Румянцев Александр Шаликович - профессор, доктор медицинских наук, кафедра факультетской терапии.
199106, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., д. 8а, +7 (812) 326-03-26
Мария Леонидовна Лындина - кандидат медицинских наук, кафедра факультетской терапии, ассистент
199106, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., д. 8а, (812) 326-03-26
Шишкин Александр Николаевич - проф., доктор медицинских наук, кафедра факультетской терапии, заведующий.
199106, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., д. 8а, Тел.: (812) 326-03-26
Табакокурение является основным модифицируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых, респираторных, онкологических заболеваний, преждевременной инвалидности и смертности. В статье обобщены сведения об острых и хронических влияниях табакокурения на состояние почек у здоровых людей, а также на развитие и прогрессирование хронической болезни почек. Рассматриваются различные механизмы воздействия не только никотина, но и мелкодисперсных компонентов табачного дыма. Обсуждается развитие никотиновой зависимости при использовании основных видов табачных изделий, таких как сигареты, кальянный табак, электронные сигареты.
Tobacco smoking is the main modifiable risk factor for cardiovascular and respiratory diseases, cancer, premature disability and mortality. The article summarizes information about acute and chronic effects of tobacco smoking on the state of the kidneys in healthy people, as well as on the development and progression of chronic kidney disease. Various mechanisms of influence not only of nicotine, but also fine-dispersed components of tobacco smoke are considered. It discusses the development of nicotine dependence when using the main types of tobacco products, such as cigarettes, hookah tobacco, electronic cigarettes.
Историю распространения курения связывают с именем Христофора Колумба. Известно, что 15 ноября 1492 года он описал табак в своем дневнике. По возвращении первой экспедиции великого мореплавателя, один из ее членов, Родриго де Херес, не только пристрастился к курению, но и позволил себе делать это публично. «Пускание дыма через нос и рот» было расценено, как связь с нечистой силой и в 1501 году святая инквизиция наказала первого курильщика в Европе тюремным заключением. Тем не менее, постепенно табак начали выращивать в Европе и в середине XVI века дурная привычка приобрела популярность при британском и французском королевских дворах. В Лондоне это связывали с именем Уолтера Рэли, фаворита Елизаветы I, которой приписывают фразу: «Я видела немало мужчин, превративших свое золото в дым. Вы - первый, кто дым превратил в золото». Однако, более известным распространителем табака был дипломат Жан Вильман Нико, который сначала приучил Екатерину Медичи нюхать табак при головных болях, а затем стал практически единственным владельцем табачных плантаций во Франции.
Петр I, вернувшись с Великим посольством в Россию, 11 февраля 1697 года издал именной указ о разрешении продажи табака, в котором, в частности, говорилось: «Продавать оный явно в светлицах при кабаках (тайная продажа запрещена), кроме Малороссии. До 1 декабря пошлины с табаку употреблять на постройку оных светлиц. Дозволить иноземцу Томасу торговать табаком беспошлинно год». В то время курение табака подчеркивало социальный статус человека, так как, например, 1 папироса стоила более 1 рубля, то есть вместо 3-х папирос можно было купить корову.
Рис. 1. Доля курящих в зависимости от пола и уровня дохода населения [3].
Прошло 320 лет и в настоящее время курят более 1 миллиарда жителей Земли. На рис. 1 представлена доля курящих в зависимости от пола и уровня дохода населения. Напомним, что этот показатель рассчитывают путем деления величины валового национального продукта на число жителей конкретного государства. К высокому уровню дохода на душу населения относят 12,616 $ и выше, среднему - от 1,036 $ до 12,615 $, к низкому - не более 1,035 $ в год. Россия по данным на 2016 г находится на 86 месте среди 250 стран мира (8749 $ на душу населения в год) [
По данным ВОЗ, курение является причиной 10% общей смертности взрослого населения. Росстат сообщает о том, что в нашей стране ежегодно 330-400 тыс. смертей связаны с курением. Значительная часть умерших - пациенты с онкологическими заболеваниями, причем не только раком легких, но и раком почки, мочевого пузыря, мочеточника, полости рта, придаточных пазух носа, гортани, глотки, пищевода, желудка, печени, поджелудочной железы, системы крови [
Судить о механизмах воздействия табака на организм можно, только зная его химический состав. Однако, он весьма сложен. В табаке обнаружено около 3000 химических веществ, в то время как в табачном дыме более 4000. В листьях есть несколько алкалоидов, из которых наиболее известным является никотин, но не менее важны также норникотин, котинин, анатабин и анабазин. В воскообразном покрытии листьев, присутствуют алифатические углеводороды и сотни изопреноидов, которые придают табаку аромат. В табаке имеются также фитостеролы (например, холестерин, кампестерол и т.д.), спирты, фенольные соединения, хлорогеминовая кислота, рутин, карбоновая кислота и несколько свободных аминокислот. Кроме того, обнаружен широкий спектр токсичных металлов, включая ртуть, свинец, кадмий, хром и другие микроэлементы (табл. 1).
В табачном дыме выделяют 2 фазы:
Компоненты первой из них достаточно быстро проникают через альвеолярную мембрану непосредственно в кровь и начинают оказывать системное действие. Распространение твердых частиц зависит от манеры курения. При глубоких затяжках они попадают в легкие. В противном случае основная масса оседает в полости рта, откуда их химические компоненты всасывается в кровь. Следовательно, во втором случае имеет место феномен «первого пассажа» через печень. Эта информация позволяет сделать два предварительных вывода:
Наиболее распространенным видом табачной продукции являются сигареты. В процессе курения в сигарете выделяют 3 зоны:
Зона тления - это участок, прилегающий непосредственно к тлеющему концу сигареты, его температура может превышать 700°C. За ней следует зона пиролиза, температура которой варьирует в пределах от 400 до 700°C. Именно здесь образуются более 100 веществ, которые отсутствуют в природном табаке. Ближе всего к фильтру сигареты расположена зона дистилляции, максимальная температура менее 400°C. Именно в ней образуется попадающий далее в легкие никотин (при более высоких температурах он разрушается).
Таблица 1
Основные компоненты табака (цит. по [7])
Примечания: * - присутствуют во всех сортах табака, ** - присутствуют в трудно определяемых количествах.
