Историю распространения курения связывают с именем Христофора Колумба. Известно, что 15 ноября 1492 года он описал табак в своем дневни­ке. По возвращении первой экспедиции великого мореплавателя, один из ее членов, Родриго де Хе­рес, не только пристрастился к курению, но и по­зволил себе делать это публично. «Пускание дыма через нос и рот» было расценено, как связь с не­чистой силой и в 1501 году святая инквизиция на­казала первого курильщика в Европе тюремным заключением. Тем не менее, постепенно табак на­чали выращивать в Европе и в середине XVI века дурная привычка приобрела популярность при британском и французском королевских дворах. В Лондоне это связывали с именем Уолтера Рэли, фаворита Елизаветы I, которой приписывают фра­зу: «Я видела немало мужчин, превративших свое золото в дым. Вы - первый, кто дым превратил в золото». Однако, более известным распространи­телем табака был дипломат Жан Вильман Нико, который сначала приучил Екатерину Медичи нюхать табак при головных болях, а затем стал практически единственным владельцем табачных плантаций во Франции.

Петр I, вернувшись с Великим посольством в Россию, 11 февраля 1697 года издал именной указ о разрешении продажи табака, в котором, в частно­сти, говорилось: «Продавать оный явно в светлицах при кабаках (тайная продажа запрещена), кроме Малороссии. До 1 декабря пошлины с табаку упо­треблять на постройку оных светлиц. Дозволить иноземцу Томасу торговать табаком беспошлин­но год». В то время курение табака подчеркивало социальный статус человека, так как, например, 1 папироса стоила более 1 рубля, то есть вместо 3-х папирос можно было купить корову.

Прошло 320 лет и в настоящее время курят бо­лее 1 миллиарда жителей Земли. На рис. 1 представлена доля курящих в зависимости от пола и уровня дохода населения. Напомним, что этот по­казатель рассчитывают путем деления величины валового национального продукта на число жите­лей конкретного государства. К высокому уров­ню дохода на душу населения относят 12,616 $ и выше, среднему - от 1,036 $ до 12,615 $, к низ­кому - не более 1,035 $ в год. Россия по данным на 2016 г находится на 86 месте среди 250 стран мира (8749 $ на душу населения в год) [1]. Офи­циально считается, что число курильщиков у нас в результате мер, принимаемых правительством, сократилось до 26% (среди них мужчин до 42%, женщин - до 13%) [2]. Очевидно, что при любом уровне дохода, курит примерно треть мужчин, и их число в 8-10 раз превышает число курящих женщин.

По данным ВОЗ, курение является причиной 10% общей смертности взрослого населения. Рос­стат сообщает о том, что в нашей стране ежегодно 330-400 тыс. смертей связаны с курением. Значи­тельная часть умерших - пациенты с онкологи­ческими заболеваниями, причем не только раком легких, но и раком почки, мочевого пузыря, мо­четочника, полости рта, придаточных пазух носа, гортани, глотки, пищевода, желудка, печени, под­желудочной железы, системы крови [4]. В начале XXI века произошли 2 важных события (с точки зрения темы статьи): в 2002 г была опубликована концепция хронической болезни почек (ХБП) [5], а в мае 2003 г. на 56-й сессии Всемирной ассам­блеи здравоохранения - принята «Рамочная кон­венция Всемирной организации здравоохранения по борьбе против табака» [6], (РФ присоедини­лась к ней в 2008 г.). Это послужило поводом для проведения эпидемиологических исследований взаимосвязи курения и патологии мочевыдели­тельной системы. Полученные данные считаются достаточными для того, чтобы отнести курение табака к важным корригируемым факторам риска многих хронических неинфекционных заболева­ний. В частности это относится и к ХБП.

Судить о механизмах воздействия табака на организм можно, только зная его химический со­став. Однако, он весьма сложен. В табаке обнару­жено около 3000 химических веществ, в то время как в табачном дыме более 4000. В листьях есть несколько алкалоидов, из которых наиболее из­вестным является никотин, но не менее важны также норникотин, котинин, анатабин и анаба­зин. В воскообразном покрытии листьев, при­сутствуют алифатические углеводороды и сотни изопреноидов, которые придают табаку аромат. В табаке имеются также фитостеролы (например, холестерин, кампестерол и т.д.), спирты, феноль­ные соединения, хлорогеминовая кислота, рутин, карбоновая кислота и несколько свободных ами­нокислот. Кроме того, обнаружен широкий спектр токсичных металлов, включая ртуть, свинец, кад­мий, хром и другие микроэлементы (табл. 1).

В табачном дыме выделяют 2 фазы:

Компоненты первой из них достаточно бы­стро проникают через альвеолярную мембрану непосредственно в кровь и начинают оказывать системное действие. Распространение твердых частиц зависит от манеры курения. При глубо­ких затяжках они попадают в легкие. В против­ном случае основная масса оседает в полости рта, откуда их химические компоненты всасывается в кровь. Следовательно, во втором случае имеет место феномен «первого пассажа» через печень. Эта информация позволяет сделать два предвари­тельных вывода:

Наиболее распространенным видом табачной продукции являются сигареты. В процессе куре­ния в сигарете выделяют 3 зоны:

Зона тления - это участок, прилегающий непо­средственно к тлеющему концу сигареты, его тем­пература может превышать 700°C. За ней следует зона пиролиза, температура которой варьирует в пределах от 400 до 700°C. Именно здесь образу­ются более 100 веществ, которые отсутствуют в природном табаке. Ближе всего к фильтру сигаре­ты расположена зона дистилляции, максимальная температура менее 400°C. Именно в ней образует­ся попадающий далее в легкие никотин (при бо­лее высоких температурах он разрушается).

Основной поток дыма, вдыхаемый курящим, составляет при курении сигарет с фильтром - около 20%. Остальная часть выделяется в окру­жающую среду, где его вдыхают некурящие - так называемые «пассивные» курильщики. Между за­тяжками в сигаретах сгорает от 55 до 70% табака, что и служит основным источником для образова­ния бокового потока дыма и пепла. Температура тлеющего табака составляет 300 °C, а во время затяжки она достигает 900-1100 °C. Температура табачного дыма, попадающего в полость рта сни­жается примерно до 40°C. Основными факторами, оказывающими влияние на температуру горящей сигареты, являются длина и окружность сигаре­ты, вещество наполнителя, тип табака или смеси, плотность упаковки, способ резания табака, каче­ство сигаретной бумаги и фильтра и др.

