канд. мед. наук, кафедра урологии с курсом урологии с клиникой,
197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8
доц., канд. мед. наук, кафедра урологии с курсом урологии с клиникой,
197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8
ЦЕЛЬ: оценить клиническую значимость использования простатспецифического антигена (ПСА), его фракций и индексов для раннего выявления рака предстательной железы (РПЖ) у мужчин с уровнем общего ПСА (оПСА) в диапазоне 2–10 нг/мл при отрицательном пальцевом ректальном исследовании (ПРИ).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Обследовали 904 мужчин в возрасте 45–80 лет с оПСА от 2–10 нг/мл (по калибровке «Hybritech») и отрицательным результатом ПРИ. При морфологическом исследовании у 628 человек была выявлена ДГПЖ и у 276 – РПЖ. У всех больных проведено ультразвуковое исследование предстательной железы, определена концентрация ПСА, его фракций и индексов.
РЕЗУЛЬТАТЫ. При РПЖ относительная концентрация в сыворотке крови свободного ПСА была на 19% ниже, а абсолютное содержание [–2] проПСА – на 42% выше и показатель индекса здоровья простаты (ИЗП) – на 49% выше. При низких значениях оПСА РПЖ не был бы диагностирован у 9%, а при нормальных значениях – еще у 28% больных. Чувствительность метода при ПСА 4,0–10,0 нг/мл составляет 0,630, а специфичность – 0,519. оПСА, %свПСА были негативно, а [–2]проПСА, %[–2]проПСА и ИЗП – позитивно коррелированы с суммой Глисона. Все показатели при II стадии РПЖ статистически значимо отличались от величин, характерных для I стадии заболевания. Однако для обычно используемых показателей – оПСА, свПСА и %свПСА различия не превышали 22–27%. Вместе с тем, [–2]проПСА, % [–2]проПСА и ИЗП при IIа стадии возрастали на 20–53%, а при IIb стадии – на 55–77%.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Наиболее информативными показателями для ранней диагностики РПЖ оказались ИЗП, [–2]проПСА. Определение ИЗП в динамике в рамках скрининга может существенно улучшить раннюю диагностику РПЖ.
THE AIM: to evaluate the clinical significance of the use of prostate-specific antigen (PSA) and its fractions and indexes for early detection of prostate cancer (PCA) in men with total PSA (tPSA) 2-10 ng/ml with a negative digital rectal examination (DRE).
MATERIALS AND METHODS. It were examined 904 men aged 45-80 years with tPSA 2-10 ng/ml (Hybritech calibration) and a negative result DRE. Morphologic study of 628 people were identified benign prostatic hyperplasia (BPH) and 276 – PCA. All patients underwent ultrasound examination of the prostate, with determined total PSA (tPSA) concentration, its fractions and indexes.
RESULTS. In PCA, the relative concentrations in the serum free PSA was 19% lower and the absolute content [-2]proPSA at 42% higher, and the prostate health idex (PHI) – at 49% higher. At low values of tPSA for prostate cancer would not be diagnosed in 9%, and at normal values of – 28% of patients. The sensitivity of the method at tPSA of 4.0 to 10.0 ng/ml is 0,630 and specificity of 0,519. tPSA, %fPSA were negative, but [-2]proPSA, %[-2] proPSA and PHI is positively correlated with the Gleason sum. All indicators in stage 2 for PCA are significantly different from the values characteristic of stage 1 of the disease. Though, for commonly used metrics – tPSA, fPSA and %fPSA – differences did not exceed 22-27%. However, [-2] proPSA, %[-2]proPSA and PHY at stage 2a increased by 20-53%, and at stage 2b – by 55-77%.
CONCLUSION. The most informative indicators for early diagnosis of PCA was PHY, [-2]propsa. Determinatioms of PHY in the dynamics within the screening can substantially improve early diagnosis of PCA.