Фармакологическая группа | Элемент |
---|---|
АльдегидыАцетальдегиды*Акроилеин*Формальдегид*Пропиональдегиды | Мышьяк |
Кадмий | |
Хром** | |
Свинец | |
Никель* | |
Алифатические диены1,3-Бутадиены*Изопрен | Моноциклические ароматические углеводороды Бензен*СтиренТолуен |
Ароматические амины2-Нафтиламин4-Аминофенил*o-Анизидинo-Толуидин* | Фенольные компоненты Катехол*Фенол* |
Другие компоненты | |
Полициклические ароматические углеводородыБенз(a)антрацен*Бензо(a)пирен*Бензо(b)флуорантенБензо(j)флуорантенБензо(k)флуорантенДибенз[a,h]антрацен**Дибензо[a,e]пирен**Дибензо[a,h]пирен**Дибензо[a,i]пирен**Дибензо[a,l]пирен**Индено(l,2,3-cd)пирен5-Метилкризен** | 2-Нитропропан |
Ацетамид | |
Акрилонитрил | |
Монооксид углерода (Угарный газ, СО)* | |
Цианистый водород (Синильная кислота) | |
Никотин* | |
Оксид азота | |
Табачный деготь (смола)* | |
Винил хлорид | |
Вода | |
Радиоактивные компонентыполоний-210,свинец-210калий-40радий-226радий-228торий-228цезий-134цезий-137 | |
Летучие нитрозаминыN- нитрозодиэтиламин (NDEA)**N-нитрозодиметиламин (NDMA)N-нитрозоди-n-бутиламин(NBUA)**N-нитрозоди-n-пропиламин (NPRA)**N- нитрозометилэтиламин (NMEA)**N-нитрозопиперидиин (NPI)**N-нитрозопирролидин (NPY) | |
Табак-специфические нитрозоамины4-(N-нитрозометиламино)-l-(3-пиридил)-l-бутанон (NNK)*N-нитрозонорникотин (NNN)* |
Основной поток дыма, вдыхаемый курящим, составляет при курении сигарет с фильтром - около 20%. Остальная часть выделяется в окружающую среду, где его вдыхают некурящие - так называемые «пассивные» курильщики. Между затяжками в сигаретах сгорает от 55 до 70% табака, что и служит основным источником для образования бокового потока дыма и пепла. Температура тлеющего табака составляет 300 °C, а во время затяжки она достигает 900-1100 °C. Температура табачного дыма, попадающего в полость рта снижается примерно до 40°C. Основными факторами, оказывающими влияние на температуру горящей сигареты, являются длина и окружность сигареты, вещество наполнителя, тип табака или смеси, плотность упаковки, способ резания табака, качество сигаретной бумаги и фильтра и др.
Получается, что, если температура табака при нагревании не будет превышать 400°C, либо же он не будет нагреваться вовсе, выделяться будет только никотин, а количество вредных, в частности, канцерогенных веществ, окажется минимальным.
Производители табачных изделий активно пропагандируют тезис о том, что человечество никогда не откажется от курения полностью. Отсюда, вроде бы логично вытекает вывод о том, что в таком случае нужно делать «менее вредные сигареты». Для достижения такой цели чаще всего используют:
При курении сигарет табачный дым разделяется на 2 потока: основной (вдыхает курильщик) и боковой (выделяется через перфорированную папиросную бумагу в окружающую среду). Основной дым действительно оказывается менее вредным (табл. 2). Но при этом усиливается проблема пассивного курения.
Таблица 2
Состав основного и бокового табачного дыма [8]
Примечания: ISO - Международная организация по стандартизации (International Organization for Standardization).
Компонент | Основной дым | Боковой дым | ||
---|---|---|---|---|
Стандарт ISO | Стандарт ISO | |||
Обычные сигареты | Ультралегкие сигареты | Обычные сигареты | Ультралегкие сигареты | |
Смола, мг/сиг | 13.4 | 7.3 | 22.3 | 22.8 |
Никотин, мг/сиг | 1.23 | 0.87 | 5.98 | 6.46 |
Угарный газ, мг/сиг | 16.3 | 7.1 | 62.3 | 61.7 |
Аммиак, мкг/сиг | 13.0 | 8.6 | 4891 | 4826 |
Оксид азота, мкг/сиг | 48 | 22 | 1099 | 1291 |
Фенол, мкг/сиг | 27.8 | 27.8 | 299 | 334 |
Формальдегид, мкг/сиг | 89.3 | 31.7 | 398 | 423 |
Ацетальдегид, мкг/сиг | 797 | 404 | 1570 | 1740 |
Ацетон, мкг/сиг | 381 | 214 | 856 | 948 |
Синильная кислота, мкг/сиг | 178 | 72 | 131 | 126 |
Бензопирен, нг/сиг | 12.1 | 8.3 | 130 | 96 |
Ртуть, нг/сиг | 5.7 | 4.5 | - | 13.7 |
Свинец, нг/сиг | 16.8 | 8.8 | 55 | 47 |
Кадмий, нг/сиг | 121 | 56 | 526 | 684 |
Второй по распространенности в мире формой употребления табака считается курение кальяна. Кальян (наргиле, шиша) - приспособление, которое обеспечивает использование угля для нагрева 10-200 г табака (без вкуса, подслащенного и/или ароматизированного) с содержанием никотина от 1,8 до 41,3 мг/г [
Курение сигар обычно воспринимается, как признак статусности. Сигары состоят из высушенного на воздухе и ферментированного табака, связывающего вещества и обертки. В отличие от сигареты, сигара не имеет фильтра и ее наружная часть не перфорирована. Количество никотина в дыме сигар обычно во много раз выше, чем в дыме сигарет. Сигары дают слабощелочной дым с высокой концентрацией свободного никотина, который легче растворяется в слюне. Поэтому, с одной стороны, желаемую дозу никотина курильщик может получить, не вдыхая дым в легкие. А с другой - зависимость развивается быстрее, чем при курении сигарет. Дым сигар, так же как и дым сигарет, образуется при неполном сгорании табака и поэтому содержит те же самые токсичные и канцерогенные компоненты. Меньшая пористость оберток сигары по сравнению с сигаретами обусловливает более высокое содержание смол и угарного газа при сгорании одного и того же количества табака. Более высокое содержание нитратов в сигарном табаке приводит к более высокой концентрации в дыме оксидов азота, канцерогенных N-нитрозамина и аммиака. Дым сигар имеет также повышенное содержание канцерогенных полициклических ароматических углеводородов.
Более аристократичным представляется курение трубки. Оно представляет собой некий ритуал, требующий достаточно много времени (около 40 минут), что является непозволительной роскошью при нашем стремительном ритме жизни. Поэтому распространенность данного вида курения даже в странах с высоким уровнем доходов на душу населения составляет не более 1-2%. Трубочный табак сгорает в специальной камере при температуре меньшей, чем при горении сигареты: около 400°С против 600°С. При этом значительная часть смолы остается в мундштуке. Далее дым попадает в полость рта, где всасывается основная часть никотина, поэтому нет необходимости делать глубокие затяжки. Считается, что трубку курят реже по сравнению с сигаретами, отсюда представление о том, что снижаются все негативные эффекты. Однако, относительный риск развития онкозаболеваний, патологии дыхательной и сердечно-сосудистой систем при курении сигарет, трубки и сигар примерно одинаков [
Производители табачных изделий стараются снизить негативные эффекты табака за счет применения ряда специальных добавок (табл. 3).
Благодаря этому противники курения попадают в своеобразную методологическую ловушку. До сих пор не проведено ни одного клинического рандомизированного испытания, в котором был бы учтен состав табака у курильщиков и тех, кто курил, но смог отказаться от этой привычки. Следовательно, обсуждать результаты наблюдательных исследований нужно весьма осторожно. Объективности ради, стоит упомянуть о том, что авторы статей, подходят к данной проблеме по принципу «либо черное, либо белое», не указывая на ограничения, связанные с составом табака. Поэтому возникает возможность спекуляций по поводу «недоучтенных» факторов и, соответственно, возможной ангажированности выводов с обеих сторон.
