Иммунотактоидная гломерулопатия (ИТГ) - крайне редкая патология, выявляемая всего в 0,06% нефробиоптатов [1]. Заболевание харак­теризуется нефропатией с формированием в гло­мерулярной базальной мембране (ГБМ) и мезангиуме микротубулярных депозитов 9-45 мм в диаметре, негативных при окраске конго крас­ным, сформированных в параллельные пучки. При этом криоглобулинемия и системная красная волчанка отсутствуют [2]. Основные клинические проявления - протеинурия (обычно нефротиче­ского уровня), гематурия, острое повреждение по­чек в виде повышения концентрации креатинина в сыворотке крови и артериальная гипертензия, притом, что основным проявлением заболевания является нефропатия, крайне редко в процесс мо­гут вовлекаться и другие органы [2, 3].

У 63-86% больных с ИТГ выявляют монокло­нальную секрецию. Методом иммунофлюоресцен­ции, а также масс спектрометрии у 87% больных с ИТГ был доказан моноклональный состав депо­зитов с преобладанием (в 61% случаев) в1-типа парапротеина [1, 2, 4, 5]. Отмечено сочетание ИТГ с хроническим лимфолейкозом/лимфомой из ма­лых лимфоцитов, лимфомой из клеток мантии [4, 6]. Подобная ассоциация выявляется у 38-50% больных с ИТГ, при этом опухолевые заболевания крови могут на несколько лет опережать формиро­вание ИТГ или развиваться одновременно [2, 4]. Если ИТГ развивается на фоне лимфомы/лейкоза, то лечение проводят в соответствии с основным заболеванием, при отсутствии опухоли назначают иммуносупрессивную терапию. Ввиду разнород­ности причин оценить результаты лечения ИТГ трудно. Приблизительно у 46-50% больных с ИТГ удается достигнуть ответа на терапию, с полным регрессом почечной дисфункции, в остальных слу­чаях в течение 2-5 лет развивается терминальная почечная недостаточность [4, 7].

Случаи ИТГ у больных с множественной мие­ломой (ММ) крайне редки [4, 7]. Среди 190 ис­следований биоптатов почек при ММ ИТГ была диагностирована всего в 0,5% случаев [8]. Соот­ветственно данные об эффективности и результа­тах терапии очень ограничены. Мы представляем случай длительного наблюдения и лечения паци­ентки с ММ и ИТГ.

Пациентка Б.А.А., 56 лет, поступила в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ в марте 2009 г с жалобами на общую слабость, похуда­ние на 8 кг в течение последних 6 мес, макрогематурию.

Из анамнеза известно, что с 2006 г. отмечались из­менения в анализах мочи: протеинурия 0,13 г/л, микро­гематурия (100 эр. в п/зр), лейкоцитурия (20-50 лейк. в п/ зр). Азотовыделительная функция почек была в норме. В дальнейшем отмечено нарастание протеинурии до 3 г/л, появились эпизоды макрогематурии, артериальная гипер­тензия (АД до 160/100 мм рт. ст.), отеки на ногах.

При обследовании были выявлены бледность кожных покровов, отеки голеней и стоп, артериальная гипертензия (АД 170/100 мм рт. ст.). В анализе крови отмечалась анемия (Hb 79 г/л), тромбоцитопения 83*109/л. В биохимическом анализе крови - общий белок 59 г/л, альбумин 24 г/л, хо­лестерин 8,6 ммоль/л, креатинин 248 мкмоль/л. Клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта со стандартизаци­ей на площадь поверхности тела 25 мл/мин/1,73 м2. Анализ мочи: белок 2 г/л, л. 120-200 в п/зр., эр. 60-80 в п/зр. Су­точная протеинурия 4,7 г. При урологическом обследова­нии патологии обнаружено не было.

