Наиболее значимые успехи в транспланта­ции почки связаны с внедрением в клиническую практику иммуносупрессивных препаратов груп­пы ингибиторов кальциневрина (циклоспорин (CyA), такролимус (Tac)) и группы микофенола- тов (ММФ, микофеноловая кислота), что приве­ло к существенному снижению частоты острого отторжения и улучшению краткосрочной выжи­ваемости трансплантата. Однако к 10-15 годам после пересадки выживаемость трансплантатов составляет около 50%, в основном за счет разви­тия и прогрессирования хронической трансплан­тационной нефропатии (ХТН) [1,2]. Известно, что одним из побочных эффектов применения ингибиторов кальциневрина (ИК) является хро­нический спазм приносящей артериолы почечно­го клубочка, приводящей к последующей ишемии почки, каскаду патологических эффектов, кото­рые заканчиваются формированием интерстици­ального фиброза и атрофии почечных канальцев [3, 4]. Поэтому проблема предупреждения и ле­карственной коррекции ИКН-нефротоксичности находится в настоящее время в центре внимания врачей-трансплантологов [5-9]. В современной клинической практике трансплантации почки режим применения комбинации эверолимуса de novo под контролем концентрации в сочетании со сниженной дозировкой циклоспорина (RD-CsA), кортикостероидами и индукцией базиликсимабом представляет собой альтернативу стандартной те­рапии на основе высоких доз ИКН с точки зрения эффективности, безопасности и переносимости [10-14]. Проблема предупреждения и лекарствен­ной коррекции нефротоксичности ИКН стано­вится особенно актуальной в связи с постоянно возрастающим дефицитом донорских органов и всё более частым использованием в клинической практике почек, полученных от доноров с расши­ренными критериями (ДРК) [14-17]. Так, в Санк- Петербурге в период с 2013 по 2015 г. доля доно­ров, причиной смерти которых стали сосудистые заболевания, увеличилась до 82%. Пересадка от «субоптимальных» доноров показана в первую очередь пациентам старшей возрастной группы [18, 19]. Результатом многих репрезентативных ретроспективных исследований стало формиро­вание в США специального национального листа ожидания реципиентов почек от доноров с рас­ширенными критериями, куда входят до 47% всех реципиентов [20-24]. Во всех странах мира, в том числе и в России, отмечается неуклонный рост числа больных, получающих диализ. Среди диа­лизных пациентов значительно возросла доля по­жилых (старше 60-65 лет), что получило название «геронтологизации диализной популяции». По данным регистра Российского диализного обще­ства, в нашей стране доля диализных пациентов в возрасте от 65 лет и более составила 10%, а доля больных, чей возраст находится в пределах от 55 до 64 лет, - 19,1%. В муниципальных диализных центрах Санкт-Петербурга среди 1009 человек треть пациентов оказались в возрасте от 60 до 80 лет [14, 25]. Как считают большинство нефроло­гов, почки, полученные от пожилых пациентов, не являются идеальными: происходит снижение кор­тикальной почечной массы, сопутствующее ги- пертензивное повреждение, что, в конечном ито­ге, приводит к снижению функции трансплантата [26, 27]. Возраст донора старше 60 лет увеличива­ет риск дисфункции почки на 70% [28]. Исходно функциональное состояние таких трансплантатов оказывается дискредитированным: происходит снижение кортикальной почечной массы, сопут­ствующее повреждение из-за сопутствующей гипертонии и распространённого атеросклероза, что, в конечном итоге, приводит к снижению и по­следующей утрате почечной функции трансплан­тата [29, 30]. Основной проблемой современной трансплантации почек являются изменения нозо­логического профиля посмертных доноров почек, основными из которых стали пациенты, умершие в результате сосудистых катастроф. Существен­ное увеличение доли трансплантатов, получен­ных от доноров с расширенными критериями (ДРК), делает актуальным вопрос об оптимиза­ции схем иммуносупрессивной терапии. Почеч­ный трансплантат, чей функциональный ресурс дискредитирован общим атеросклеротическим процессом, более чувствителен к токсическому (сосудосуживающему) воздействию ингибиторов кальциневрина (ИКН), что требует индивидуаль­ного подхода к супрессии. В то же время, исполь­зование органов от ДРК может сделать доступнее оказание трансплантационной помощи пациен­там старшей возрастной группы [14, 31]. В кон­тексте иммуносупрессии при трансплантации от ДРК рассматриваются ингибиторы мишени рапа- мицина у млекопитающих (mTOR) [32]. Их при­менение в комбинации с циклоспорином (ЦсА) позволяет снизить уровень последнего в крови, снижая нефротоксичность без ущерба для общей эффективности иммуносупрессии [17, 33-38].