Во всем мире рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенным новообразованием и занимает второе место среди причин смерти от онкологических причин среди мужского населения [1, 2]. Согласно данным акад. В.И. Чиссова, прирост заболеваемости РПЖ в Российской Федерации за период 2000-2010 гг. составил 155 % [
Раннее выявление РПЖ в настоящее время основано, преимущественно, на положительном результате пальцевого ректального исследования (ПРИ), данных трансректального ультразвукового сканирования (ТРУЗИ), исследовании уровня общего ПСА (оПСА), соотношении свободного ПСА к общему ПСА (%свПСА). Положительные результаты ПРИ и ТРУЗИ являются методами поздней диагностики, так как практически всегда выявляют местно-распространенную форму РПЖ и не способны диагностировать локализованные формы РПЖ. При этом положительная предсказательная ценность оПСА и %свПСА остается достаточно низкой, особенно у мужчин с уровнем оПСА 2-10 нг/мл (по калибровке Hybritech). По данным рандомизированных исследований, при уровне оПСА 2,1-4,0 нг/мл у 23,9-26,9 % пациентов обнаруживается РПЖ, при этом до 10 % приходится на агрессивные формы рака. При уровне 4,1-10,0 нг/мл РПЖ выявляют лишь в 31% случаев [
Большие надежды в плане ранней диагностики РПЖ возлагают на изоформу свободного ПСА - [-2]проПСА (п2ПСА) и его производную, процентное соотношение п2ПСА к свободному ПСА% [-2]проПСА (%п2ПСА). Изоформа проПСА была открыта вначале 2000 г., максимальная ее концентрация определяется в ткани периферической зоны предстательной железы, где наиболее часто выявляют агрессивные формы РПЖ [
Наибольшего внимания заслуживает [-2] проПСА, поскольку именно эту форму впервые обнаружили в экстрактах из опухолевой ткани, и она дает наиболее интенсивное окрашивание иммунохимическими красителями в тканях опухоли предстательной железы [
Также отдельного внимания заслуживает уточнение целесообразности клинического использования в скрининге РПЖ многофакторного подхода, заключающегося в совместном одномоментном использовании всей совокупности лабораторных маркеров РПЖ. На наш взгляд, особого внимания заслуживает изучение предсказательной ценности трехкомпонентного расчетного показателя, включающего в себя изоформу свободного ПСА - [-2]проПСА (п2ПСА), оПСА и свПСА - индекс здоровья простаты (Prostate Health Index) (ИЗП) = (п211СА/св11СА)х7о11СА) [
Цель исследования: оценить клиническую значимость использования ПСА, его фракций и индексов для раннего выявления рака предстательной железы (РПЖ) у мужчин с уровнем общего оПСА в диапазоне 2-10 нг/мл при отрицательном ПРИ.
В период с 2012 по 2015 год обследовали 904 мужчин с уровнем общего ПСА от 2 до 10 нг/мл (по калибровке «Hybritech») и отрицательным результатом ПРИ в возрасте от 45 до 80 лет. Критериями исключения было наличие острого или обострение хронического простатита, инфекционновоспалительных заболеваний мочевыводящих путей, прием лекарственных препаратов, влияющих на уровень общего ПСА.
После включения в исследование всем пациентам методом иммунохемилюминесцентного анализа («Beckman Coulter») определяли уровень общего ПСА, свободного ПСА (свПСА), п2ПСА в сыворотке крови, рассчитывали соотношение свПСА к оПСА (%свПСА) и %п2ПСА. Обязательным условием перед забором крови считали исключение всех возможные механические причины, приводящие к повышению уровня оПСА: ПРИ, ТРУЗИ, массаж предстательной железы за 7 дней, эякуляцию за 48 ч до взятия анализов крови. Всем пациентам выполнено МРТ малого таза с целью определения объема предстательной железы и объема опухоли предстательной железы, а также 12-точечная биопсия предстательной железы.
Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных статистических программ «Statistica 6,0» («StatSoft Inc.» США). При нормальном распределении изучаемого показателя рассчитывали значение среднего арифметического и его среднеквадратического отклонения (Μ±σ), при несимметричном распределении - медиану (Ме) и интерк- вартильный размах. Статистическую значимость междугрупповых различий количественных переменных определяли с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), бинарных переменных - с помощью х2-критерия. Для оценки взаимосвязи двух переменных использовали корреляционный анализ с расчетом непараметрического коэффициента корреляции Спирмена (Rs). Для сравнения диагностической значимости изучаемых показателей проводили логистический анализ с определением чувствительности и специфичности, а также выполняли построение ROC-кривых. Нулевую гипотезу об отсутствии различий и связей (ошибка первого рода) отвергали при p<0,05.
При комплексном обследовании пациентов у 628 человек была выявлена ДГПЖ и у 276 - РПЖ. Средний возраст больных с РПЖ составил 63,4±7,0 лет, ДГПЖ - 63,3±7,1 года, p>0,05. Результаты ПРИ при ДГПЖ и РПЖ не выявляли отклонений от нормы. При ТРУЗИ ПЖ у пациентов с ДГПЖ и РПЖ имела сходный объем: 46,9±20,4 мл и 47,2±16,6 мл соответственно, p=0,855. У 102 человек установлена I стадия РПЖ, у 111 - 11а, у 63 - IIb. На рис. 1 представлен объем РПЖ в зависимости от стадии заболевания.
При 11а стадии объем опухоли был на 24% больше по сравнению с I стадией (р=0,005, а при IIb стадии - на 38%, р=0,0001). В то же время, статистически значимых различий по объему РПЖ между IIa и IIb стадиями выявлено не было.
В табл. 1 представлены средние концентрации ПСА, его фракций и индексов в зависимости от основного заболевания предстательной железы.
Абсолютная концентрация свПСА в сыворотке крови статистически не различалась между больными с ДГПЖ и РПЖ. В то же время, доля свПСА от оПСА при РПЖ была на 19% ниже. Весьма показательными оказались различия в абсолютном содержании п2ПСА в сыворотке крови (на 42% выше при РПЖ) и ИЗП (на 49% выше при РПЖ).
Таблица 1
Средние концентрации ПСА, его фракций и индексов в зависимости от основного заболевания предстательной железы, Ме (интерквартильный размах)
Показатель | ДГПЖ,n=628 | РПЖ,n=276 | p |
---|---|---|---|
оПСА | 4,37 (3,13; 5,77) | 5,00 (4,02; 6,41) | 0,0001 |
свПСА | 0,605 (0,410; 0,900) | 0,600 (0,410; 0,850) | 0,277 |
%свПСА | 15,05 (10,83; 20,25) | 12,56 (8,80; 16,47) | 0,0001 |
п2ПСА | 10,87 (7,83; 15,55) | 14,30 (10,61; 20,98) | 0,0001 |
%п2ПСА | 1,84 (1,39; 2,43) | 2,47 (1,93; 3,17) | 0,0001 |
ИЗП | 37,01 (28,44; 49,61) | 54,78 (42,55; 71,99) | 0,0001 |
Рис. 1. Объем РПЖ в зависимости от стадии заболевания, см3.
Традиционным скрининговым биохимическим методом для выявления РПЖ остается определение оПСА. В табл. 2 приведено распределение пациентов в зависимости от уровня оПСА и основного заболевания предстательной железы.
Очевидно, что при низких значениях оПСА РПЖ не был бы диагностирован у 9%, а при нормальных значениях - еще у 28% больных. Даже если ориентироваться на концентрацию оПСА в пределах 4,0-10,0 нг/мл, то чувствительность метода составит 0,630, а специфичность - 0,519. Дополнительное определение свПСА не решает проблему диагностики: чувствительность 0,385, специфичность 0,740.
Важнейшим гистологическим показателем агрессивности морфологически подтвержденного РПЖ является сумма Глисона. В табл. 3 приведены результаты непараметрического корреляционного анализа между концентрациями ПСА, его фракций и индексов и суммой Глисона.
Среди исследуемых показателей свПСА не был взаимосвязан с суммой Глисона. В то же время, оПСА, %свПСА были негативно, а п2ПСА, %п2ПСА и ИЗП - позитивно коррелированы с суммой Глисона. Следует отметить, что наиболее значимые корреляции были выявлены для %п2ПСА и ИЗП.