При иммунохимическом исследовании белков сыво­ротки крови и мочи выявлена моноклональная секреция вк 11,9 г/л, клубочковая протеинурия с выходом в мочу сывороточного протеина вк. Криоглобулины, а также бе­лок Бенс-Джонса не обнаружены. Исследования по сво­бодным легким цепям не проводилось. В миелограмме: плазматических клеток 4%. В трепанобиоптате - интер­стициальная инфильтрация клональными плазматически­ми клетками в количестве 10-15%; при иммуногистохимическом исследовании выявлялась незначительная ин­терстициальная инфильтрация клетками CD38+, CD138+, κ+, λ-. Рентгенография костей скелета: диффузный остео- пороз.

Для уточнения характера поражения почек и подтверждения связи с основным заболеваниям была выполнена биопсия почки.

Световая микроскопия нефробиотата: в клу­бочках - очаговое расширение мезангия за счет пролиферации мезангиоцитов, очаговое утолще­ние ГБМ, склероз отдельных сосудистых петель, единичные синехии, склероз и утолщение наруж­ной капсулы. Эпителий извитых канальцев в со­стоянии белковой дистрофии. В строме очаговый склероз и очаговая лимфогистиоцитарная инфиль­трация. Амилоида не найдено. При иммунофлюоресцентном исследовании с моноклональными FITC-мечеными антителами - фиксация IgG (3+), IgM(1+), IgA(1+) гранулярного характера на ГБМ, фиксация легких цепей κ-типа в мезангии и ГБМ. Фиксации легких цепей λ-типа, а также депозитов С3, dq выявлено не было. Заключение: мезангиопролиферативный гломерулонефрит с фибро­пластической трансформацией.

По данным электронной микроскопии: в изу­ченном клубочке ГБМ обычного вида или очагово утолщена. Обнаруживаются депозиты, состоящие из осмиофильных микротрубочек диаметром око­ло 19 нм, расположенных преимущественно субэндотелиально и в меньшем количестве субэпителиально и интрамембранозно в виде небольших разнонаправленных пучков. Просвет капилляров заполнен отечными гибнущими клетками лимфо­идной природы со скоплениями митохондрий с очень плотным матриксом без крист и отложения­ми кальция. В запустевшей цитоплазме этих кле­ток обнаруживаются скопления микротрубочек диаметром 19 нм, имеющие «гнездный» характер расположения, организованных в виде мелких разнонаправленных пучков (рис. 1).

Таким образом, был установлен диагноз: мно­жественная миелома с секрецией парапротеина Gk - IIIB стадии (Durie-Salmon). Иммунотакто- идная гломерулопатия. Острое повреждение по­чек 3 стадии (KDIGO). Больной было проведено 8 курсов терапии по программе BorCyDex. После 1-го курса терапии нормализовался креатинин сы­воротки, полностью регрессировала макрогемату­рия. В дальнейшем наблюдалось восстановление показателей крови, уменьшение протеинурии до 0,3 г/л, исчезновение микрогематурии и лейкоцитурии, купировались отечный синдром, артери­альная гипертензия. После 6 курсов терапии кон­статирована полная клинико-гематологическая ремиссия. Клиренс креатинина после окончания терапии 79 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).

Выполнена повторная биопсия почки. В клу­бочках сохранялись очаговое расширение мезангия, очаговое утолщение ГБМ, склероз отдельных сосудистых петель. Эпителий извитых канальцев в состоянии белковой дистрофии и очаговой суба­трофии. Очаги склероза в строме. При иммуноф- люоресцентном исследовании обнаружена не­большая фиксация IgM и С3 на ГБМ очагового гра­нулярного характера. Фиксации IgG, к- и λ-легких цепей не найдено. Электронно-микроскопическое исследование: ГБМ изученного клубочка не­равномерно утолщена или очагово истончена (до 130 нм), обнаруживаются электронно-прозрачные полости. Микротубулярные депозиты отсутству­ют. В отдельных полостях обнаруживается не­большое количество хаотически расположенных фибрилл диаметром 12,5 нм (рис. 2).