В настоящее время отсутствует четкий алго­ритм использования комбинации ЦсА и эверолимуса в различных клинических ситуациях. Нами предпринята попытка обобщить собственный, первый в России систематический опыт примене­ния эверолимуса.

В ходе работы были исследованы результаты пересадок контралатеральных почек (n=41), полу­ченных от одних и тех же ДРК (табл. 1).

Из числа реципиентов, получивших трансплан­тат от ДРК, были сформированы группа сравнения (n=19), пациенты которой получали стандартную иммуносупрессивную терапию (ЦсА, микофенолаты, стероиды), и исследуемая группа (n=22), па­циенты которой получивших контралатеральную почку от того же донора и иммуносупрессивную терапию, основанную на ранней (начиная с 90-го дня после ТП) конверсии от ММФ на эверолимус в дозе 1,5 мг/сут (целевая концентрация 3-6 нг/ мл). Одновременно с назначением эверолимуса, происходило снижение дозировки неорала сразу на 50%, а затем в соответствии с целевой концен­трацией (С0 - 30-50 нг/мл). Период наблюдения за реципиентами почечных трансплантатов соста­вил не менее 60 мес.

С третьего месяца после трансплантации почки (ТП) реципиенты получали разные схемы иммуносупрессии, соответственно этому были сформированы группа сравнения (1) - 19 реципи­ентов, получавших стандартную иммуносупрессивную терапию, и исследуемая группа (2) - 22 реципиента с ранней конверсией на ингибиторы пролиферативного сигнала (в исследовании - эверолимус) в дозе 1,5 мг/сут.

В группе 1 (n=19) пациенты получали стандарт­ную дозу циклоспорина (начиная с дозы 6-8 мг/кг/ сут), и далее доза постепенно снижалась под кон­тролем целевых концентраций препарата в крови (табл. 2), метилпреднизолон (0,6-0,8 мг/кг/сут) и препарат группы микофенолатов (селлсепт - 2000 мг/день или майфортик - 1440 мг/день).

В группе 2 (n=22) пациенты получали изна­чально сниженную дозу циклоспорина (начиная с дозы 5-6 мг/кг/день), и далее дозу постепенно снижали под контролем целевых концентраций препарата в крови, метилпреднизолон (0,4 мг/кг/ сут) и препарат группы микофенолатов (селлсепт - 2000 мг/день или майфортик - 1440 мг/сут). На 90-й день пациентам этой группы был назначен эверолимус в дозе 1,5 мг/сут; при этом микофенолаты были отменены, а доза циклоспорина была снижена в два раза (в рамках соответствия целе­вым концентрациям) (см. табл. 2). Начальная доза эверолимуса составляла 0,75 мг дважды в день. Последующий режим дозирования определялся достижением целевого уровня С0 концентрации эверолимуса в крови 3-8 нг/мл.

На протяжении 60 мес оценивали уровень креатинина крови, расчетную скорость клубочковой фильтрации (уравнение MDRD), развитие оттор­жения, смерть реципиентов.

Статистический анализ

Данные представлены как средние и стандарт­ное отклонение. Для оценки межгрупповых раз­личий применяли стандартные параметрические и непараметрические статистики сравнения. Вы­живаемость рассчитывали по методу Каплана- Мейера. Различия считали достоверными при значении р<0,05.

