модели, приводящие к остеопорозу и кальци­фикации медии: отсутствие гена OPG [28], гена Klotho [29] и MGP [30].

Выявлено, что мутация гена белка рецепторов и окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) приводят к остеопорозу и кальцифика­ции сосудов. Это происходит в результате остеобластной дифференцировки сосудистых клеток и обратного эффекта на преостеобласты костной ткани. Обнаруживаемая в очагах хронического воспаления эктопическая кальцификация, веро­ятно, является барьером, ограничивающим рас­пространение провоспалительных стимулов, в частности окисленных липидов. В костной же ткани в очагах хронического воспаления цитокины стимулируют формирование, пролиферацию и резорбтивную активность остеокластов, при­водя к усиленной костной резорбции и развитию остеопороза [31].

Атеросклеротическое поражение сосудов при уремии развивается чаще и раньше, чем в общей популяции [32]. В последние годы получены дан­ные о том, что классические факторы развитияатеросклероза (артериальная гипертония, сахар­ный диабет, дислипидемия, избыточная масса тела, пол, курение, наследственность) при уремии не столь значимы [33], и ведущая роль принадлежит уремическим токсинам. Среди них наиболее «атерогенным» считают конечные продукты гликирования, оксидативный стресс, окись азота, гомоцистеин, фосфаты, асимметричный диметиларгинин и др. [34]. Повышение их концентрации при ХБП и неадекватное удаление во время сеанса ГД объ­ясняют патогенез ускоренного атерогенеза у дан­ной когорты пациентов. При терминальной ХБП атеросклеротические бляшки в сонных артериях были обнаружены у 50-60%, тогда как в контроль­ной группе (без ХБП) - только у 12-20% пациентов [35]. С другой стороны - при аутопсии выявлено, что атеросклеротически измененные коронарные артерии по локализации и объему бляшки не от­личались у пациентов с терминальной стадией ХБП от контрольной группы, однако кальцифика­ция оказалась более выраженной именно при ХБП [36]. По толщине интимы группы не различались, однако толщина медии была намного больше у пациентов с ХБП. Авторы заявили об отсутствии ускоренного атеросклероза, но о наличии активной кальцификации при ХБП.

При ХБП наличие гиперфосфатемии акценти­ровало внимание ученых на важности гомеостаза неорганического фосфата и пирофосфата (Pi/PPI). Пирофосфат является ингибитором минерализа­ции, в норме он экспрессируется в стенках сосудов.

Сосудистая кальцификация связана с уменьше­нием концентрации PPI и увеличением Pi [37]. В минерализации СГМК важную роль играют Pi и натрий-фосфатный котранспортер. Идентифици­рованы 3 типа котранспортеров: I, II, III. Тип III со­стоит из 2 подтипов Pit-1 и Pit-2. В СГМК человека в основном экспрессируется Pit-1 (рис. 2) [38].

Трансформация СГМК в остеобластоподоб­ные клетки, индуцированная фосфатами, играет главную роль в минерализации клеток, повыше­нии содержания остеогенных белков. При гиперфосфатемии формирование апатита ингибируется фосфорно-муравьиной кислотой, ингибитором натрий-фосфатного котранспортера, Fetuin-A [38].

Открытие экспрессии BMP-2 в кальцифициро­ванных участках сосудов, пораженных атероскле­розом, стало пионером в гипотезе о том, что каль­цификация является активным биологическим процессом, напоминающим остеогенез. Показа­телем этого послужило наличие в кальциниро­ванных сосудах матриксных пузырьков, которые в костной ткани участвуют в образовании первых кристаллов гидроксиапатита [39].

BMP-2 и -4 воздействуют на клетки-мишени, такие как СГМК, посредством белков транскрип­ции (Msx2, Cbfa1), в результате чего они теряют функцию сократимости и подобно остеобластам синтезируют щелочную фосфатазу, костный сиалопротеин, коллаген I типа и остеокальцин [40]. BMP-2 влияет на синтез остеокластов в присут­ствии RANKL и макрофагального колониестиму­лирующего фактора, увеличивая их выживаемость [41].