В последнее время, особенно в молодежной среде, получили распространение электронные сигареты - электронные устройства для имитации табакокурения путём генерации пара, имеющего вид и вкус настоящего табачного дыма, который вдыхается пользователем. В табл. 4 представлены основные доказанные в эксперименте негативные эффекты компонентов пара электронных сигарет [
В 1994 г. N.L. Benowitz и J.E. Henningfield определили потребление 5 мг никотина в день как показатель развития никотиновой зависимости, что соответствует курению 5 или больше сигарет в день (содержание никотина в сигарете составляет 1 мг) [
Таким образом, независимо от того, какой табачной продукцией пользуется человек, он подвергается негативному воздействию ряда веществ сам. Кроме того, создает не меньшие, а, пожалуй, даже большие проблемы для окружающих. Попытки сделать «безвредную» сигарету, пока не увенчались успехом. А разработка алгоритма выбора «лучшего из худшего» не входит в задачи данной статьи.
Пожалуй, первым репрезентативным исследованием, в котором изучалась взаимосвязь курение- почки включало 332 544 мужчин в возрасте 35-57 лет, которых наблюдали в течение 16 лет [
Таблица 3
Добавки, «улучшающие» свойства табака (цит. по [13])
Вещество | Возможный фармакологический эффект |
---|---|
Ацетальдегид | Усиливает негативные влияния никотина, канцероген, участвует в окислительной модификации белков, жиров и углеводов, увеличивает проницаемость гемато-энцефалического барьера. |
Аконитовая кислота | Неподтвержденные данные: применяется в составе гомеопатических препаратов при лечении невралгии, дерматита, мигрени, миалгии, артрита, плеврита, сухого перикардита, лихорадочных состояний, противовоспалительный, сердечной недостаточности (но может вызывать аритмию), а также для дезинфекции и лечения ран. |
α-Токоферол | Антиоксидант, активно изучается как добавка для смягчения негативных эффектов табачного дыма. |
β-Каротнн | Антиоксидант, активно изучается как добавка для смягчения негативных эффектов табачного дыма. |
Бензилсалицилат | Ароматизатор, который также обладает противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим эффектом. |
Кофейная кислота | Блокирует образование нитрозаминов in vivo, поэтому может играть определенную роль в профилактике рака. |
Какао | Содержит бронходилататор теобромин. Предполагают, что его добавляют для того, чтобы побудить молодых людей курить. |
Шоколад | Содержит бронходилататор теобромин. Предполагают, что его добавляют для того, чтобы побудить молодых людей курить. |
Этил салицилат | Ароматизатор, обладает противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим эффектом. |
Этилванилин | Ароматизатор, придающий табачному дыму сладковатый привкус. |
Эвкалиптол | Обладает противомикробным и антиноцицептивным действием, улучшает мукоцилиарный клиренс, подавляет метаболизм арахидоновой кислоты и продукцию провоспалительных цитокинов в моноцитах человека. |
Эугенол | Местный анестетик и антисептик, обладает спазмолитической активностью в мышцах любого типа (вазодилататор), стимулятор парасимпатические эффектов (секреция слюнных желез), потенцирует эффекты барбитуратов и спирта. При взаимодействии с никотином может вызывать депрессию. Из-за доказанных гепатотоксичности и канцерогенности не используется в качестве «чистой» добавки. Однако, входит в состав некоторых растительных компонентов, добавляемых к табаку (базилик, черный перец, цейлонская цитронелла, цейлонская корица, солодка, мускатный орех, тимьян). |
Фарнезол | Подавляет рост и активность раковых клеток. |
Феруловая кислота | Блокирует образование нитрозаминов in vivo, поэтому может играть определенную роль в профилактике рака. |
Аммонизированный гли- цирризин | Обладает противовоспалительными, противовирусными свойствами, способствует заживлению гастроинтестинальных язв, активирует продукцию интерлейкина 10 |
Изобутил салицилат | Ароматизатор, обладает противовоспалительными, антипиретическими, обезболивающими свойствами. |
Изовалериановая кислота | Ферромон, присутствующий во влагалищных выделениях макак резус, половых железах антилоп. |
Левулиновая кислоnа | Усиливает связывание никотина с никотиновыми рецепторами в головном мозге крыс и мышей. Увеличивает пиковое содержание никотина в плазме крови при одновременном усилении мягкости привкуса табачного дыма, что позволяет делать более глубокие затяжки. |
D-лимонен и его метаболиты (перилловая и дигидроперилловая кислоты, перилловый спирт, уротропин, лимонен-1,2- диол) | Возможное противораковое действие. Может угнетать рост опухоли посредством ингибирования р21-зависимого сигнального пути и апоптоза, а также индукции сигнального пути трансформирующего фактора роста-β. Метаболиты D-лимонена способствуют остановке G1 фазы клеточного цикла, ингибируют посттрансляционную модификацию белков и вызывают дифференцированную экспрессию генов, связанных с клеточным циклом и апоптозом. В экспериментальных исследованиях показан антиканцерогенный эффект при раке печени, поджелудочной железы, желудка, толстой кишки и кожи. |
Ментол | Обладает свойствами анестетика, взаимодействуя с никотином, увеличивает амплитуду вызванных потенциалов P1-N2 электрической активности головного мозга. |
Метил салицилат | Ароматизатор, обладает противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим эффектом. |
Смягчители вкуса | 12 из 127 веществ в списке смягчителей вкуса используют в качестве химических добавок к табаку (бета-каротин, аскорбиновая кислота, L-гистидин, циннамальдегид, гистидин, дубильная кислота, лауриновая кислота, октановая кислота, олеиновая кислота, ванилин, эфирные масла) и еще 40 содержатся в растительных добавках (каротиноиды, β-каротин, аскорбиновая кислота, биофлавоноиды, катехин, мирицетин, кверцитин, изокверцитрин, кверцитрин, рутин, кемпферол, нарингенин, нарингин, эпигаллокатехин галлат, кофеиновая кислота, L-гистидин, α-токоферол, триптофан, глутатионин, провитамин А, хлорофиллы, хлорофиллин, циннамальдегид, куркумин, эллаговая кислота, эвгенол, феруловая кислота, галловая кислота, гистидин, дубильная кислота, хлорогеновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, лауриновая кислота, октановая кислота, олеиновая кислота, ванилин, витамин B2, полифенолы, эфирные масла). |