Обе группы были сопоставимы по количеству сеансов диализа, полученных в послеоперацион­ном периоде. Хирургические осложнения наблю­дались у четырех (21%) реципиентов в подгруппе сравнения и у трех (13%) реципиентов в иссле­дуемой группе (р>0,05). Немедленная функция почечного трансплантата отмечалась у 6 (32%) реципиентов в группе сравнения и у пяти (23%) реципиентов в исследуемой группе. Отсроченная функция наблюдалась у 13 (68%) и 17 (77%) реци­пиентов соответственно (табл. 3).

Количество кризов отторжения за 60 мес на­блюдения в группе сравнения составило пять (26%), в исследуемой группе - три (14%) (р>0,05).

Следует особо отметить, что в группе срав­нения, на фоне применения обычной иммуно­супрессии, произошла стойкая утрата функции четырех трансплантатов в силу развития ХТН, подтвержденной данными контрольных биопсий, повлекшая возврат пациентов на диализ. Был за­фиксирован один летальный исход. В то же время, у реципиентов исследуемой группы функция кон­тралатеральных трансплантатов была сохранена (рис. 1, а, б).

Через 60 мес после трансплантации уровень креатинина в плазме крови составлял 149±43 мкмоль у пациентов, получающих эверолимус, и 210±40 мкмоль в группе стандартной терапии (1) (p<0,05). Более низкие средние концентрации креатинина наблюдали, начиная с 9-го месяца по­сле ТП (рис. 2).

В течение первых трех месяцев после ТП результаты обследования пациентов обеих групп были сопоставимы по показателю СКФ (34,36±7,97 мл/мин/1,73 м2 в группе сравнения и 37,73±13,23 мл/мин/1,73 м2 в исследуемой, р >0,05). На фоне применения новой схемы имму­носупрессии отмечено значимое различие в пока­зателях СКФ через 12 мес после ТП (34,25±10,68 мл/мин/1,73 м2 в группе сравнения и 48,24±13,6 мл/мин/1,73 м2 в исследуемой; р<0,05). К 60 мес наблюдения в группе сравнения отмечалось сни­жение СКФ до 27,50 ±7,39 мл/мин/1,732, в ис­следуемой группе - 46,21± 15,17 мл/мин/1,73 м2; р<0,05 (рис. 3).

Пересадка органов от ДРК становится новой реальностью трансплантации, что требует изме­нения режимов иммуносупрессии, в настоящее время считающихся «золотыми». В данной статье мы привели данные о применении эверолимуса в повседевной клинической практике у пациентов, получивших почечный трансплантат от ДРК. По­лученные данные показали, что в отличие от стан­дартной иммуносупрессивной терапии на основе полной дозы ИКН ранняя конверсия на эверолимус (через три месяца после трансплантации почки) обеспечивает возможность безопасного снижения дозировок циклоспорина, сохраняет удовлетвори­тельную функцию трансплантата и приемлемый профиль безопасности. Существенное снижение дозы циклоспорина на фоне применения эверолимуса не сопровождалось увеличением частоты острого отторжения, а снижение риска нефротоксичности ИКН, вероятно, позволило обеспечить увеличение выживаемости трансплантатов как в ближайшем, так и в отдалённом периоде наблю­дения.