После достижения полной гематологической ремиссии в мае 2010 г. больной была выполнена высокодозная консолидация с аутотранспланта­цией гемопоэтических стволовых клеток кро­ви (ауто-ТГСК). В период ремиссии отмечалось дальнейшее улучшение функции почек (клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта 90 мл/ мин). Через два года (в мае 2012 г.) развился иммунохимический рецидив с нарастанием к ноя­брю 2013 г. парапротеина Gk до первоначального значения - 11,7 г/л. При этом изменения в анализах мочи отсутствовали, азотовыделительная функция почек сохранялась нормальной. С ноября 2014 г. появились и стали нарастать протеинурия, микрогематурия. В октябре 2015 г. диагностиро­ван клинический рецидив ММ (рис. 3).

BorCyDex - начало терапии по программе бортезо- миб, циклофосфамид, дексаметазон (показано со­ответствующей стрелкой); ауто-ТГСК - выполнение аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (показано соответсвующей стрелкой). Пояснения в тексте.

При обследовании вновь отмечалась анемия (Hb 99 г/л), тромбоцитопения (73*109/л). В ана­лизе мочи: л. 14,5*109/л, эр. 2,8*1012/л, суточная протеинурия 4,8 г. В трепанобиоптате костного мозга выявлено 20-30% клональных плазмати­ческих клеток в виде очагово-интерстициальных пролифератов. Иммунохимический анализ: пара­протеин βκ 11,9 г/л. Криоглобулины не обнару­жены. Белок Бенс-Джонса не выявлен. Цитогене­тическое исследование костного мозга методом FISH: в 30% ядер выявлена делеция 13q14.

По данным проведенной компьютерная томо­графия костей скелета очаги остеолиза не выяв­лены.

В биоптате почки, выполненном уже в реци­диве ММ, видны 4 клубочка, 2 из которых пол­ностью склерозированы. Оставшиеся клубочки увеличены в размерах, обильно инфильтрирова­ны клетками лимфоидного ряда. Клубочки имеют дольчатую структуру за счет мезангиальной и эн- докапиллярной пролиферации. Имеются синехии с капсулой Боумена. Стенки капиллярных петель утолщены. При окраске по Массону определя­ются фуксинофильные депозиты в мезангии и на периферии капиллярных петель. Диффузно­очаговый склероз интерстиция и атрофия ка­нальцев, занимающие около 25-30% почечной паренхимы. В интерстиции - очаги лимфоидной инфильтрации, фиброз, гиалиново-капельная дис­трофия тубулярного эпителия. При иммунофлюо­ресценции: IgG (3+), IgA (+), IgM (+), легкие цепи κ-типа (3+), легкие цепи λ-типа не выявлены. При электронной микроскопии в ГБМ определяются субэндотелиальные депозиты, состоящие из рас­положенных пучками микротрубочек. Толщина микротрубочек 11-12 нм. Капилляры клубочков обильно инфильтрированы клетками лимфоид­ного ряда, некоторые клетки имеют отчетливые признаки плазматизации (развитые цистерны ше­роховатого эндоплазматического ретикулума). В части капилляров просвет полностью обтурирован клетками инфильтрата. Практически во всех клетках инфильтрата имеются многочисленные цитоплазматические белковые включения высо­кой электронной плотности. В интерстиции в ин­фильтратах также преимущественно лимфоидные элементы, а также гистиоциты-макрофаги. В кап­суле клубочков и базальных мембранах канальцев многочисленные кальцификаты (рис. 4-6).

Больной начато противорецидивное лечение по программе BorCyDex с положительным отве­том после первого курса терапии - достижение частичной гематологической ремиссии, купирова­ние гематурии, снижение суточной протеинурии до 1,6 г. Далее лечение было продолжено по той же схеме.