Фенилсалицилат | Ароматизатор, обладает противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим эффектом |
Пропиленгликоль | Изменяет амплитуду вызванных потенциалов P1-N2 электрической активности головного мозга. Снижение активности ЦНС коррелирует с благоприятным восприятием табачного дыма. |
Пиразин | Изменяет амплитуду вызванных потенциалов P1-N2 электрической активности головного мозга. Снижение активности ЦНС коррелирует с благоприятным восприятием табачного дыма. |
Пиридин | Улучшает восприятие табачного дыма, ослабляет неблагоприятные эффекты никотина, увеличивает активность ЦНС. |
Салициловый альдегид | Обладает противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим эффектом. |
Тиамина гидрохлорид | Витамин B1 |
5,6,7,8-тетрагидрозолин | «Ложные нейротрансмиттеры» в катехоламиновых нейронах. |
Валериановая кислота | Ароматизатор, обладает седативным эффектом, взаимодействуя с такими нейротрансмиттерами, как ГАМК. |
γ-валеролактон | Ингибирует CYP2A6, изофермент цитохрома Р-450, благодаря чему блокирует превращение никотина в котинин. Таким образом, повышает концентрацию никотина в крови. |
Ванилин | Ароматизатор. Изменяет амплитуду вызванных потенциалов P1-N2 электрической активности головного мозга, снижает активность ЦНС, что коррелирует с благоприятным восприятием табачного дыма, придает ему сладковатый вкус. |
В голландском исследовании «Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease» (PREVEND) [
Французские исследователи отобрали 28 409 практически здоровых добровольцев (средний возраст 41,4±12,3 лет) [
Таблица 4
Негативные эффекты пара электронных сигарет
Органы | Биомаркер | Эффект | |
---|---|---|---|
Сердечно-сосудистая система | Не упомянуты | Артериальная гипертензия Гипертрофия миокарда Истончение стенки аорты [15] | |
Печень | Гепатоциты | ↑ АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ | Повреждение гепатоцитов [16] |
Купферовские клетки | ↑ Clq, C3b, C4d, C5b-9t | Активация классического и альтернативного путей комплемента [17] | |
↑ интерлейкин 2, интерлейкин 4, интерлейкин 6, интерлейкин 13 | Активация воспалительного стресса [17] | ||
Активация ксантинолоксидазы с усилением образования перекиси водородаУгнетение активности супероксиддисмутазы, каталазы, глутатион-S-трансферазыАктивация образования малонового диальдегида | Активация оксидативного стресса [16] | ||
Головной мозг | Множественное повреждение генов | Нейропатии [18] | |
Почки | ↑ активных форм кислорода | Активация апоптоза [16] | |
↑ в плазме крови мочевины и мочевой кислоты | Дисфункция почек [16] |
В более ранней работе теми же авторами было показано, что в ответ на введение 4 мг никотина при помощи специально изготовленной жевательной резинки, у некурящих увеличивалась частота сердечных сокращений (в среднем, на 13 ударов в минуту) и систолическое артериальное давление (в среднем на 8 мм рт. ст.). Однако при этом, эффективный почечный плазмоток и СКФ снижались: соответственно на 15±4% и 14±4 4%; кроме того, уменьшалось содержание циклический ГМФ в моче на 51±12%. У курильщиков изменения центральной гемодинамики были сходными, эффективный почечный плазмоток и СКФ не изменились, а содержание циклического ГМФ в моче увеличилось на 87±43%. У них же изменения эффективного почечного плазмотока, вызванные никотином, положительно коррелировали с динамикой циклического ГМФ в моче. Авторы пришли к выводу о том, что острая нагрузка никотином сопровождается вазоконстрикцией, вероятно, благодаря ГМФ-зависимому механизму [
В дальнейшем был выполнен ряд крупных наблюдательных исследований по проблеме взаимосвязи курения и ХБП (табл. 5). В них подтверждено, что курение является независимым предиктором развития и прогрессирования ХБП. Отмечено, что неблагоприятное влияние оказывает не только сама вредная привычка, но и ее ассоциация с числом сигарет более 20 в день (ОШ=1,51), длительностью курения более 40 лет (ОШ=2,3) и мужским полом (ОШ=2,4). Таким образом, сложилось мнение о том, что взаимосвязь курения и ХБП можно считать доказанной.
Однако, причины дисфункции почек весьма разнообразны. Ряд исследований был посвящен влиянию курения на снижение СКФ при нарушениях углеводного обмена. Следует сразу оговориться, что все они имели как минимум одно из двух ограничений: относительно небольшое число пациентов и/или погрешности в дизайне. Возможно, в связи с этим, были получены противоречивые результаты. Приведем только 2 примера. В одном из обсервационных исследований в течение 4 лет наблюдения у 109 из 943 больных сахарным диабетом I типа развилась альбуминурия [
Публикации, посвященные взаимосвязи курения и ХБП у пациентов с артериальной гипертензией имеют те же ограничения, что и описанные выше. Пожалуй, наиболее длительный период наблюдения - около 14 лет - относится к исследованию Hypertension Screening Treatment Program, в которое были включены 11912 вышедших на пенсию офицеров [
Известно, что более половины пациентов с ХБП умирают на додиализных стадиях [
Наиболее значимым из ранних исследований взаимосвязи гломерулонефрита и курения является работа S.R. Orth et al. [
Таблица 5
Наблюдательные исследования взаимосвязи курения и ХБП
Примечания: CHS - Cardiovascular Health Study; ХБП - хроническая болезнь почек; тПН - терминальная почечная недостаточность; ILSA - Italian Longitudinal Study on Aging; MRFIT - Multiple Risk Factor Intervention Trial; NHANES II - The Second National Health And Nutritional Examination Survey, CLUE - проспективное исследование в штате Мэриленд.
