ВВЕДЕНИЕЦиклофосфамид (ЦФ) представляет собой ал- килирующий агент, который широко используется для лечения злокачественных опухолей, таких как рак молочной железы [1], множественная мие- лома [2], а также заболеваний почек, включая нефротический синдром, рефрактерный к терапии глюкокортикостероидами, и фокальный сегментарный гломерулонефрит; этот препарат может быть также применим в качестве терапии различных ревматических заболеваний [3-5], в том числе пузырчатки (также называемой пемфигоид слизистой оболочки) [4], ревматоидного артрита [5], ювенильного дерматомиозита [6], склеродермии [7, 8], интерстициальных заболеваний легких [7], волчаночной васкулопатии [9], системных васкулитов и рефрактерной к терапии люпусассоциированной тромбоцитопенической пурпуры [10]. Также другим показанием к назначению ЦФ является нейромиелит зрительного нерва [11]. У детей ЦФ может быть использован для лечения нефротического синдрома и системной красной волчанки [12, 13].
Путь введения ЦФ может быть пероральным или внутривенным [14]. Внутривенное введение является наиболее распространенным в ревматологии, принимая во внимание исследования, показывающие одинаковую эффективность внутривенно введенного препарата в сравнении с пероральным путем, но меньшую токсичность, например, в отношении преждевременного угасания функции яичников, тяжелых инфекций и общего воздействия акролеина (токсичного метаболита ЦФ) на мочевые пути [15]. Перорально ЦФ назначают ежедневно (каждые 24 ч), в то время как внутривенно препарат вводят пульсами, а доза корректируется в соответствии с гематологической и почечной токсичностью [16].
Введение ЦФ пульсами может быть еженедельно или ежемесячно, в комбинации с глюкокортикоистероидами и другими химиотерапевтическими средствами, таким образом, чтобы лечащий врач мог контролировать минимальные показатели клинического анализа крови (nadir - самый низкий уровень) при применении ЦФ [16-18]. ЦФ может вызвать некоторые нежелательные эффекты, которые, когда установлена их связь с лекарством, классифицируются как побочные эффекты на препарат. Побочный эффект может быть определен как непреднамеренная и угрожающая жизни реакция организма, развившаяся при обычно применяемых дозах с целью профилактики, диагностики, лечения заболевания или модификации физиологических функций организма [19].
В качестве серьезного рассматривается такое явление, которое происходит в небольшом проценте случаев, но может привести к необратимому повреждению организма, например, к смерти, врожденным аномалиям, дефектам при рождении или ситуациям, требующим постоянной госпитализации [19]. К основным побочным реакциям, связанным с применением ЦФ, относят:
Дети и подростки, которые получили высокие дозы ЦФ, более склонны к повреждению зубов и снижению выработки слюны. ЦФ также является тератогенным [21]. К поздним осложнениям ЦФ относятся новообразования [18]. Так, отмечено повышение частоты рака мочевого пузыря, аденокарциномы пищевода и легких, которые обычно проявляются спустя два года после лечения [18].
Учитывая побочные эффекты ЦФ, необходимо, чтобы врач принимал все меры предосторожности. Выраженность побочных реакций сильнее при внутривенном введении ЦФ, поскольку при этом способе препарат не всасывается, его действие развивается быстрее, а само вещество не проходит первый этап метаболизма, в результате чего биодоступность, т.е. концентрация для оказания фармакологического действия, становится пропорционально выше в сравнении с пероральным приемом ЦФ [22, 23]. Еще одним важным аспектом являются ошибки, связанные непосредственно с введением инъекционных форм препарата [24].
Известно, что применение инъекций часто связано с медицинскими ошибками, классифицируемыми как серьезные [22]. Они составляют 21,1% от всех осложнений и подразделяются на связанные с риском загрязнения, частотой применения и разведением [25]. При парентеральном введении лекарственного средства, особенно внутривенно, они могут привести к побочным эффектам [19].
Кроме явно медицинских, необходимо учитывать финансовые расходы, связанные с ошибками введения препарата. В Бразилии годовая стоимость химиотерапевтических препаратов превышает 1,1 млн реалов, и эта величина может увеличиться в связи с ошибками при внутривенном введении лекарств [24].