Получается, что, если температура табака при нагревании не будет превышать 400°C, либо же он не будет нагреваться вовсе, выделяться будет толь­ко никотин, а количество вредных, в частности, канцерогенных веществ, окажется минимальным.

Производители табачных изделий активно пропа­гандируют тезис о том, что человечество никогда не откажется от курения полностью. Отсюда, вроде бы логично вытекает вывод о том, что в таком слу­чае нужно делать «менее вредные сигареты». Для достижения такой цели чаще всего используют:

При курении сигарет табачный дым разделяет­ся на 2 потока: основной (вдыхает курильщик) и боковой (выделяется через перфорированную па­пиросную бумагу в окружающую среду). Основ­ной дым действительно оказывается менее вред­ным (табл. 2). Но при этом усиливается проблема пассивного курения.

Второй по распространенности в мире формой употребления табака считается курение кальяна. Кальян (наргиле, шиша) - приспособление, кото­рое обеспечивает использование угля для нагрева 10-200 г табака (без вкуса, подслащенного и/или ароматизированного) с содержанием никотина от 1,8 до 41,3 мг/г [9] и прохождение табачного дыма через воду перед ингаляцией. В США кальян по­пулярен в первую очередь среди молодежи: его регулярно используют 10-20 % лиц возрасте до 30 лет. При сравнении количества и состава табачно­го дыма, образующегося в процессе выкуривания одной сигареты (в среднем около 5 минут), сеанс курения кальяна (в среднем около 60 минут) ге­нерирует в 40 раз больше табачного дыма, содер­жащего, кроме никотина, смолистые вещества, тяжелые металлы (мышьяк, хром и свинец), в 4 раза больше канцерогенных веществ, летучих альдегидов (формальдегида, ацетальдегида, акро­леина, пропиональдегида, метакролеина) и в 35 раз больше угарного газа [10]. Поэтому, ежеднев­ное курение кальяна по поглощению никотина эк­вивалентно выкуриванию 10 сигарет в день. Его использование увеличивает риск бытовой пере­дачи инфекционных заболеваний (герпес, гепа­тит, туберкулез и др). Помимо вреда от активного курения, особенно в закрытых помещениях (до­мах, кафе, ресторанах), в результате воздействия табачного кальянного дыма значительному риску для здоровья подвергаются находящиеся рядом некурящие люди.

Курение сигар обычно воспринимается, как признак статусности. Сигары состоят из высу­шенного на воздухе и ферментированного табака, связывающего вещества и обертки. В отличие от сигареты, сигара не имеет фильтра и ее наружная часть не перфорирована. Количество никотина в дыме сигар обычно во много раз выше, чем в дыме сигарет. Сигары дают слабощелочной дым с высокой концентрацией свободного никотина, который легче растворяется в слюне. Поэтому, с одной стороны, желаемую дозу никотина куриль­щик может получить, не вдыхая дым в легкие. А с другой - зависимость развивается быстрее, чем при курении сигарет. Дым сигар, так же как и дым сигарет, образуется при неполном сгорании та­бака и поэтому содержит те же самые токсичные и канцерогенные компоненты. Меньшая пори­стость оберток сигары по сравнению с сигаретами обусловливает более высокое содержание смол и угарного газа при сгорании одного и того же коли­чества табака. Более высокое содержание нитра­тов в сигарном табаке приводит к более высокой концентрации в дыме оксидов азота, канцероген­ных N-нитрозамина и аммиака. Дым сигар имеет также повышенное содержание канцерогенных полициклических ароматических углеводородов.

Более аристократичным представляется ку­рение трубки. Оно представляет собой некий ритуал, требующий достаточно много времени (около 40 минут), что является непозволитель­ной роскошью при нашем стремительном ритме жизни. Поэтому распространенность данного вида курения даже в странах с высоким уровнем доходов на душу населения составляет не более 1-2%. Трубочный табак сгорает в специальной ка­мере при температуре меньшей, чем при горении сигареты: около 400°С против 600°С. При этом значительная часть смолы остается в мундштуке. Далее дым попадает в полость рта, где всасывает­ся основная часть никотина, поэтому нет необхо­димости делать глубокие затяжки. Считается, что трубку курят реже по сравнению с сигаретами, от­сюда представление о том, что снижаются все не­гативные эффекты. Однако, относительный риск развития онкозаболеваний, патологии дыхатель­ной и сердечно-сосудистой систем при курении сигарет, трубки и сигар примерно одинаков [11]. В то же время, данные крупного голландского на­блюдательного исследования свидетельствуют о том, что курение трубки или сигар оказывает ме­нее вредное воздействие на организм по сравне­нию с сигаретами [12].

Производители табачных изделий стараются снизить негативные эффекты табака за счет при­менения ряда специальных добавок (табл. 3).

Благодаря этому противники курения попада­ют в своеобразную методологическую ловушку. До сих пор не проведено ни одного клиническо­го рандомизированного испытания, в котором был бы учтен состав табака у курильщиков и тех, кто курил, но смог отказаться от этой привычки. Следовательно, обсуждать результаты наблюда­тельных исследований нужно весьма осторожно. Объективности ради, стоит упомянуть о том, что авторы статей, подходят к данной проблеме по принципу «либо черное, либо белое», не указы­вая на ограничения, связанные с составом таба­ка. Поэтому возникает возможность спекуляций по поводу «недоучтенных» факторов и, соответ­ственно, возможной ангажированности выводов с обеих сторон.

В последнее время, особенно в молодежной среде, получили распространение электронные сигареты - электронные устройства для имитации табакокурения путём генерации пара, имеющего вид и вкус настоящего табачного дыма, который вдыхается пользователем. В табл. 4 представлены основные доказанные в эксперименте негативные эффекты компонентов пара электронных сигарет [14]. Жидкость, превращающаяся в пар, находит­ся в специальных картриджах, которые содержат 5 основных компонентов: пищевой пропиленгли- коль, пищевой глицерин, никотин (от 0,1 до 34 мг/ мл), ароматизаторы, воду.

В 1994 г. N.L. Benowitz и J.E. Henningfield опре­делили потребление 5 мг никотина в день как по­казатель развития никотиновой зависимости, что соответствует курению 5 или больше сигарет в день (содержание никотина в сигарете составляет 1 мг) [19]. Однако, в настоящее время отсутствует консенсус по данному вопросу. Указанное значе­ние рассматривают, как самое высокое пороговое значение [20].