Автор | Популяция | Пациенты | Период, лет | Критерий |
---|---|---|---|---|
A.J. Bleyer et al. 2000 [26]. | США | 4142 без первичной патологии почек и без сахарного диабета, старше 65 лет (CHS) | 3-4 | Увеличение креатинина сыворотки > 27 мкмоль/л |
M. Tozawa et al., 2002 [27]. | Япония | 5403 без протеинурии креатинин сыворотки < 106 мкмоль/л (М), или <88 мкмоль/л (Ж) | 2 | Протеинурия > (1+) |
M.K. Haroun et al., 2003 [28] | США | 2353 общая популяция (CLUE) | 20 | тПН или смерть в результате ХБП |
В. Stengel et al., 2003 [29]. | Япония | 9082 30-74 лет (NHANES II) | 12-16 | тПН или смерть в результате ХБП |
C.S. Fox et al. 2004[30] | США | 2585 без ХБП (Framingham Offspring Study) | 16-22 | Развитие ХБП CKD 3-5 ст. |
В. Baggio et al., 2005 [31] | Италия | 1906 без ХБП 65-84 лет (ILSA) | около 3,6 | Увеличение креатинина сыворотки > 27 мкмоль/л |
A. Shankar et al., 2006 [32] | США | 3392 без ХБП 43-84 лет | 5 | Развитие ХБП CKD 3-5 ст |
A. Ishani et al. [33]. | США | 23 866 мужчин с высоким коронарным риском но не выше 177 мкмоль/л (MRFIT) | 25 | тПН или смерть в результате ХБП |
К. Yamagata et al., 2007 [34] | Япония | 123 764 без ХБП старше 40 лет | 10 | Развитие ХБП 1 - 5 ст |
R. Yamamoto et al. 2010 [35] | Япония | 971 взрослых с IgA нефропатией | 2,6-10,2 | Увеличение креатинина сыворотки боле, чем на 50% |
J.M. Nougueira et al., 2010 [36] | США | 997 после трансплантации почки | около 3,5 | Выживание трансплантата |
R. Yamamoto et al. наблюдали 971 пациента с морфологически подтвержденной IgA нефропатией в течение 7 лет (исследование STOP-IgAN) [
Несколько обсервационных исследований было выполнено у реципиентов и доноров аллографта почки. Показано, что активное курение является фактором риска отторжения трансплантата и смерти [43-45]. Наличие вредной привычки увеличивает вероятность периоперационных осложнений у родственного донора. В этом отношении особую значимость приобретают нарушения гемодинамики и вентиляции легких. Хорошо известно, что курение вызывает повышенную бронхиальную секрецию и нарушение мукоцилиарного клиренса. Кроме того, увеличивается концентрация карбоксигемоглобина и гематокрита, что может способствовать развитию отрицательного инотропного эффекта и возникновению аритмий. При этом следует учитывать следующие временные рамки отказа от курения [
Стоит отметить, что курение донора увеличивало вероятность смерти реципиента (ОШ 1,93) [
Таблица 6
Влияние курения на донора и реципиента аллографта почки
Донор | Реципиент |
---|---|
Увеличение риска периоперационных осложнений Увеличение риска инфицирования послеоперационной раны Снижение вероятности предоставления информации о своем состоянии в дальнейшемУвеличение сывороточного креатинина в течение 1 года после операцииУвеличение риска преждевременной смерти | Увеличение риска кардиоваскулярных событий Снижение выживаемости трансплантата Увеличение риска отторжения трансплантата (?)Снижение выживаемости реципиентаУвеличение риска инфекционных осложнений (легионеллез. ОРВИ, вирус герпеса, BK вирус, туберкулез)Увеличение риска инвазивного рака (легкие, кожа, мочевой пузырь) |
Курение реципиента увеличивает риск отторжения трансплантата (ОШ 1,74-3,3 [
Таким образом, влияние курения на донора и реципиента аллографта почки можно представить следующим образом (табл. 6) [
Для эпидемиологических исследований о приверженности к курению ВОЗ предложен специальный опросник «Tobacco Questions for Surveys» [
С целью стандартизации оценки влияния курения в клинической практике используют расчетные или лабораторные показатели. Среди расчетных наиболее популярны следующие два.
ИКЧ = число ежедневно выкуриваемых сигарет X 12 месяцев. Полученные результаты оцениваются по специальной шкале:
ИПЧ (пачек/лет) = количество выкуриваемых сигарет в день х стаж курения (годы) / 20.
ИПЧ > 10 пачек/лет является достоверным фактором риска развития ХОБЛ.
Ни один из этих индексов пока не соотнесен с риском развития или прогрессирования ХБП.
Недавно Дэвид Шпигельхалтер предложил еще один с весьма характерным названием. «Микросмерть» (Micromort, mM) представляет собой единицу измерения риска эквивалентного одному из миллиона шансов смерти, что, кстати, соответствует шансу при подбрасывании монеты получить подряд 20 «орлов» или 20 «решек». Эта концепция хорошо известна в теории принятия решений, но до недавнего времени практически не использовалась в практической медицине [
Среди лабораторных тестов чаще всего применяют измерение концентрации моноксида углерода в выдыхаемом воздухе и карбоксигемолобина в крови (табл. 7). Экспресс-метод исследования основан на определении пиковой экспираторной концентрации альвеолярного газа, которая затем переводится в значение процентного содержания карбоксигемоглобина.
Таблица 7
Классификация степеней курения в зависимости от концентрации моноксида углерода в выдыхаемом воздухе и карбоксигемоглобина
Примечания: ppm - parts per million (частей на миллион, миллионная доля), что аналогично количеству мл СО в 1 м3 выдыхаемого воздуха.
Концентрация монооксида углерода, ррт | Концентрация карбоксигемоглобина в крови,% | Степень курения |
---|---|---|
0-6 | 0,16-0,96 | Отсутствие курения |
7-10 | 1,12-1,60 | Легкое курение |
11-20 | 1,76-3,20 | Умеренное курение |
> 20 | > 3,20 | Курение тяжелой степени |
Таблица 8
Объем распределения никотина
Ткань | Отношение ткань/кровь |
---|---|
Кровь | 1,0 |
Головной мозг | 3,0 |
Сердце | 3,7 |
Мышцы | 2,0 |
Жировая ткань | 0,5 |
Почки | 21,6 |
Печень | 3,7 |
Легкие | 2,0 |
Пищеварительная система | 3,5 |
Однако, СО имеет короткий период полувы- ведения - около 4,5 часов. Следовательно, повышение его содержание скорее свидетельствует не о том, является ли обследуемый хроническим курильщиком, а о том, что он курил недавно. Более точным является определение котинина в моче, так как его период полувыведения составляет около недели. Величина показателя менее 10 нг/ мл позволяет думать о пассивном курении, более 10 нг/мл - об активном.
К сожалению, подавляющее число научных публикаций основано на расчетных показателях, что дает возможность апологетам курения высказывать наукообразные суждения о том, что вред курения весьма преувеличен.
Среди компонентов табачного дыма наиболее изучено влияние никотина, так как объем его распределения в почках является наиболее высоким (табл. 8).
Его воздействие опосредуется благодаря нескольким основным механизмам (табл. 9). Дискуссия о том, может ли курение приводить к развитию сахарного диабета основано на результатах ряда мета-анализов. В них было показано, что по сравнению с лицами, которые никогда не курили, у активных курильщиков относительный риск развития сахарного диабета 2 типа увеличен в 1,37 (84 исследования) раза, у прекративших курение - в 1,14 раза (47 исследований), у пассивных курильщиков - в 1,22 раза (7 исследований) [
Интенсивность биотрансформации никотина зависит от этнической принадлежности, пола, пищевых привычек, генетических факторов, числа беременностей, заболевания почек и др. [
Главным в метаболизме никотина и котинина принято считать изофермент цитохрома Р-450 2A6 (CYP2A6). Никотин является не только субстратом, но и ингибитором этого изофермента. Мерой активности CYP2A6 считается клиренс никотина и котинина, а также генерация транс-3-гидроксикотинина. Клиренс никотина проявляет значительную индивидуальную изменчивость (табл. 10), которая во многом определяется генетическими факторами. Тем не менее, очевидно, что для никотина и котинина внепочечный клиренс, в которой основной вклад вносит печень, примерно в 10 раз превышает почечный. При этом экскреция с мочой никотина в несколько раз превышает таковую для котинина. Это можно рассматривать, как косвенное указание о том, что снижение СКФ может приводить к увеличению концентрации никотина в крови. Следовательно, допустимо предположить, что у пациентов с ХБП С3 стадии и выше потребность в курении табака ниже, чем при нормальной экскреторной функции почек, а значит и отказаться от курения им теоретически легче.