BMP-7 - часть семейства костных морфо­генетических белков. Он экспрессируется в со­бирательных трубочках почек, имеет большое значение в развитии почек, скелета и сетчатки глаза. Снижается экспрессия BMP-7 при острой ишемии почек и диабети­ческой нефропатии [42]. При ХБП и остеодистрофии назначение BMP-7 восстанавливает нормальную функ­цию остеобластов [43] как при повы­шенном, так и низком метаболизме. Восстанавливая метаболизм костей,

BMP-7 увеличивает объем распреде­ления фосфора, приводя к уменьше­нию фосфата в сыворотке, и, скорее всего, этим предотвращая кальци­фикацию сосудов. У мышей с недо­статочностью BMP-7, связанного с рецептором ЛПНП, у которых диета с высоким содержанием жира приводит к интимальной кальцификации, введение BMP-7 сопро­вождается снижением степени кальцификации. У этих же мышей при экспериментальной ХБП развивается остеодистрофия с низким обменом, коррекция которой коррелирует с ограничением поступления фосфата [44].

Таким образом, белки BMP-2 и -4 вовлечены в процессы локального воспаления и минерали­зации, а BMP-7, напротив, тормозит процесс от­ложения кальция в сосудах.

Сигнальный путь Wnt является одним из вну­триклеточных регуляторных путей. Молекулы Wnt относятся к семейству гликопротеинов, были открыты вначале 1980-х годов в качестве онко­маркеров, оказались ключевыми регуляторами эмбрионального развития, процессов регенера­ции, роста костей, дифференцировки стволовых клеток и других процессов, связанных с морфо­генезом.

Комбинация Wnt, его рецептора (сопряженный с G-белком FZD-рецептор и рецептор липопротеинов низкой плотности - LRP) и корецептора определяет тип запускаемого сигнального каска­да. Выделяют три сигнальных каскада: один ка­нонический (β-катенин-зависимый) и два нека­нонических (β-катенин-независимый): Wnt/Ca2+- сигнальный путь и Wnt/плоскостной полярности сигнальный путь [45]. Существуют внеклеточные антагонисты Wnt-сигналинга: склеростин, секретируемый связывающий белок frizzled 1, диккопф 1).

Каноническая Wnt-сигнализация играет суще­ственную роль в формировании костей, способ­ствует дифференцировке клеток, пролиферации и выживаемости через увеличение β-катенин и воздействия на факторы транскрипции Lef/Tef.

Экспериментально и клинически доказана ана­болическая роль Wnt-сигналинга. Wnt-сигналинг также участвует в подавлении дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников в адипоциты и увеличении объема костной мас­сы за счет усиления дифференциации/активно­сти остеобластов с сопутствующим подавлением дифференциации/активности остеокластов [46]. Кроме того, доклинические исследования пре­паратов, которые препятствуют гликоген-синтазе киназы-3β, подтверждают значение каноническо­го Wnt-пути в модуляции формирования костей и апоптоза остеобластов [46].

Специфические остеогенные транскрипцион­ные факторы способствуют созреванию и диф­ференциации остеобластов из мезенхимальных предшественников. Они обнаружены в образцах кальцифицированных артерий, однако непонятно их экспрессия является провоцирующим факто­ром или маркером дедифференциации. Эти фак­торы регулируют процесс кальцификации, влияя на фенотип остеокластов.

Показано, что эффекты BMP-2 и BMP-4 дости­гаются за счет активации специфических транс­крипционных факторов (Msx2, Cbfa1).

По данным последних лет, трансгенная сверх­экспрессия Msx2 (гомеодоменовый фактор транс­крипции, впервые выявлен в остеобластах) у мы­шей подавляет адипогенез при одновременном по­вышении остеогенной дифференцировки, увеличе­нии формирования объема костей, что в результате приводит к увеличению экспрессии Wnt [48].