Таким образом, независимо от того, какой та­бачной продукцией пользуется человек, он под­вергается негативному воздействию ряда веществ сам. Кроме того, создает не меньшие, а, пожалуй, даже большие проблемы для окружающих. По­пытки сделать «безвредную» сигарету, пока не увенчались успехом. А разработка алгоритма вы­бора «лучшего из худшего» не входит в задачи данной статьи.

Пожалуй, первым репрезентативным исследо­ванием, в котором изучалась взаимосвязь курение- почки включало 332 544 мужчин в возрасте 35-57 лет, которых наблюдали в течение 16 лет [21]. За это время 814 человек умерли или начали лече­ние диализом. Среди обследуемых 36% курили, в среднем 26±13 сигарет в день. Авторы сделали вывод о том, что курение является независимым фактором развития терминальной почечной недо­статочности (тПН). Однако, величина эффекта не сообщалась, как и базальные показатели креати- нинемии и протеинурии.

В голландском исследовании «Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease» (PREVEND) [22] приняли участие 85 421 человек в возрасте 28-75 лет. Среди них выделили 7476 участников с уровнем альбуминурии более 10 мг/л (основная группа) и 3395 - менее 10 мг/л (группа контроля). После коррекции на возраст и пол оказалось, что по сравнению с некурящими, у бывших куриль­щиков вероятность альбуминурии увеличивалась на 27%, у продолжающих курить менее 20 сига­рет в день - на 58%, а более 20 сигарет в день - на 96%.

Французские исследователи отобрали 28 409 практически здоровых добровольцев (средний возраст 41,4±12,3 лет) [23]. У них скорость клу­бочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле D.W. Cockcroft, M.H. Gault [24], а протеинурию оценивали при помощи тест-полосок. Никогда не куривших было среди женщин 66,4%, среди мужчин - 39,9%. Средняя длительность курения отказавшихся от вредной привычки сре­ди мужчин составила 11,0±8,7, среди женщин 8,4±7,6 лет. Доля лиц, употребляющих алкоголь, была сходной у тех, кто курил и не курил, а доза в той и другой группах была среднем около 25 г ал­коголя в сутки. По остальным исследуемым фак­торам риска статистически значимых различий выявлено не было. Протеинурия была выявлена у курящих в настоящем или прошлом в 2,1-3,0 раза чаще по сравнению с теми, кто не курил никогда. При этом у курящих мужчин СКФ была статисти­чески значимо выше (хотя и в нормальных преде­лах) по сравнению с некурящими.

В более ранней работе теми же авторами было показано, что в ответ на введение 4 мг никотина при помощи специально изготовленной жеватель­ной резинки, у некурящих увеличивалась частота сердечных сокращений (в среднем, на 13 ударов в минуту) и систолическое артериальное давле­ние (в среднем на 8 мм рт. ст.). Однако при этом, эффективный почечный плазмоток и СКФ снижа­лись: соответственно на 15±4% и 14±4 4%; кро­ме того, уменьшалось содержание циклический ГМФ в моче на 51±12%. У курильщиков измене­ния центральной гемодинамики были сходными, эффективный почечный плазмоток и СКФ не из­менились, а содержание циклического ГМФ в моче увеличилось на 87±43%. У них же измене­ния эффективного почечного плазмотока, вызван­ные никотином, положительно коррелировали с динамикой циклического ГМФ в моче. Авторы пришли к выводу о том, что острая нагрузка ни­котином сопровождается вазоконстрикцией, ве­роятно, благодаря ГМФ-зависимому механизму [25]. Оба цитируемых исследования позволили авторам высказать гипотезу о вызванной курени­ем гиперфильтрации.

В дальнейшем был выполнен ряд крупных на­блюдательных исследований по проблеме взаи­мосвязи курения и ХБП (табл. 5). В них подтверж­дено, что курение является независимым преди­ктором развития и прогрессирования ХБП. Отме­чено, что неблагоприятное влияние оказывает не только сама вредная привычка, но и ее ассоциа­ция с числом сигарет более 20 в день (ОШ=1,51), длительностью курения более 40 лет (ОШ=2,3) и мужским полом (ОШ=2,4). Таким образом, сло­жилось мнение о том, что взаимосвязь курения и ХБП можно считать доказанной.

Однако, причины дисфункции почек весьма разнообразны. Ряд исследований был посвящен влиянию курения на снижение СКФ при нару­шениях углеводного обмена. Следует сразу ого­вориться, что все они имели как минимум одно из двух ограничений: относительно небольшое число пациентов и/или погрешности в дизайне. Возможно, в связи с этим, были получены проти­воречивые результаты. Приведем только 2 приме­ра. В одном из обсервационных исследований в течение 4 лет наблюдения у 109 из 943 больных сахарным диабетом I типа развилась альбумину­рия [37]. У курящих по сравнению с никогда не курившими отношение шансов по изучаемому показателю составило 3,1. В более позднем про­спективном исследовании проводили динамиче­ский контроль ряда показателей у 1105 пациентов с сахарным диабетом I типа в течение 8 лет. Было отмечено, что при поддержании нормогликемии снижение СКФ составило 0,34 мл/мин/1,73 м2 в год, альбуминурия развилась у 93 человек и куре­ние не было ассоциировано с этими параметрами [38]. Таким образом, в настоящее время нет абсо­лютных доказательств относительно взаимосвязи между курением и развитием/прогрессированием диабетической нефропатии.

Публикации, посвященные взаимосвязи куре­ния и ХБП у пациентов с артериальной гипертен­зией имеют те же ограничения, что и описанные выше. Пожалуй, наиболее длительный период на­блюдения - около 14 лет - относится к исследова­нию Hypertension Screening Treatment Program, в которое были включены 11912 вышедших на пен­сию офицеров [39]. За время его проведения 5337 (44,8%) человек умерли и у 245 развилась тПН. В результате анализа модели пропорциональных рисков Кокса не было выявлено взаимосвязи меж­ду курением и уремией. По сравнению с некуря­щими, курение 1-9 сигарет в день, 10-20 сигарет в день и более 20 сигарет в день сопровождалось однофакторным отношением рисков 1,11 (95% ДИ, 0,63-1,42), 1,41 (95% ДИ, 0,98-2,03) и 1,17 (95% ДИ, 0,86-1,60) соответственно.