В современной клинической практике транс­плантации почки режим применения de novo ком­бинации эверолимуса в сочетании со сниженной дозировкой циклоспорина, кортикостероидами и индукцией базиликсимабом представляет собой альтернативу стандартной терапии на основе вы­соких доз ИКН с точки зрения эффективности, безопасности и переносимости [10-12, 39, 40]. Доклинические исследования эверолимуса по­казывают, что в то время как циклоспорин дей­ствует вскоре после активации Т-клеток, блоки­руя ранние этапы транскрипции Т-лимфоцитспецифичных генов, эверолимус действует на более поздних фазах клеточного цикла, блокируя пролиферацию клеток под действием факторов роста. Именно это различие обеспечивает си­нергизм действия эверолимуса и циклоспорина, подтвержденный в исследованиях по пролифера­ции лимфоцитов in vitro [13], а также in vivo на моделях трансплантации и аутоиммунных забо­леваний у грызунов [41]. С учетом того, что ци­клоспорин и ингибиторы mTOR характеризуются различным спектром побочных эффектов [42], их комбинирование позволяет расширить терапев­тическое окно для каждого из препаратов. В пи­лотных клинических исследованиях эверолимус применяли в сочетании со стандартными дозами циклоспорина [43]. Был показан неблагоприят­ный эффект этой схемы в отношении функции трансплантата из-за нефротоксического действия циклоспорина в стандартных дозах в присутствии фиксированных доз эверолимуса (1,5 или 3,0 мг/ день) [44]. В дальнейшем исследовалось приме­нение эверолимуса в сочетании со сниженной до­зировкой ИКН (CsA), что позволило сохранить и высокую иммуносупрессивную эффективность, и удовлетворительную функцию трансплантатов [10, 45, 46]. В исследовании CRAD001A2309 [11, 12] была показана эффективность и безопасность применения сниженной дозировки циклоспори­на в сочетании с эверолимусом по сравнению со стандартной терапией на основе ММФ и полной дозировки циклоспорина у de novo реципиентов почки на протяжении 24 мес наблюдения. Паци­енты (833 реципиента почки в 79 центрах) были рандомизированы на три группы: эверолимус 1,5 мг/сут + сниженная дозировка циклоспорина; эверолимус 3 мг/сут+ сниженная дозировка ци­клоспорина, микофеноловая кислота в дозе 1,44 г/ сут + стандартная дозировка циклоспорина. Все пациенты получали индукцию базиликсимабом (по 20 мг в день 0 и день 4) и кортикостероиды в соответствии с практикой центра.

Через 12 мес в группе эверолимуса средняя до­зировка циклоспорина А была на 60% ниже, чем в группе контроля [12]. При анализе СКФ (MDRD) к 24-му месяцу в группе эверолимуса число па­циентов с уровнем СКФ> 60 мл/мин/1,73 м2 было выше, чем в группе со стандартной терапией. Усредненные уровни СКФ, полученные во всех группах проведенного исследования, были сопо­ставимы. При целевой концентрации эверолимуса 3-8 нг/мл эффективность терапии была сопоста­вима с таковой при показателе 6-12 нг/мл.

Эверолимус с целевой концентрацией 3-8 нг/ мл в сочетании с более чем на 60% сниженной дозировкой циклоспорина обеспечивал доста­точную эффективность иммуносупрессии, как и стандартная терапия (микофеноловая кислота+ циклоспорин) на протяжении двух лет наблю­дения. В отличие от группы сравнения в группе применения эверолимуса отмечена низкая часто­та острого отторжения, требующего терапии цитомегаловирусной и ВК-вирусной инфекций [47, 48].

Применение комбинации эверолимуса в со­четании с такролимусом было изучено в рандо­мизированном, открытом клиническом испыта­нии фазы III [49] у de novo реципиентов почки (CRAD001A2426). В случае применения эверолимуса в сочетании с такролимусом необходимо иметь в виду наличие особенностей фармакоки­нетического действия этих препаратов, приводя­щих к снижению их взаимодействия [50].

Рациональный подход к применению инги­биторов mTOR может способствовать нивели­рованию нежелательных явлений стандартной иммуносупрессии и позволит снизить частоту осложнений, представляющих угрозу для жизни в отдаленные сроки после трансплантации. Со­временные данные клинической практики приме­нения эверолимуса после трансплантации почки убедительно показывают преимущество этих схем в сочетании со сниженной дозировкой ингибито­ров кальциневрина как с точки зрения эффектив­ности, так и с точки зрения безопасности. Совре­менные статистические и аналитические подходы на основе имеющихся данных по трансплантации почки, наряду с долговременным наблюдением состояния пациентов, являются перспективным направлением в оптимизации схем иммуносу­прессии при применении высокоэффективных и безопасных препаратов.

Раннее назначение эверолимуса показано во всех случаях использования для пересадки почеч­ных трансплантатов, полученных от ДРК. Приме­ненная схема лечения позволяет минимизировать дозу ИКН, что снижает проявления нефротоксичности без ущерба для общей эффективности терапии, обеспечивает профилактику ХТН, ста­бильную функцию почек, выживаемость реципи­ентов и почечных трансплантатов в долгосрочном периоде.