Выявлено, что при дефиците ядерного связы­вающего фактора а-1 - Cbfa 1 (core-binding factor alpha1; известный также как runt related transcrip­tion factor 2 - RUNX2) снижается минерализация костной ткани. Cbfa1 считается ключевым регу­лятором сосудистой кальцификации, активатором транскрипции дифференцировки мезенхимальных клеток по фенотипу остеобластов [18]. Эти изме­нения приводят к потере признаков СГМК и разви­тию остеобластоподобных (экспрессия остеопонтина, остеокальцина и щелочной фосфатазы). Он регулирует функцию многих генов, участвующих в синтезе протеинов костной ткани: коллагена типа I, остеопонтина, остеокальцина и костного сиалопротеина. Jono и соавт. [49] показали, что СГМК минерализуются при повышении концентрации неорганического фосфата, глицерофосфата, под влиянием именно Cbfa1. Для начала кальцифи­цирующего фенотипа Cbfa1 требуется активация транскрипционного фактора остерикса [50].

Молекула RANKL (Receptor Activator of NF- kappaB Ligand) и её рецептор RANK (receptor activator of NF-kB) и остеопротегерин (OPG, «ложный» рецептор, относящиеся к суперсемей­ству лигандов и рецепторов ФНО) - ключевые регуляторы ремоделирования костной ткани. В костной ткани соединение RANKL с RANK акти­вирует внутриклеточный каскад реакций с участи­ем ядерного фактора каппа В, что играет важную роль в развитии и активации остеокластов, при­водя к увеличению костной резорбции. Биологи­ческий эффект OPG является противоположным RANKL, так как препятствует взаимодействию лиганда с рецептором. RANKL/OPG определяет скорость ремоделирования и массу костной ткани [51]. RANK/RANKL/OPG образует систему цитокиновой регуляции процессов костеобразования. В эксперименте показано, что у OPG-дефицитных мышей развивается кальцификация артерий в со­четании с остеопорозом и множественными пере­ломами [52]. Также выявлено, что имеется экс­прессия OPG в кальцифицированных артериях [53]. Schoppet и соавт. [54] отметили, что «OPG может являться той молекулярной связью между кальцификацией артерий и резорбцией костей, которая лежит в основе клинического сочетания сосудистых заболеваний и остеопороза».

Введение OPG мышам при его недостаточно­сти тормозит остеопороз, но не снижает степень кальцификации; однако введение генов OPG по­ложительно влияет как на сосуды, так и на кости [55]. Показано, что однократное подкожное введе­ние OPG значительно снижает уровень маркеров костной резорбции [56]. Внутривенная инъекция рекомбинантного OPG и трансгенная сверхэк­спрессия OPG меняют остеопоротический фе­нотип [55]. В отличие от остеопоротического фе­нотипа только трансгенная сверхэкспрессия OPG предотвращает кальцификацию. Положительное влияние OPG на сосудистую стенку может быть независимо от RANKL за счет увеличения выжи­ваемости эндотелиальных клеток, что способству­ет защите сосудистой стенки от повреждения [57].

Повышенный уровень RANKL нивелирует эф­фект OPG на остеокластоподобные клетки и уве­личивает их активность. В норме в сосудах нет экспрессии RANKL, но она выявляется у OPG- дефицитных мышей и в кальцифицированных клапанах аорты человека [56]. Последние данные указывают, что RANKL усиливает кальцифика­цию СГМК in vivo и in vitro, скорее всего посред­ством NFkB и BMP-4 [58].

MGP - белок семейства минералсвязывающих белков, включающих остеокальцин, коа­гулянты и антикоагулянты, содержащий γ-карбоксилированные остатки глутамата. Он являет­ся ингибитором минерализации и в норме экс­прессируется в стенках сосудов. Для того, чтобы стать полнофункциональным, он требует витамин К-зависимого γ-карбоксилирования, но именно некарбоксилированный MGP связан с сосудистой кальцификацией. В эксперименте и клинике пока­зано, что спонтанная или вызванная варфарином недостаточность витамина К приводит к снижению МПК и усилению сосудистой кальцификации [59].