Известно, что более половины пациентов с ХБП умирают на додиализных стадиях [40]. В первую очередь это касается лиц пожилого и стар­ческого возраста [41]. Данное обстоятельство так­же можно отнести к возможным ограничениям, по крайне мере, в тех исследованиях, где твердой конечной точкой является развитие тПН.

Наиболее значимым из ранних исследований взаимосвязи гломерулонефрита и курения являет­ся работа S.R. Orth et al. [42]. В нее были включе­ны 54 пациента с морфологически подтвержден­ной IgA нефропатией и 48 пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек. После кор­рекции на пол, возраст, основной диагноз, дли­тельность заболевания, уровень сывороточного креатинина и альбуминурии риск развития тПН возрастал только у куривших мужчин (более 5 пачко-лет), не получавших лечения ИАПФ. У па­циентов, получавших такую терапию, влияния ку­рения выявлено не было: отношение шансов 1,4 против 10,1.

R. Yamamoto et al. наблюдали 971 пациента с морфологически подтвержденной IgA нефропа­тией в течение 7 лет (исследование STOP-IgAN) [35]. Доля курящих составила 23,3%. В данной группе оказалось больше мужчин, пациентов с ар­териальной гипертензией, гиперхолестеринемией, гиперурикемией, более низкими значениями СКФ и более высокой протеинурией. Первичной конечной точкой было увеличение сывороточно­го креатинина на 50%, композитной - удвоение сывороточного креатинина или развитие тПН. К завершению исследования первичной конечной точки достигли 117, композитной - 47 пациентов. При использовании модели пропорциональных рисков Кокса значимыми оказались факт курения (ОШ 2,03) и число сигарет более 10 в день (ОШ 1,21).

Несколько обсервационных исследований было выполнено у реципиентов и доноров аллографта почки. Показано, что активное курение является фактором риска отторжения трансплан­тата и смерти [43-45]. Наличие вредной привыч­ки увеличивает вероятность периоперационных осложнений у родственного донора. В этом от­ношении особую значимость приобретают нару­шения гемодинамики и вентиляции легких. Хоро­шо известно, что курение вызывает повышенную бронхиальную секрецию и нарушение мукоцилиарного клиренса. Кроме того, увеличивается концентрация карбоксигемоглобина и гематокрита, что может способствовать развитию отрица­тельного инотропного эффекта и возникновению аритмий. При этом следует учитывать следующие временные рамки отказа от курения [46]:

Стоит отметить, что курение донора увеличи­вало вероятность смерти реципиента (ОШ 1,93) [45]. Поэтому донорам почки рекомендуется пре­кратить курение, как минимум, за 6 недель до пла­нируемой операции [47].

Курение реципиента увеличивает риск оттор­жения трансплантата (ОШ 1,74-3,3 [48]. Вместе с тем, отказ от курения не менее, чем за 5 лет до операции, увеличивает выживаемость трансплан­тата на 34% [49]. Это не удивительно, так как известно, что аллографт от курящего человека отличается некоторыми функциональными осо­бенностями: индекс резистивности выше на 11%, СКФ ниже на 15%, а фильтрационная фракция - на 18%. [43].

Таким образом, влияние курения на донора и реципиента аллографта почки можно представить следующим образом (табл. 6) [43].

Для эпидемиологических исследований о при­верженности к курению ВОЗ предложен специ­альный опросник «Tobacco Questions for Surveys» [50]. Есть ряд упрощенных его модификаций. Однако, использование подобных инструментов целесообразно только для скрининга и мало при­менимо для конкретного человека.

С целью стандартизации оценки влияния куре­ния в клинической практике используют расчет­ные или лабораторные показатели. Среди расчет­ных наиболее популярны следующие два.

ИКЧ = число ежедневно выкуриваемых сига­рет X 12 месяцев. Полученные результаты оцени­ваются по специальной шкале:

ИПЧ (пачек/лет) = количество выкуриваемых сигарет в день х стаж курения (годы) / 20.

ИПЧ > 10 пачек/лет является достоверным фактором риска развития ХОБЛ.

Ни один из этих индексов пока не соотнесен с риском развития или прогрессирования ХБП.

Недавно Дэвид Шпигельхалтер предложил еще один с весьма характерным названием. «Ми­кросмерть» (Micromort, mM) представляет собой единицу измерения риска эквивалентного одному из миллиона шансов смерти, что, кстати, соот­ветствует шансу при подбрасывании монеты по­лучить подряд 20 «орлов» или 20 «решек». Эта концепция хорошо известна в теории принятия решений, но до недавнего времени практиче­ски не использовалась в практической медицине [51]. Любая деятельность влечет за собой риск для жизни, который может быть измерен в мМ. В частности, можно выразить риск смерти от общих хирургических процедур в мМ и, чтобы контекстуализировать этот риск, мы можем сравнить его с другими видами деятельности. Для такого рода расчетов используют показатели смертности от различных причин (http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/estimates/en/index1 .html), а затем сопоставляют с показателями риска смерти, стандартизированного на 30 минут предполагае­мой дополнительной жизни. В итоге получается величина, аналогичная понятию «упущенная вы­года» в экономике. С этой точки зрения в Велико­британии каждая выкуриваемая сигарета соответ­ствует вероятности снизить ожидаемую продол­жительность жизни на 15 минут [52].

Среди лабораторных тестов чаще всего приме­няют измерение концентрации моноксида углеро­да в выдыхаемом воздухе и карбоксигемолобина в крови (табл. 7). Экспресс-метод исследования основан на определении пиковой экспираторной концентрации альвеолярного газа, которая затем переводится в значение процентного содержания карбоксигемоглобина.

Однако, СО имеет короткий период полувы- ведения - около 4,5 часов. Следовательно, повы­шение его содержание скорее свидетельствует не о том, является ли обследуемый хроническим ку­рильщиком, а о том, что он курил недавно. Более точным является определение котинина в моче, так как его период полувыведения составляет около недели. Величина показателя менее 10 нг/ мл позволяет думать о пассивном курении, более 10 нг/мл - об активном.

К сожалению, подавляющее число научных публикаций основано на расчетных показателях, что дает возможность апологетам курения выска­зывать наукообразные суждения о том, что вред курения весьма преувеличен.

Среди компонентов табачного дыма наиболее изучено влияние никотина, так как объем его рас­пределения в почках является наиболее высоким (табл. 8).