Генетические мутации могут снизить, повысить или модифицировать активность CYP2A6 и/или специфичность субстратов изофермента. В последние годы наблюдается значительный прогресс в выявлении генетических вариантов CYP2A6, названы 37 пронумерованных аллелей, два аллеля дублирования, а также ряд CYP2A6* 1 вариантов. Носительство так называемых «нулевых» аллелей (CYP2A6*4A, СҮР2А6*4В, CYP2A6*4C, CYP2A6*4D), то есть отсутствие гена CYP2A6 и, как следствие, изофермента CYP2A6, ассоциируется с медленным метаболизмом никотина и более низким уровнем никотиновой зависимости. Причем это относится не только к гомозиготам, но и к гетерозиготам по «нулевым» аллелям. С более низкой интенсивностью курения также связаны CYP2A6*2, CYP2A6*9, CYP2A6*12 и аллель CYP2A6/CYP2A7 [
Негативные влияния никотина на почки условно подразделяют на острые и хронические. О первых обычно судят по результатам экспериментальных исследований на животных, о вторых - по данным наблюдательных исследований. Условно можно выделить сосудистый (гемодимнамический) и канальцевый компоненты воздействия компонентов табачного дыма. Гемодинами- ческие эффекты хорошо изучены на примере никотина. Они обусловлены активацией симпатической нервной системы, увеличением продукции катехоламинов, что, несомненно, способствует нарушению микроциркуляции, в том числе и в почках. К этому постепенно добавляется влияние фиксированной артериальной гипертензии, а также нарушений липидного обмена, для которых курение является признанным фактором риска. Интересно, что назначение практически здоровым добровольцам жевательной резинки с содержанием 4 мг никотина сопровождалось пропорциональным снижением эффективного почечного плазмотока и клубочковой фильтрации, чего не отмечалось у курильщиков [
Таблица 9
Основные потенциальные механизмы воздействия никотина на почки [54]
Механизм | Показатели |
---|---|
Увеличение активности симпатической нервной системы | Увеличение частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления |
Нарушение внутрипочечной микроциркуляции | Снижение СКФ, фильтрационной фракции, внутрипочечного плазмотока, увеличение индекса резистивности |
Клеточные эффекты - токсическое воздействие на эндотелий, эпителий канальцев, интерстиций. | Активация оксидативного стресса, снижение синтеза оксида азота |
Гормональный дисбаланс | Инсулинорезистентность, увеличение синтеза вазопрессина |
Таблица 10
Фармакокинетические показатели после внутривенного введения никотина (цит. по [57])
Показатель | Почечный клиренс, мл/мин | Внепочечный клиренс мл/мин | Объем распределения при стандартных условиях, л/кг | Период полувыведения, мин |
---|---|---|---|---|
Никотин | 35-90 | 1050-1460 | 2.2-3.3 | 100-150 |
Котинин | 3-9 | 36-52 | 0.69-0.93 | 770-1130 |
Транс-3-гидроксикотинин | 50 | 0.66 | 396 |
Н-холинорецепторы представляют собой ацетилхолин-связанные ионные каналы, состоящие из пентамеров, расположенных симметрично с центральной ионной порой. Один из них - гомомерный а7-Н-холинорецептор преимущественно проницаем для ионов Ca++. Именно он является основной точкой приложения действия как никотина, так и активируемого гипоксией фактора-1α (HIF-1α, hypoxia inducible factor-1α), экспрессия которого обусловлена воздействием монооксида углерода. Воздействие обоих стимулов вызывает значительное увеличение содержания внутриклеточного кальция, а в дальнейшем - фактора роста эндотелия сосудов [
Несколько неожиданным было открытие Н-холинорецепторов на мезангиальных клетках. Введение экспериментальным животным никотина для создания плазменной концентрации, аналогичной таковой у курильщиков, сопровождалось пролиферацией мезангиальных клеток и продукцией экстрацеллюлярного матрикса за счет экспрессии коллагена I типа, эластина и матриксной металлопротеиназы-1. Определенную инициирующую роль в этом процессе играет увеличение синтеза супероксид-аниона под влиянием ангиотензина II. Назначение антиоксидантов и ингибиторов циклооксигеназы-2 предотвращает подобные эффекты [
Фиброз является универсальным патофизиологическим ответом на хроническое повреждение. В каждой органной системе процесс фи- брогенеза имеет уникальные характеристики, связанные с функцией органа и микроокружения, создаваемого органоспецифическим эпителием. Однако, выделяют несколько общих основных этапов. К ним относят: повреждение эпителиальных/эндотелиальных барьеров; высвобождение трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1); экспрессию воспалительных клеток; продукцию активных форм кислорода (ROS); активацию коллагенообразующих клеток и миофибробла- стов. Одного никотина, в принципе, достаточно для активации оксидативного и воспалительного стрессов с исходом в фиброз. Дополнительно он способствует экспрессии маркеров классической эпителиально-мезенхимальной трансформации - виментина, фибронектина и α-актина гладкой мускулатуры в эпителии канальцев почек. Указанные особенности позволяют высказать гипотезу о том, что курение табака может способствовать более тяжелому течению преренального ОПП и/ или трасформации ОПП в ХБП [
Важным участником фиброгенеза является трансформирующий фактор роста β-1 (Transforming growth factor beta-1, TGF-β1), стимулирующий продукцию белков внеклеточного матрикса. Никотин активирует его синтез [
Важно различать влияние никотина как на хемотаксис, так и на активацию воспалительных клеток и выявлять вовлеченные в этот процесс медиаторы воспаления/цитокины. Оценивать эти процессы непросто, так как они могут протекать по-разному, в зависимости от концентрации никотина, что подтверждает концепцию плейотроп- ного и изменчивого его действия. Провоспали- тельные цитокины, в том числе интерлейкин-8, лейкотриен B4, моноцитарный хемотаксический фактор-1 и ряд других способствуют миграции нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Под влиянием никотина, они начинают активно синтезировать протеазы, вызывающие необратимое разрушение интерстиция. Интересно, что высокие дозы никотина подавляют хемотаксис нейтрофилов, но увеличивают их дегрануляцию и образование эйкозаноидов.
Рис. 2. Влияние никотина на эпителиальные клетки проксимального канальца почки. Примечания: TGF β-1 - Трансформирующий фактор роста β-1; STGF - Фактор роста соединительной ткани; IL8 - Интерлейкин-8; MCP1 - Моно- цитарный хемотаксический фактор-1.
Рис. 3. Влияние никотина на фибробласты.
Оксидативный стресс хорошо известен, как важный фактор повреждения любых органов и тканей. Никотин стимулирует продукцию активных форм кислорода за счет экспрессии НАДФ- оксидазы и соответсвующего увеличения продукции супероксид-аниона. Длительная экспозиция последнего приводит к истощению антиоксидант- ных систем, что сопровождается снижением внутриклеточного содержания глутатиона, каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазаы.