В табл. 4 представлены средние концентрации ПСА, его фракций и индексов в зависимости от стадии РПЖ.
Таблица 2
Распределение пациентов в зависимости от уровня оПСА и основного заболевания предстательной железы (точный метод Фишера: χ2=29,724, р=0,0001)
оПСА, нг/мл | ДГПЖ | РПЖ | Всего |
---|---|---|---|
<2,5 | 88 (90,72%) | 9 (9,28%) | 97 |
2,5-4,0 | 238 (71,90%) | 93 (28,10%) | 331 |
4,0-10,0 | 302 (63,45%) | 174 (36,55%) | 476 |
Всего | 628 | 276 | 904 |
Таблица 3
Результаты корреляционного анализа концентрации ПСА, его фракций и индексов с суммой Глисона
Показатели | n | Rs | p |
оПСА & Глисон | 276 | 0,216 | 0,0002 |
свПСА & Глисон | 276 | -0,117 | 0,051 |
%свПСА & Глисон | 276 | -0,284 | 0,0001 |
п2ПСА & Глисон | 276 | 0,312 | 0,0001 |
%п2ПСА & Глисон | 276 | 0,585 | 0,0001 |
ИЗП & Глисон | 276 | 0,623 | 0,0001 |
Все показатели при II стадии РПЖ статистически значимо отличались от величин, характерных для Ш стадии заболевания. Однако для обычно используемых показателей - оПСА, свПСА и %свПСА различия не превышали 22-27%, а свПСА статистически значимо была снижена на 17,5% только при На стадии РПЖ. Вместе с тем, п2ПСА, %п2ПСА и ИЗП при На стадии возрастали на 20-53%, а при IIb стадии - на 55-77%.
На рис. 2. и в табл. 5 представлены результаты ROC-анализа для концентрации ПСА, его фракций и индексов.
Наиболее информативными показателями для диагностики РПЖ оказались ИЗП, а также [-2] проПСА, тогда как для ДГПЖ - %свПСА.
Для определения референтной величины ИЗП мы рассчитали показатели чувствительности и специфичности. При величине ИЗП 20 единиц чувствительность составил 0,986, а специфичность - 0,07; для 40 единиц - 0,786 и 0,568 соответственно; для 60 единиц - 0,417 и 0,866 соответственно. Очевидно, что при увеличении пороговой величины чувствительность снижается, а специфичность возрастает.
Увеличение распространенности РПЖ в РФ связано не только с увеличением удельного веса самого заболевания, но и с возможностями его диагностики. Так, удельный вес больных с данной патологией, выявленных активно, от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования увеличился с 6 до 23%. Однако впервые выявленный РПЖ в 38% соответствовал III стадии, а в 18% - IV стадии заболевания. Вряд ли можно считать успешной ситуацию, при которой правильный диагноз устанавливают только у каждого четвертого пациента. Неудивительно, что онкологическая смертность на первом году жизни после установления диагноза остается высокой и составляет 10% [
Таблица 4
Средние концентрации ПСА, его фракций и индексов в зависимости от стадии РПЖ, Ме (интерквартильный размах)
Статистическая значимость различий с I стадией * p<0,01, ** p<0,001, *** p<0,0001.
Показатель | I стадия, n=102 | На стадия, n=111 | IIb стадия, n=63 |
---|---|---|---|
оПСА | 4,63 (3,74; 5,67) | 5,21 (4,00; 6,56)* | 5,67 (4,48; 7,11)*** |
свПСА | 0,655 (0,440; 0,980) | 0,540 (0,360; 0,840)* | 0,580 (0,420; 0,800) |
%свПСА | 15,17 (10,94; 19,40) | 10,97 (8,15; 15,08)*** | 11,07 (8,19; 14,28)*** |
п2ПСА | 12,03 (8,61; 17,22) | 14,43 (10,82; 20,93)** | 18,66 (12,72; 25,45)*** |
%п2ПСА | 1,88 (1,53; 2,31) | 2,75 (2,18; 3,41)*** | 3,07 (2,51; 4,37)*** |
ИЗП | 39,22 (31,05; 50,57) | 59,94 (49,64; 78,42)*** | 69,56 (59,88; 98,91)*** |
Таблица 5
Числовые результаты ROC-анализа для концентрации ПСА, его фракций и индексов
Нулевая гипотеза: истинная площадь = 0,5; значения «р» представлены с учетом непараметрического распределения показателей.