Его воздействие опосредуется благодаря не­скольким основным механизмам (табл. 9). Дис­куссия о том, может ли курение приводить к раз­витию сахарного диабета основано на результатах ряда мета-анализов. В них было показано, что по сравнению с лицами, которые никогда не курили, у активных курильщиков относительный риск развития сахарного диабета 2 типа увеличен в 1,37 (84 исследования) раза, у прекративших ку­рение - в 1,14 раза (47 исследований), у пассив­ных курильщиков - в 1,22 раза (7 исследований) [53]. Пока трудно сказать с уверенностью, связано это непосредственно с курением, либо с наличи­ем других неблагоприятных особенностей стиля жизни (несбалансированная диета, избыточное употребление алкоголя, недостаточная физи­ческая активность и т.п.) или коморбидностью. Включенные в мета-анализ исследования носили наблюдательный характер, и поэтому причинная взаимосвязь не могла быть доказана. Однако по­добная ассоциация патофизиологически правдо­подобна, поскольку курение взаимосвязано с цен­тральным ожирением, способствует активации оксилительного и воспалительного стрессов, роль которых в развитии инсулинорезистентности вполне доказана.

Интенсивность биотрансформации никотина зависит от этнической принадлежности, пола, пи­щевых привычек, генетических факторов, числа беременностей, заболевания почек и др. [55]. У большинства курильщиков около 80% никотина превращается в котинин, основным метаболитом которого является транс-3-гидроксикотинин [56]. Котинин обладает такими же негативными эффек­тами, как и никотин, но в меньшей степени. Од­нако, так как период полувыведения равен 13-20 ч., длительность экспозиции уравновешивает его эффекты с никотином. Разница в скорости мета­болизма позволяет считать котинин более надеж­ным биомаркером как активного, так и пассивно­го курения по сравнению с никотином.

Главным в метаболизме никотина и котинина принято считать изофермент цитохрома Р-450 2A6 (CYP2A6). Никотин является не только суб­стратом, но и ингибитором этого изофермента. Мерой активности CYP2A6 считается клиренс никотина и котинина, а также генерация транс-3-гидроксикотинина. Клиренс никотина проявля­ет значительную индивидуальную изменчивость (табл. 10), которая во многом определяется гене­тическими факторами. Тем не менее, очевидно, что для никотина и котинина внепочечный кли­ренс, в которой основной вклад вносит печень, примерно в 10 раз превышает почечный. При этом экскреция с мочой никотина в несколько раз превышает таковую для котинина. Это можно рассматривать, как косвенное указание о том, что снижение СКФ может приводить к увеличению концентрации никотина в крови. Следовательно, допустимо предположить, что у пациентов с ХБП С3 стадии и выше потребность в курении табака ниже, чем при нормальной экскреторной функции почек, а значит и отказаться от курения им теоре­тически легче.

Генетические мутации могут снизить, повы­сить или модифицировать активность CYP2A6 и/или специфичность субстратов изофермента. В последние годы наблюдается значительный прогресс в выявлении генетических вариантов CYP2A6, названы 37 пронумерованных аллелей, два аллеля дублирования, а также ряд CYP2A6* 1 вариантов. Носительство так называемых «ну­левых» аллелей (CYP2A6*4A, СҮР2А6*4В, CYP2A6*4C, CYP2A6*4D), то есть отсутствие гена CYP2A6 и, как следствие, изофермента CYP2A6, ассоциируется с медленным метаболиз­мом никотина и более низким уровнем никотино­вой зависимости. Причем это относится не только к гомозиготам, но и к гетерозиготам по «нуле­вым» аллелям. С более низкой интенсивностью курения также связаны CYP2A6*2, CYP2A6*9, CYP2A6*12 и аллель CYP2A6/CYP2A7 [56]. Кро­ме генов, вовлеченных в метаболизм и клиренс никотина, зависимость от никотина, как правило, наследуется и появляется под влиянием генов, кодирующих некоторые подтипы никотиновых рецепторов, генов нейромедиаторов и генов, уча­ствующих в нейронных связях [58].

Негативные влияния никотина на почки условно подразделяют на острые и хронические. О первых обычно судят по результатам экспери­ментальных исследований на животных, о вто­рых - по данным наблюдательных исследований. Условно можно выделить сосудистый (гемодимнамический) и канальцевый компоненты воздей­ствия компонентов табачного дыма. Гемодинами- ческие эффекты хорошо изучены на примере ни­котина. Они обусловлены активацией симпатиче­ской нервной системы, увеличением продукции катехоламинов, что, несомненно, способствует нарушению микроциркуляции, в том числе и в почках. К этому постепенно добавляется влия­ние фиксированной артериальной гипертензии, а также нарушений липидного обмена, для ко­торых курение является признанным фактором риска. Интересно, что назначение практически здоровым добровольцам жевательной резинки с содержанием 4 мг никотина сопровождалось про­порциональным снижением эффективного по­чечного плазмотока и клубочковой фильтрации, чего не отмечалось у курильщиков [59]. Данное наблюдение лишний раз свидетельствует о вреде пассивного курения.

Н-холинорецепторы представляют собой ацетилхолин-связанные ионные каналы, состоя­щие из пентамеров, расположенных симметрично с центральной ионной порой. Один из них - гомомерный а7-Н-холинорецептор преимущественно проницаем для ионов Ca++. Именно он является основной точкой приложения действия как нико­тина, так и активируемого гипоксией фактора-1α (HIF-1α, hypoxia inducible factor-1α), экспрессия которого обусловлена воздействием монооксида углерода. Воздействие обоих стимулов вызывает значительное увеличение содержания внутрикле­точного кальция, а в дальнейшем - фактора роста эндотелия сосудов [60]. Лиганд-связывающий до­мен рецептора содержит 2 α-цепи, которые фор­мируют карман из ароматических и гидрофобных групп, структурно похожих на урокиназный акти­ватор плазминогена. При связывании с лигандом, рецептор меняет свою конформацию и становится проницаемым для Na+ и Са2+. Рецепторная функ­ция регулируется фосфорилированием тирозина и дефосфорилированием соответственно киназами и фосфатазами.

Несколько неожиданным было открытие Н-холинорецепторов на мезангиальных клетках. Введение экспериментальным животным нико­тина для создания плазменной концентрации, аналогичной таковой у курильщиков, сопрово­ждалось пролиферацией мезангиальных клеток и продукцией экстрацеллюлярного матрикса за счет экспрессии коллагена I типа, эластина и матриксной металлопротеиназы-1. Определенную инициирующую роль в этом процессе играет уве­личение синтеза супероксид-аниона под влияни­ем ангиотензина II. Назначение антиоксидантов и ингибиторов циклооксигеназы-2 предотвращает подобные эффекты [61].