На рис. 3 представлена схема влияния никотина на фибробласты, основную группу клеток, синтезирующих коллаген. В первую очередь, его воздействие приводит к увеличению числа фибробластов. Однако, эти клетки отличаются увеличением продукции коллагена и снижением способности фагоцитировать коллаген из внеклеточного матрикса. Кроме того, происходит трансформация фибробластов в миофибробласты. Этот процесс подразделяют на 2 этапа. Первый включает образование протомиофибробласта, маркёром которого является временно экспрессируемый N-кадгерин, - для заселения зоны повреждения [
Известно, что недоокисленный монооксид углерода образуется в процессе обмена веществ при воздействии гемоксигеназы на гем и при пе- рекисном окислении липидов. Скорость его производства составляет 384 мкмоль/сут со средней концентрацией в тканях в наномолярном диапазоне. Во внешней среде СО получается при сгорании любых материалов, содержащих углерод в условиях недостатка кислорода. В связи с этим, его относят к продуктам неполного сгорания. Для уменьшения образования данного вещества папиросную бумагу перфорируют. При такой технологии образование угарного газа уменьшается, но увеличивается объем бокового дыма.
CO образуется в физиологических условиях при окислительной деградации гема изоферментами гемоксигеназы (HO), а также при перекис- ном окислении липидов. По оценкам, скорость его производства составляет 384 мкмоль/сут со средней концентрацией в тканях в наномолярном диапазоне [
Связывание с этими белками меняет их конформацию и, соответственно, биологическую активность. При этом, по результатам модельных экспериментов, CO вызывает разнонаправленные эффекты. Так, наиболее значимым сигнальным путем для СО в почках является активация растворимой гуанилатциклазы, что сопровождается увеличением синтеза цГМФ [
Основное токсическое действие СО связывают с тканевой гипоксией. Она может формироваться тремя путями:
В любом случае увеличивается продукция HIF-1а, что обусловлено формированием кар- боксигемоглобина. В условиях гипоксии HIF-1а способствует активации генов, которые обеспечивают адаптацию клетки к гипоксии и стимулируют эритропоэз (гены эритропоэтина), ангиогенез (ген фактора роста эндотелия сосудов VEGF), ферменты гликолиза (ген альдолазы, лактатдеги- дрогеназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы и пр.). Кроме того, он регулирует экспрессию генов, участвующих в обмене железа, регуляции сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, апоптоза, липогенеза, активации транспортера гликопротеина-Р и др. [
Таблица 11
Основные характеристики, механизмы токсического действия и канцерогенность наиболее значимых тяжелых металлов, содержащихся в табаке
Примечания: IARC - Международное агентство по изучению рака.
Металл | Период полувы- ведения, усредненные значения | Основные механизмы токсического действия, канцероген- ность по IARC |
---|---|---|
1. МЫШЬЯКНормальный уровень мышьяка в крови не более 15,4 мкг/л, в моче не более 30мкг/л, в волосах не более 0,1 мкг/г | 4 сут | Связывает SH-группы (активирует оксидативный стресс), блокирует пируваткиназу в цикле Кребса (угнетает тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование), блокирует превращение пирувата в ацетил коэнзим А (угнетает глюконеогенез), блокирует глобин в эритроцитах (нарушает транспорт кислорода). IARC 1. |
2. СВИНЕЦ,Нормальный уровень свинца в крови для взрослых не более 5 мкг/дл, в моче не более 50 мкг/л, в волосах не более 5 мкг/г Нормальная концентрация дельта- аминолевулиновой кислоты мочи не более 2,5 мг/г креатинина | 30 сут | Связывает SH-группы (активирует оксидативный стресс), нарушает метаболизм и эффекты Ca2+ (увеличение внутриклеточного содержания за счет блокады транспортных систем, связь со специфическими белками - кальмодулин и т.п.), ингибирует синтез гема, проникает через гематоэн- цефалический барьер.В почках активирует РААС, повреждает проксимальные канальцы, подавляет синтез эритропоэтина, увеличивает реабсорбцию мочевой кислоты. IARC 2a. |
3. РТУТЬНормальный уровень ртути в крови не более 5,8 мкг/л, в моче не более 10 мкг/л, в волосах не более 2 мкг/г | 40 сут | Связывает SH-группы (активирует оксидативный стресс),блокирует Na+/K+-АТФазу. IARC 3. |
4. КадмийНормальный уровень кадмия в крови не более 0,05 мкг/л, в моче не более 4,7 мкг/л, в волосах не более 1 мкг/г | 9 лет | Связывает SH-группы (активирует оксидативный стресс), нарушает обмен Ca2+ (увеличение внутриклеточного содержания, блокада Ca2+-активируемых белков). IARC 1. |
7. ХромНормальный уровень хрома в крови не более 0,5 мкг/л, в моче не более 1,5 мкг/л, в волосах не более 1,5 мкг/г | 40 сут | Связывает SH-группы (активирует оксидативный стресс), формирует ДНК-аддукты. IARC 3. |
8. АлюминийНормальный уровень алюминия в крови не более 5,4 мкг/л, в моче не более 10,0 мкг/л, в волосах не более 20,0 мкг/г | 100 сут | Связывает SH-группы (активирует оксидативный стресс),блокирует Ca2+ каналы (увеличивает внутриклеточное содержание Ca2+), снижает количество и функциональнуюактивность остеобластов |
Соли тяжелых металлов, которые содержатся в табаке, могут вызывать структурные и функциональные повреждения. Факторы, которые влияют на количество металлов, поглощаемых табачными растениями из почвы, включают в себя нативные концентрации в ней, характер используемых удобрений, состав сточных вод, рН почвы. В табл. 11 представлены основные характеристики, механизмы токсического действия и канцерогенность наиболее значимых тяжелых металлов, содержащихся в табаке.
Одновалентные металлы (например, литий и бор) практически полностью фильтруются в клубочках и далее подвергаются адсорбции в проксимальных канальцах, вступая в конкурентные взаимоотношения с натрием и калием. Металлы с переходной валентностью (например, мышьяк) сначала метилируются в печени, затем фильтруются в клубочках. Двухвалентные металлы (например, кадмий и свинец), соединяются с сульфгидрильными группами специфических и неспецифическаких транспортных белков (табл. 12).