Тестовая переменная | Площадь | Стандартная ошибка | р | 95% доверительный интервал | |
---|---|---|---|---|---|
Нижняя граница | Верхняя граница | ||||
оПСА | 0,618 | 0,019 | 0,0001 | 0,580 | 0,656 |
свПСА | 0,489 | 0,020 | 0,585 | 0,449 | 0,529 |
% свПСА | 0,383 | 0,020 | 0,0001 | 0,343 | 0,422 |
[-2]проПСА | 0,650 | 0,020 | 0,0001 | 0,611 | 0,688 |
% [-2]проПСА | 0,696 | 0,019 | 0,0001 | 0,660 | 0,733 |
ИЗП | 0,742 | 0,018 | 0,0001 | 0,708 | 0,777 |
Рис. 2. Результаты ROC-анализа для концентрации ПСА, его фракций и индексов.
Американское онкологическое общество рекомендует проводить скрининг у мужчин для выявления РПЖ в следующих случаях [
Скрининг включает определение оПСА и ПРИ. Для пациентов с уровнем оПСА менее 2,5 нг/мл рекомендуется повторный скрининг 1 раз в 2 года, а при уровне 2,5-4,0 нг/мл - ежегодно.
Представленные нами данные свидетельствуют о том, что, если скрининг проводить в соответствии с этими рекомендациями, то у 37% пациентов диагноз не будет установлен своевременно, и мы по-прежнему сможем выявлять только поздние стадии заболевания.
При сравнении диагностической ценности концентрации ПСА, его фракций и индексов мы отдаем предпочтение определению ИЗП. По результатам ROC-анализа этот метод соответствует наибольшей площади под кривой (0,742). Кроме того, величина ИЗП прямо коррелирует с суммой Глисона (Rs=0,623, р=0,0001). Следовательно, по уровню ИЗП можно не только предполагать высокую вероятность РПЖ, но и проводить претестовую оценку ее злокачественности.
Наши данные соответствуют результатам отечественных и зарубежных исследований на эту тему [12-14].
Мы полагаем, что для улучшения ранней диагностики РПЖ целесообразно использовать следующий алгоритм использования ИЗП.
У мужчин в возрасте 40 лет (при выявлении РПЖ в возрасте моложе 65 лет у более чем одного родственника первой степени) при величине ИЗП 20-40 единиц проводить ПРИ и ТРУЗИ и определение ИЗП каждые 6 мес. Увеличение показателя более 40 единиц - показание для биопсии предстательной железы.
У мужчин в возрасте 45 лет с высоким риском развития РПЖ (афроамериканцы; наличие родственников первой степени - отец, брат или сын - у одного из которых РПЖ был выявлен в возрасте моложе 65 лет) при величине ИЗП 20-40 единиц проводить ПРИ и ТРУЗИ и определение ИЗП каждые 6 мес. Увеличение показателя более 60 единиц - показание для биопсии предстательной железы.
У мужчин в возрасте 50 лет со средним риском развития РПЖ и предполагаемой дополнительной продолжительностью жизни не менее 10 лет при величине ИЗП 20-40 единиц проводить ПРИ и ТРУЗИ и определение ИЗП каждые 12 мес. Увеличение показателя более 60 единиц - показание для биопсии предстательной железы.
Определение ИЗП является тестом, удовлетворяющим требования к скрининговым методикам выявления ранних стадий РПЖ. Его применение в соответствии с рекомендуемым алгоритмом позволит существенно улучшить выявляемость данной патологии, снизить количество необязательных биопсий. В перспективе использование ИЗП может способствовать изменению подходов к тактике лечения РПЖ и улучшению качества жизни и снижению смертности больных с данной онкопатологией.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.