Фиброз является универсальным патофизио­логическим ответом на хроническое поврежде­ние. В каждой органной системе процесс фи- брогенеза имеет уникальные характеристики, связанные с функцией органа и микроокружения, создаваемого органоспецифическим эпителием. Однако, выделяют несколько общих основных этапов. К ним относят: повреждение эпителиаль­ных/эндотелиальных барьеров; высвобождение трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1); экспрессию воспалительных клеток; продукцию активных форм кислорода (ROS); активацию коллагенообразующих клеток и миофибробла- стов. Одного никотина, в принципе, достаточно для активации оксидативного и воспалительного стрессов с исходом в фиброз. Дополнительно он способствует экспрессии маркеров классической эпителиально-мезенхимальной трансформации - виментина, фибронектина и α-актина гладкой мускулатуры в эпителии канальцев почек. Указан­ные особенности позволяют высказать гипотезу о том, что курение табака может способствовать более тяжелому течению преренального ОПП и/ или трасформации ОПП в ХБП [62].

Важным участником фиброгенеза явля­ется трансформирующий фактор роста β-1 (Transforming growth factor beta-1, TGF-β1), сти­мулирующий продукцию белков внеклеточного матрикса. Никотин активирует его синтез [63] и пролиферацию фибробластов [64]. Другим клю­чевым цитокином фиброгенеза, считается фактор роста соединительной ткани (Connective tissue growth factor, CTGF). CTGF действует аналогич­но TGF-β1, включая стимуляцию ремоделиро­вания внеклеточного матрикса и синтез коллаге­на. Он играет решающую роль в хемотаксисе и митогенезе фибробластов. Никотин индуцирует секрецию CTGF и активацию фиброгенеза аутокринным способом, вызывая прямое клеточное повреждение (рис. 2) [65, 66].

Важно различать влияние никотина как на хе­мотаксис, так и на активацию воспалительных клеток и выявлять вовлеченные в этот процесс медиаторы воспаления/цитокины. Оценивать эти процессы непросто, так как они могут протекать по-разному, в зависимости от концентрации ни­котина, что подтверждает концепцию плейотроп- ного и изменчивого его действия. Провоспали- тельные цитокины, в том числе интерлейкин-8, лейкотриен B4, моноцитарный хемотаксический фактор-1 и ряд других способствуют миграции нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Под вли­янием никотина, они начинают активно синтези­ровать протеазы, вызывающие необратимое раз­рушение интерстиция. Интересно, что высокие дозы никотина подавляют хемотаксис нейтрофилов, но увеличивают их дегрануляцию и образо­вание эйкозаноидов.

Оксидативный стресс хорошо известен, как важный фактор повреждения любых органов и тканей. Никотин стимулирует продукцию актив­ных форм кислорода за счет экспрессии НАДФ- оксидазы и соответсвующего увеличения продук­ции супероксид-аниона. Длительная экспозиция последнего приводит к истощению антиоксидант- ных систем, что сопровождается снижением вну­триклеточного содержания глутатиона, каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазаы.

На рис. 3 представлена схема влияния нико­тина на фибробласты, основную группу клеток, синтезирующих коллаген. В первую очередь, его воздействие приводит к увеличению числа фибробластов. Однако, эти клетки отличаются увеличением продукции коллагена и снижением способности фагоцитировать коллаген из внекле­точного матрикса. Кроме того, происходит транс­формация фибробластов в миофибробласты. Этот процесс подразделяют на 2 этапа. Первый включа­ет образование протомиофибробласта, маркёром которого является временно экспрессируемый N-кадгерин, - для заселения зоны повреждения [67]. Эта клетка имеет миграционный фенотип за счет de novo развития сократительных пучков цитоскелета. Эти стрессорные волокна представ­лены главным образом β-цитоплазматическим актином и генерируют относительно слабые силы натяжения (тракции). Второй этап дифференцировки предполагает превращение протомиофибробласта в миофибробласт под влиянием TGFβ-1. Миофибробласты активно синтезируют коллаген 1-го, 3-го, 4-го и 8-го типов, ламинина, фибронектина, тенасцина, матриксных металло- протеиназ.

Известно, что недоокисленный монооксид углерода образуется в процессе обмена веществ при воздействии гемоксигеназы на гем и при пе- рекисном окислении липидов. Скорость его про­изводства составляет 384 мкмоль/сут со средней концентрацией в тканях в наномолярном диапа­зоне. Во внешней среде СО получается при сго­рании любых материалов, содержащих углерод в условиях недостатка кислорода. В связи с этим, его относят к продуктам неполного сгорания. Для уменьшения образования данного вещества папи­росную бумагу перфорируют. При такой техноло­гии образование угарного газа уменьшается, но увеличивается объем бокового дыма.

CO образуется в физиологических условиях при окислительной деградации гема изофермен­тами гемоксигеназы (HO), а также при перекис- ном окислении липидов. По оценкам, скорость его производства составляет 384 мкмоль/сут со средней концентрацией в тканях в наномолярном диапазоне [68]. Первичными HO-ферментами, ответственными за образование СО, являются конститутивная HO-2 и индуцибельная HO-1. Последняя активируется в почках только в усло­виях оксидативного стресса. Влияния моноксида углерода реализуются после взаимодействия с не­сколькими значимыми сигнальными молекулами:

Связывание с этими белками меняет их кон­формацию и, соответственно, биологическую ак­тивность. При этом, по результатам модельных экспериментов, CO вызывает разнонаправленные эффекты. Так, наиболее значимым сигнальным путем для СО в почках является активация рас­творимой гуанилатциклазы, что сопровождается увеличением синтеза цГМФ [69]. Далее, благо­даря индукции быстрых Са2+-активируемых ка­лиевых каналов, происходит дилатация артериол. Кроме того, отмечается угнетение активности Na+/K+-АТФазы базолатеральных клеточных мем­бран проксимальных канальцев со снижением ре­абсорбции натрия. Активация сигнального пути, опосредуемого митоген-активируемой протеин- киназой (mitogen-activated protein kinase, MAPK) обеспечивает цитопротекторное, противовос­палительное и антиапоптотическое действие. Одновременно CO, угнетая НАДФ-оксидазу в цитозоле, снижает внутриклеточное образова­ние супероксид-аниона, и тем самым вносит до­полнительный вклад в дилатацию внутрипочеч- ных артериол и снижение реабсорбции натрия. Однако, параллельно, активируется продукция супероксид-аниона в митохондриях, в результате чего в цитозоле увеличивается синтез гидропере­кисей, что может сопровождаться повышением тонуса интраренальных микрососудов. Положи­тельные эффекты моноксида углерода напомина­ют таковые при прекондиционировании миокарда и головного мозга. В связи с этим, проводятся по­иски возможных терапевтических вмешательств при помощи CO, например, при заболеваниях го­ловного мозга и онкопатологии [70, 71].