Остатки Gla связываются с кристаллами со­лей кальция и ингибируют их рост. Вместе с фетуином они выступают ключевыми регуляторами эволюции связанных с мембраной матриксных пузырьков [60].

Показано, что у мышей с поврежденным алле­лем MGP развивается выраженная кальцифика­ция аорты и ее ветвей, приведшая к их разрыву, нарушается кальцификация хрящей, наблюдают­ся остеопения и переломы [61].

MGP имеет высокую аффинность к гидроксиапатиту, активно принимает участие в патофи­зиологии остеопороза и предотвращении сосуди­стой кальцификации. Эти данные указывают на то, что в норме MGP участвует в формировании костей и ингибирует кальцификацию. Связыва­ясь с BMP-2, MGP блокирует его активность в отношении остеобластной трансдифференциа­ции сосудистых гладкомышечных клеток. Wallin и соавт. отметили, что многие из механизмов, способствующих кальцификации артерий, мо­гут действовать посредством модификации MGP, как, например, недостаточность витамина К или окислительный стресс, снижая ингибирование со стороны MGP, что позволяет BMP-2 усиливать минерализацию [62].

В эксперименте Speer [63] при скрещивании мышей с мутацией гена MGP с мышами с мута­цией гена OPN отмечали большее снижение вы­живаемости и усиление кальцификации сосудов, чем при изолированной недостаточности MGP, что указывает на важность OPN в качестве «инги­битора кальцификации».

OPN («остеопонтин» - «мостик» между клет­ками и минералами) описан в 1979 г, основной неколлагеновый матриксный гликопротеин, про­дуцируемый макрофагами и фибробластами, ак­тивированными Т-лимфоцитами. Его основной физиологической функцией является контроль биоминерализации путем ингибирования кальци­фикации костной ткани (подавляет образование гидроксиапатита и активирует функцию остео­кластов) [64]. Повышенная экспрессия OPN сни­жает содержание минералов в результате угнете­ния BMP-2, который усиливает кальцификацию и формирование костей [65].

Данный многофункциональный белок уча­ствует не только в процессах ремоделирования костной ткани, но и в продукции цитокинов. Как провоспалительный цитокин он усиливает ремо­делирование сосудов и ангиогенез. Хотя в экс­периментальных работах в нормальных сосудах отсутствует OPN (мРНК и сам белок), он в изо­билии обнаруживается в кальцифицированных артериях и экспрессируется после баллонного повреждения артерии [65]. OPN обнаружен так­же в кальцифицированных атеросклеротических бляшках. Экспериментально показано, что створ­ки аортального клапана, пересаженные мышам без OPN, кальцифицировались быстрее, чем в контрольной группе [66].

В культуре аортальных гладкомышечных кле­ток быка добавление органического фосфата спо­собствовало минерализации в результате появле­ния клеток с остеогенным фенотипом, экспресси­ровавших Cbfa1, OPN и остеокальцин [67].

Остеокальцин (bone-Gla-protein) - это глав­ный неколлагеновый белок экстрацеллюлярного матрикса костей, синтезируемый преимуще­ственно остеобластами. Карбоксилированный OC обладает высоким сродством к костной ткани и практически не выходит за ее пределы. Так как процесс карбоксилирования является витамин К зависимым, при его дефиците часть ОС остается некарбоксилированной и проникает в кровь, где обладают биологической активностью. Выявлено, что фосфаты приводят к трансформации СГМК в остеобласт-подобные, минерализуют клетки и повышают содержание остеогенных белков (OC, щелочной фосфатазы) [68]

Гликопротеин a2-Heremans-Schmid (Ahsg), также известный как Fetuin-A, является кальцийсвязывающим белком, синтезируется преиму­щественно в печени. Большое количество этого белка обнаружено в сыворотке эмбриона.