Процесс связывания тяжелых металлов с белками является одним из способов детоксикации. Молекулярная масса транспортера равная или более таковой у альбумина, ассоциируется с тем, что данный комплекс может пройти только через уже поврежденную базальную мембрану, что имеет значение для тех пациентов с ХБП или ОПП, которые продолжают курить. Вместе с тем, большинство белков, представленных в табл. 12 либо обладают малой молекулярной массой, либо синтезируются в канальцах почек. Преимущественно в клетках эпителия проксимальных канальцев металлопротеазные комплексы подвергаются расщеплению в лизо сомах. Свободные ионы металлов связываются с другими внутриклеточными лигандами (металлотионеин, цистеин, глутатион) или лигандами мембранных протеинов базолатеральной и/или апикальной поверхности эпителия, которые выступают в роли «буфера». При концентрации свободных ионов металлов, превышающей пороговую, происходит пересыщение «буфера». Это ведет к связыванию металлом критических нуклеофильных группировок клетки, что проявляется генотоксичностью (нарушение структуры и процессов репарации ДНК, нестабильность хромосом, хромосомные аберрации), ферментотоксично стью (за счет связывания SH- групп ферментов или вытеснения эссенциальных металлов из металлоферментов) и мембранопатологическим действием [
В качестве ведущих патогенетических механизмов цитотоксического действия металлов в литературе рассматриваются: усиление перекис- ного окисления липидов, нарушение кальциевого гомеостаза и окислительного метаболизма клетки [
Таблица 12
Молекулярная масса (указана средняя величина) некоторых транспортных белков тяжелых металлов
Белок-переносчик | Молекулярная масса |
---|---|
СпецифическиеМеталлотионеинСвинец-связывающий белокТрансферринЦерулоплазминТранспортер двухвалентных металлов-1 | 6,5 кДа27кДа80 кДа134 кДа66 кДа |
Неспецифические АльбуминГлутатион | 69 кДа263 Да |
Кроме того, отмечается истощение звеньев антиоксидантной защиты - клеточных ферментов (супероксиддисмутаза, глутатион-трансфераза, каталаза), некоторых компонентов плазмы (трансферрин, церрулоплазмин, альбумин), водорастворимых антиоксидантных компонентов (мочевая кислота, билирубин, витамин С и жирорастворимые витамины - токоферол и бета-каротин). В исследованиях in vivo было показано, что введение животным больших доз солей кадмия, мышьяка приводило к гиперпродукции супероксид- ных анионов и накоплению метаболитов окислительной реакции. В частности, под действием ртути усиливалось перекисное окисление липидов в эритроцитах человека, что выражалось в повышении уровня малонового диальдегида и снижении фракции восстановленного глутатиона крови. Преинкубация клеток с метионином и цистеином защищала их от окислительного стресса, вызванного действием ртути, кадмия, меди, что демонстрировало ведущую роль инактивации SH-групп белков в индукции металлами свободно-радикального окисления. Активация свободно-радикального окисления под действием металлов может быть связана также с истощением естественных антиоксидантов (аскорбиновой кислоты и токоферола) в клетках и/или с изменением активности антиокислительных ферментов (каталазы и супероксиддисмутазы) [
При активации перекисного окисления липидов в почках страдают все структуры, от эндотелия капилляров клубочков до канальцев и интерстиция. В ответ на усиление процессов свободнорадикального окисления отмечается повышенный синтез простагландинов и цАМФ в клубочках, что сопровождается усилением клеточной пролиферации и возникновением протеинурии. Действие оксидантов на клетки проксимального эпителия приводит к снижению концентрации АТФ, повышению проницаемости клеточной мембраны, повреждению актинового цитоскелета, снижению активности цитохром-С-оксидазы, никотинамид- аденин-динуклеотид-дегидрогеназы, АТФ-азы, никотинамид-аденин-динуклеотид-оксидазы и сукцинат-дегидрогеназы [
Перекисное окисление липидов, индуцированное действием солей ртути и кадмия, наиболее интенсивно протекает в митохондриях, вызывая нарушение их функции. Митохондрии являются мишенью для токсического действия солей тяжелых металлов, что подтверждается изменением их формы, структуры и размеров при морфобиопти- ческих исследованиях почек и печени животных, подвергавшихся воздействию солей тяжелых металлов [
Это может быть связано с преимущественным распределением тяжелых металлов в митохондриальной фракции клеток. В основе ингибирующего действия металлов на функцию митохондрий может лежать их способность менять мембранный потенциал. Мембранный потенциал митохондрий определяется градиентом ионов водорода, продуцируемых митохондриальной электронной транспортной цепью. Коллапс электрохимического градиента может быть следствием повреждения, как дыхательной цепи митохондрий, так и цикла Кребса, поставляющего никотинамид-аденин- динуклеотид [
Рис. 4. Схема возможных механизмов повреждения почек при курении табака [85]. Примечания: Тяжелые Ме - тяжелые металлы, В/п вазоконстрикция - внутрипочечная вазоконстрикция, АГ - артериальная гипертензия, В/клуб гипертензия - внутриклубочковая гипертензия.
Кадмий обладает сходными биохимическими свойствами с кальцием. Он может нарушать гомеостаз Ca2+ и опосредованную последним сигнализацию несколькими путями. Во-первых, кадмий может угнетать активность Ca2+-АТФазы клеточной мембраны, способствуя накоплению внутриклеточного кальция. Вместе с тем, он предотвращать транслокацию кальция в эндоплазма- тический ретикулум и аппарат Гольджи путем ингибирования Ca2+-АТФазы саркоплазматической и эндоплазматического. Во-вторых, он активирует взаимодействие фосфолипазе С с G-белком специфического рецептора, что сопровождается образованием инозитолтрифосфата и выходом Ca2+ в цитоплазму. Концентрация внутриклеточного Ca2+ является триггером сокращения и обусловливает степень напряжения гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что способствует повышению артериального давления [
Среди остальных компонентов табачного дыма следует упомянуть о нитрозаминах. Они образуются как в процессе обработки табака, так и во время курения посредством N-нитрозации вторичных и третичных аминов. В табачном дыме содержатся летучие, нелетучие и табакоспецифичные нитрозамины. Около 45% всего их количества переходит в сигаретный дым из табака, а остальная часть образуется из никотина и других алкалоидов посредством пиролиза во время курения.
Механизм клеточного повреждения обусловлен тем, что N-нитрозосоединения функционируют как:
Данная группа веществ представляет особый интерес в связи с канцерогенностью.
Впервые канцерогенные свойства N-нитрозаминов были достаточно подробно описаны P.N. Magee в 1962 г. [
В завершение представляем схему возможных механизмов повреждения почек при курении табака (рис. 4).
Следует еще раз подчеркнуть, что наши представления о взаимосвязи курение-почки в значительной степени умозрительны. Это связано с огромным количеством содержащихся в табачном дыме веществ. Имеющаяся информация по отдельным компонентам изложена в данном обзоре. Однако, мы ничего не знаем об их взаимодействиях, особенно при использовании разных сортов табака.
Результаты, полученные в эксперименте на животных невозможно полностью перенести на человека, особенно когда речь идет о хронической болезни почек, ведь в самом деле, животные не курят и не едят сигареты. Введение никотина внутривенно или помещение животного в специальную камеру, в которую поступает табачный дым, с точки зрения этики выглядят не очень красиво. Кроме того, уже говорилось о том, что, например, клиренс никотина весьма изменчив. Поэтому, в подобных условиях ожидать получения сравнимых результатов острых экспериментов довольно затруднительно. Для интерпретации хронических влияний необходим относительно длительный период наблюдения за курильщиками. В течение этого времени организм человека будет испытывать разнообразные воздействия, которые полностью весьма трудно учесть. Курильщики, как правило, не относятся к лицам, ведущим здоровый образ жизни по целому ряду таких параметров, которые сами по себе рассматриваются в качестве факторов риска неинфекционных заболеваний. Все сказанное не опровергает известных фактов, но лишь подчеркивает необходимость проведения более тщательных исследований.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.