Основное токсическое действие СО связывают с тканевой гипоксией. Она может формироваться тремя путями:

В любом случае увеличивается продукция HIF-1а, что обусловлено формированием кар- боксигемоглобина. В условиях гипоксии HIF-1а способствует активации генов, которые обеспечи­вают адаптацию клетки к гипоксии и стимулиру­ют эритропоэз (гены эритропоэтина), ангиогенез (ген фактора роста эндотелия сосудов VEGF), ферменты гликолиза (ген альдолазы, лактатдеги- дрогеназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы и пр.). Кроме того, он регулирует экспрессию генов, участвующих в обмене железа, регуляции сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, апоптоза, липогенеза, активации транспортера гликопротеина-Р и др. [72]. Среди перечисленных механизмов особое внимание уделяют влиянию HIF-1α на продукцию VEGF, который является значимым для эндотелия митогеном [73]. При ХБП продукция VEGF снижается, что приводит к уменьшению его ангиогенных влияний с одновре­менным увеличением повреждающего эффекта на эндотелий [74].

Соли тяжелых металлов, которые содержатся в табаке, могут вызывать структурные и функцио­нальные повреждения. Факторы, которые влияют на количество металлов, поглощаемых табачны­ми растениями из почвы, включают в себя натив­ные концентрации в ней, характер используемых удобрений, состав сточных вод, рН почвы. В табл. 11 представлены основные характеристики, меха­низмы токсического действия и канцерогенность наиболее значимых тяжелых металлов, содержа­щихся в табаке.

Одновалентные металлы (например, литий и бор) практически полностью фильтруются в клу­бочках и далее подвергаются адсорбции в прок­симальных канальцах, вступая в конкурентные взаимоотношения с натрием и калием. Металлы с переходной валентностью (например, мышьяк) сначала метилируются в печени, затем фильтру­ются в клубочках. Двухвалентные металлы (на­пример, кадмий и свинец), соединяются с сульфгидрильными группами специфических и неспецифическаких транспортных белков (табл. 12).

Процесс связывания тяжелых металлов с бел­ками является одним из способов детоксикации. Молекулярная масса транспортера равная или бо­лее таковой у альбумина, ассоциируется с тем, что данный комплекс может пройти только через уже поврежденную базальную мембрану, что име­ет значение для тех пациентов с ХБП или ОПП, которые продолжают курить. Вместе с тем, боль­шинство белков, представленных в табл. 12 либо обладают малой молекулярной массой, либо син­тезируются в канальцах почек. Преимуществен­но в клетках эпителия проксимальных канальцев металлопротеазные комплексы подвергаются рас­щеплению в лизо сомах. Свободные ионы метал­лов связываются с другими внутриклеточными лигандами (металлотионеин, цистеин, глутатион) или лигандами мембранных протеинов базола­теральной и/или апикальной поверхности эпи­телия, которые выступают в роли «буфера». При концентрации свободных ионов металлов, пре­вышающей пороговую, происходит пересыщение «буфера». Это ведет к связыванию металлом кри­тических нуклеофильных группировок клетки, что проявляется генотоксичностью (нарушение структуры и процессов репарации ДНК, неста­бильность хромосом, хромосомные аберрации), ферментотоксично стью (за счет связывания SH- групп ферментов или вытеснения эссенциальных металлов из металлоферментов) и мембранопато­логическим действием [75].

В качестве ведущих патогенетических меха­низмов цитотоксического действия металлов в литературе рассматриваются: усиление перекис- ного окисления липидов, нарушение кальциевого гомеостаза и окислительного метаболизма клетки [76]. Основные факторы, которые вносят наи­больший вклад в токсичность тяжелых металлов, включают в себя образование реакционноспособ­ного кислорода (Reactive oxygen species, ROS) и реакционноспособного азота (Reactive nitrogen species, RNS), которые повреждают клеточные редокс-системы. ROS отличаются высокой хи­мической реакционной способностью, включают свободные радикалы, такие как супероксид (O2*), гидроксил (OH*), пероксил (RO2*) и алкоксил (RO*), а также некоторые нерадикалы, такие как пероксинитрит (ONOO-) и H2O2, которые либо проявляют свойства сильных окислителей, либо легко превращаются в радикалы. Внутриклеточ­ная генерация O2* в первую очередь происходит неферментативно посредством вмешательства окислительно-восстановительных компонентов, таких как семиубихинон (компонент митохон­дриального цепи переноса электрона) или при участии ферментов - NADPH-оксидазы (NOX), ксантиноксидазы или аутоокисления. O2* в фи­зиологических условиях действует относительно мягко и обладает невысокой способностью про­никать через биологические мембраны. Однако, при взаимодействии с оксидом азота (NO) образу­ются высоко реакционноспособные промежуточ­ные соединения - ONOO- и OH* [77].

Кроме того, отмечается истощение звеньев антиоксидантной защиты - клеточных ферментов (супероксиддисмутаза, глутатион-трансфераза, каталаза), некоторых компонентов плазмы (трансферрин, церрулоплазмин, альбумин), водораство­римых антиоксидантных компонентов (мочевая кислота, билирубин, витамин С и жирораство­римые витамины - токоферол и бета-каротин). В исследованиях in vivo было показано, что вве­дение животным больших доз солей кадмия, мы­шьяка приводило к гиперпродукции супероксид- ных анионов и накоплению метаболитов окис­лительной реакции. В частности, под действием ртути усиливалось перекисное окисление липи­дов в эритроцитах человека, что выражалось в повышении уровня малонового диальдегида и снижении фракции восстановленного глутатиона крови. Преинкубация клеток с метионином и цистеином защищала их от окислительного стресса, вызванного действием ртути, кадмия, меди, что демонстрировало ведущую роль инак­тивации SH-групп белков в индукции металлами свободно-радикального окисления. Активация свободно-радикального окисления под действием металлов может быть связана также с истощени­ем естественных антиоксидантов (аскорбиновой кислоты и токоферола) в клетках и/или с измене­нием активности антиокислительных ферментов (каталазы и супероксиддисмутазы) [78].