Тогда как MGP, OPN и OPG являются локаль­ными факторами, Fetuin-А - циркулирующий ингибитор сосудистой кальцификации и вос­паления. Fetuin-A, стимулируя фагоцитоз, дей­ствует как «пылесос», очищая кровь от лишних молекул кальция и фосфора. Он ингибирует пре­ципитацию кальций-фосфата в сосудах. Включе­ние Fetuin-A в СГМК усиливается внеклеточным кальцием, опосредуется активностью аннексина кальциевых каналов, что облегчает ингибирую­щую роль Fetuin-A на минерализацию СГМК [69].

В результате хронического воспаления сни­жение уровня Fetuin-A у ГД пациентов связано с увеличением сердечно-сосудистой смертности и ослабленной ex vivo способностью ингибировать преципитацию гидроксиапатита [70]. Экспери­ментальные мыши с дефицитом Fetuin-A феноти­пически нормальны, но у них развивается массив­ная эктопическая кальцификация в присутствии высокоминеральной и богатой витамином D диете по сравнению с контролем [71]. При ХБП приме­нение кальцийсодержащих фосфат-связывающих препаратов и аналогов витамина D также снижа­ют уровень Fetuin-A через увеличенный кальций, формируя Fetuin-минеральные комплексы. Экто­пическая кальцификация у этих мышей наблю­дается почти во всех мягких тканях - миокарда, почек, легких, языка, кожи, сосудов, но почему-то она обходит аорту [72].

FGF-23 вырабатывается остеоцитами, и его основной функцией является снижение реабсорб­ции фосфора в почечных проксимальных каналь­цах, стимуляция фосфатурии и восстановление нормофосфатемии. FGF-23 является супрессором 1 α-гидроксилазы, что уменьшает уровень каль- цитриола и способствует увеличению секреции паратгормона. Биологические эффекты FGF-23 проявляются через активацию его рецепторов и ко-рецептора Klotho. Считается, что FGF-23 так­же участвует в развитии эктопической кальцифи­кации, поскольку выявлена обратная зависимость между уровнями фетуина-А и FGF-23 [73]. Также получены данные о повреждающем влиянии FGF- 23 на эндотелий сосудов и зависимости между FGF-23 и атеросклерозом, гипертрофией мио­карда левого желудочка сердца [74, 75]. Экспери­ментально выявлено, что у гомозиготных мыши с нуль-мутацией сосудистая кальцификация, связанная с дефицитом FGF-23, была предотвра­щена гипофосфатной диетой или восполнением дефицита 1-альфа-гидроксилазы [76]. В другой работе целенаправленная делеция гена FGF-23 приводила к гиперфосфатемии, гиперкальцемии, снижению уровня паратгормона и низкообменной остеопении с накоплением остеоида в костной ткани [77].

Klotho - протеин, который экспрессируется преимущественно в дистальных канальцах по­чек, является ко-рецептором для FGF-23. У транс­генных мышей с ХБП повышенная экспрессия Klotho сочеталась с адекватной фосфатурией и существенно меньшей степенью сосудистой каль­цификации по сравнению с диким типом мышей с ХБП и сниженной продукцией Klotho [77]. Протективное влияние Klotho на кальцификацию свя­зывают с его прямым влиянием на сосуды. В связи с этим низкий уровень экспрессии Klotho являет­ся фактором неблагоприятного отдаленного про­гноза для диализных пациентов [77].

Процесс сосудистого старения характеризует­ся постепенным увеличением их жесткости и на­личием кальцификации, потенциально связанных с многочисленными патогенетическими фактора­ми, включая активацию свободнорадикального окисления, системное хроническое воспаление, нарушение матаболизма кальция, фосфора, остеобластоподобных белков и т.д. У пациентов с ХБП сосуществуют все эти нарушения, объединяя по­рочным кругом эктопическую кальцификацию, атеросклероз и остеопороз, представляя угрозу для качества и продолжительности жизни.