Особенность данного случая - необычное, в отличие от каст-нефропатии, поражение почек у больной с ММ. Патогенетическую связь ММ и ИТГ доказывает идентичность парапротеина в сыворотке и ткани почки, а также достижение ре­миссии ИТГ с резорбцией микротубулярных де­позитов в результате эффективно проведенной те­рапии ММ. Рецидив ММ сопровождался повтор­ным формированием ИТГ. На наш взгляд полное прекращение моноклональной секреции имеет принципиальное значение в резорбции депозитов при этом варианте поражения. Следует отметить, что стойкие полные ремиссии ИТГ при хрониче­ском лимфолейкозе описаны также при достиже­нии полной ремиссии [2, 9].

Определённый интерес представляют биоло­гические особенности ММ в данном случае. Ре­цидив заболевания развился через 2 года после ауто-ТГСК с нарастанием парапротеина до перво­начального значения в течение 1 года. Однако в последующие 2 года содержание парапротеина не изменялось при отсутствии терапии. Первые изменения в анализах мочи появились через 2 года после развития иммунохимического рецидива и через 1 год после максимального значения пара­протеина. Развернутая клиническая картина ИТГ сформировалась спустя 3 года от возобновления моноклональной секреции. Таким образом, ИТГ - медленно формирующееся поражение почек в отличие от каст-нефропатии.

Патогенез ИТГ не ясен. Среди гематологиче­ских заболеваний ИТГ встречается преимуще­ственно при хроническом лимфолейкозе и ассо­циирована с парапротеинемией G [2, 4]. Однако, по всей вероятности, секреция парапротеина G не является основным патогенетическим фактором формирования и отложения в ГБМ микротубуляр- ных депозитов. При хроническом лимфолейкозе моноклональная секреция IgG встречается лишь в 11% случаев, в то время как при ММ - у 60% больных [10, 11]. Вместе с тем, ИТГ преимущественно встречается при хроническом лимфолейкозе и крайне редко при ММ.

Анализируя данный случай, мы обратили вни­мание на некоторые особенности при электронно­микроскопическом исследовании нефробиоптатов. Просвет капилляров клубочков был заполнен, а местами даже обтурирован лимфоидными клет­ками. Скопление лимфоидных и плазматических клеток в просвете капилляров клубочков, по всей видимости, является особым вариантом опухоле­вого поражения почки.

Отмечены отчетливые признаки плазматиза- ции лимфоидных клеток, в цитоплазме некоторых из них были обнаружены скопления микротру­бочек, аналогичных депозитам в почке. Вероят­но, что микротрубочки синтезируются и форми­руются в лимфоцитах/плазматических клетках, находящихся в просвете капилляра клубочка с последующей их миграцией в ГБМ, что приво­дит к формированию ИТГ. Следует отметить, что опухолевая инфильтрация почки при ММ на­блюдается крайне редко (в 1% случаев) и обнаруживается, как правило, в интерстиции почки [8, 12]. При ИТГ, ассоциированной с хроническим лимфолейкозом, специфическое поражение по­чек выявляется значительно чаще. В частности, в исследовании F. Bridoux et al. [2], у 4 из 7 боль­ных была обнаружена интерстициальная лимфо­цитарная инфильтрации почек. В двух случаях была доказана идентичность IgG в лимфоцитах и составе депозитов. У 4 больных были обнаруже­ны включения IgG в цитоплазме лимфоцитов и у одного из них - микротрубочки, идентичные та­ковым в ГБМ. Полученные данные подтверждают наши предположения о синтезе микротрубочек в лимфоидной клетке с последующим их проникновением в структуры клубочка. Возможно, что редкость ИТГ при ММ и частая его ассоциация c хроническим лимфолейкозом объясняются су­щественными различиями в частоте опухолевого поражения почек при этих заболеваниях.

Авторы благодарны канд. биол. наук Е.П. Голициной за участие в исследование гистологических препаратов.