При активации перекисного окисления липи­дов в почках страдают все структуры, от эндоте­лия капилляров клубочков до канальцев и интерстиция. В ответ на усиление процессов свободно­радикального окисления отмечается повышенный синтез простагландинов и цАМФ в клубочках, что сопровождается усилением клеточной пролифе­рации и возникновением протеинурии. Действие оксидантов на клетки проксимального эпителия приводит к снижению концентрации АТФ, повы­шению проницаемости клеточной мембраны, по­вреждению актинового цитоскелета, снижению активности цитохром-С-оксидазы, никотинамид- аденин-динуклеотид-дегидрогеназы, АТФ-азы, никотинамид-аденин-динуклеотид-оксидазы и сукцинат-дегидрогеназы [79].

Перекисное окисление липидов, индуцирован­ное действием солей ртути и кадмия, наиболее интенсивно протекает в митохондриях, вызывая нарушение их функции. Митохондрии являются мишенью для токсического действия солей тяже­лых металлов, что подтверждается изменением их формы, структуры и размеров при морфобиопти- ческих исследованиях почек и печени животных, подвергавшихся воздействию солей тяжелых ме­таллов [80].

Это может быть связано с преимущественным распределением тяжелых металлов в митохондри­альной фракции клеток. В основе ингибирующего действия металлов на функцию митохондрий мо­жет лежать их способность менять мембранный потенциал. Мембранный потенциал митохондрий определяется градиентом ионов водорода, проду­цируемых митохондриальной электронной транс­портной цепью. Коллапс электрохимического градиента может быть следствием повреждения, как дыхательной цепи митохондрий, так и цикла Кребса, поставляющего никотинамид-аденин- динуклеотид [81]. Кадмий способен ингибировать ферменты цикла лимонной кислоты электронной транспортной цепи: цитрат-синтетазу, сукцинат- дегидрогеназу, цитохром-С-оксидазу. Его воздей­ствие сопровождается снижением способности митохондрий окислять никотинамид-аденин- динуклеотид на 35%, стимулирует утечку прото­нов, снижая тем самым эффективность окисли­тельного фосфорилирования. Нарушение функ­ции митохондрий при воздействии ртути, кадмия, свинца, мышьяка в конечном итоге проявляется снижением продукции макроэргов, уменьшением соотношения АТФ/АДФ, падением активности АТФ-зависимых ферментных систем, электролит­ным нарушениям и, в конечном итоге, к измене­нию мембранного потенциала клетки.

Кадмий обладает сходными биохимически­ми свойствами с кальцием. Он может нарушать гомеостаз Ca2+ и опосредованную последним сигнализацию несколькими путями. Во-первых, кадмий может угнетать активность Ca2+-АТФазы клеточной мембраны, способствуя накоплению внутриклеточного кальция. Вместе с тем, он пре­дотвращать транслокацию кальция в эндоплазма- тический ретикулум и аппарат Гольджи путем ин­гибирования Ca2+-АТФазы саркоплазматической и эндоплазматического. Во-вторых, он активирует взаимодействие фосфолипазе С с G-белком спец­ифического рецептора, что сопровождается об­разованием инозитолтрифосфата и выходом Ca2+ в цитоплазму. Концентрация внутриклеточного Ca2+ является триггером сокращения и обусловли­вает степень напряжения гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что способствует повышению артериального давления [82] - одного из важней­ших факторов развития и прогрессирования ХБП.

Среди остальных компонентов табачного дыма следует упомянуть о нитрозаминах. Они образу­ются как в процессе обработки табака, так и во время курения посредством N-нитрозации вто­ричных и третичных аминов. В табачном дыме содержатся летучие, нелетучие и табакоспеци­фичные нитрозамины. Около 45% всего их коли­чества переходит в сигаретный дым из табака, а остальная часть образуется из никотина и других алкалоидов посредством пиролиза во время куре­ния.

Механизм клеточного повреждения обуслов­лен тем, что N-нитрозосоединения функциониру­ют как:

Данная группа веществ представляет особый интерес в связи с канцерогенностью.

Впервые канцерогенные свойства N-нитрозаминов были достаточно подробно опи­саны P.N. Magee в 1962 г. [83]. Для этого класса производных аминов характерен органотропизм действия, определяемый их химической структу­рой: - алкилнитрозомочевина вызывает опухоли печени, метилнитрозогуанидин - желудка, бутил- бутанолнитрозамин - опухоли мочевого пузыря, метилнитрозамин - рак почки и т.д. [84]. Однако, вопросы онконефрологии не пердполагается рас­сматривать в рамках данной статьи.

В завершение представляем схему возможных механизмов повреждения почек при курении та­бака (рис. 4).

Следует еще раз подчеркнуть, что наши пред­ставления о взаимосвязи курение-почки в зна­чительной степени умозрительны. Это связано с огромным количеством содержащихся в табачном дыме веществ. Имеющаяся информация по от­дельным компонентам изложена в данном обзоре. Однако, мы ничего не знаем об их взаимодействи­ях, особенно при использовании разных сортов табака.

Результаты, полученные в эксперименте на животных невозможно полностью перенести на человека, особенно когда речь идет о хронической болезни почек, ведь в самом деле, животные не курят и не едят сигареты. Введение никотина вну­тривенно или помещение животного в специаль­ную камеру, в которую поступает табачный дым, с точки зрения этики выглядят не очень красиво. Кроме того, уже говорилось о том, что, например, клиренс никотина весьма изменчив. Поэтому, в подобных условиях ожидать получения сравни­мых результатов острых экспериментов довольно затруднительно. Для интерпретации хронических влияний необходим относительно длительный период наблюдения за курильщиками. В течение этого времени организм человека будет испыты­вать разнообразные воздействия, которые полно­стью весьма трудно учесть. Курильщики, как пра­вило, не относятся к лицам, ведущим здоровый образ жизни по целому ряду таких параметров, которые сами по себе рассматриваются в качестве факторов риска неинфекционных заболеваний. Все сказанное не опровергает известных фактов, но лишь подчеркивает необходимость проведения более тщательных исследований.