Таким образом, важно учитывать, что эти расходы могут быть значительно увеличены при возникновении неблагоприятных событий [26]. Неблагоприятным событием является любое неблагоприятное медицинское явление, которое происходит с пациентом на фоне лечения, но без прямой причинно-следственной связи с этим лечением [19].
Таким образом, важно стандартизировать введение парентеральных лекарственных средств и обеспечить их рациональное использование, которое можно определить как получение пациентом надлежащего лекарственного вещества в корректной дозе в течение адекватного периода времени и с наименьшими финансовыми затратами [27].
Если принимать во внимание рациональное использование лекарственных средств, важно разработать стандарты парентерального введения ЦФ. Цель этого исследования, проведенного на основе обзора литературы, - разработать рутинный режим введения ЦФ в ревматологических отделениях и создать фармакотерапевтические рекомендации для достижения максимальной эффективности лечения пациентов.
ОБСУЖДЕНИЕОшибки при назначении лекарства могут снизить эффективность лечения и увеличить возникновение побочных реакций, как и финансовые затраты на лечение [24]. В ретроспективном исследовании, проведенным в стационарах Испании в период с 2008 по 2010 г., оценивали стоимость лечения и неблагоприятные события. Были выявлены 245 320 случаев применения ЦФ с общей стоимостью от 1 308 791 97 евро. Около 6,8% пациентов имели побочные эффекты, что увеличивало стоимость лечения на 16,2%. Шесть из десяти неблагоприятных событий, которые наиболее обременили бюджет больниц, произошли в операционных, что соответственно увеличило затраты на 6,7% [26].
Проспективное исследование, проведенное в период с августа по ноябрь 1999 года и в период с января по май 2000 года, выявило 1800 ошибок, допущенных у 1663 пациентов. Количество обращений за медицинской помощью по причинам, связанным с лекарствами (вероятным и возможным), составило 215 (11,9%). Из этих обращений 108 (50,2%) были по поводу побочных реакций, 100 (46,5%) - отсутствия эффективности терапии в связи с неадекватной дозой и 7 (3,3%) - интоксикации. В соответствии с (модифицированными) критериями Шумока (Schumock) и Торнтона (Tornton), 68,4% проблем, связанных с лекарствами, считаются предотвратимыми [47].
График дозирования ЦФ разработан с учетом наиболее частых побочных реакций, стратегии назначения при почечной дисфункции и последовательности применения в периоде до химиотерапии, введения ЦФ и после химиотерапии, включая дозы всех сопутствующих препаратов, их разведение и время инфузии.
Основные стратегии по предотвращению побочных реакций ЦФ включили лечение геморрагического цистита, тошноты и рвоты [18]. Введение этих препаратов соответствует обоснованной полипрагмазии, когда назначение лекарственного средства выполняют для коррекции побочного действия другого препарата [48].
Были предложены несколько стратегий по уменьшению частоты геморрагического цистита, включая увеличение гидратации и назначение месны и фуросемида [28, 29]. В случае поражения почек тяжелой степени предпочтительным является назначение месны вместо гидратации в связи с необходимостью ограничивать потребление жидкости у таких пациентов [20, 29].
С целью предотвращения геморрагического цистита месна назначается в дозе, эквивалентной 60% от дозы ЦФ, и делится на три введения: 20% за 15 мин до введения ЦФ, 20% непосредственно после введения ЦФ и 20% через 4 или 8 ч после введения ЦФ [28]. Месна уменьшает депозицию акролеина (метаболита ЦФ) в мочевом пузыре, предотвращая таким образом развитие геморрагического цистита и рака мочевого пузыря [18].
C целью уменьшения экспозиции акролеина в мочевиделительном тракте пациент должен быть хорошо гидратирован до, во время и после введения ЦФ. Таким образом, за 60 мин до введения ЦФ пациент должен получить через венозный доступ около 1 л кристаллоидного раствора (натрия хлорид 0,9%) в течение 1 ч [51].
Сам ЦФ может быть введен в любое время. В свою очередь, инфузия месны зависит от введения ЦФ [28]. Месна может быть назначена перорально или парентерально (подкожно и внутривенно) [28].
Пероральное введение месны имеет как преимущество в виде удобного дозирования, так и некоторые недостатки, например, более частые тошноту и рвоту [49, 50]. Другой фактор, ограничивающий пероральное применение этого препарата, - более низкая биодоступность по сравнению с парентеральным путем в связи особенностями метаболизма, а также потенциальное снижение абсорбции в результате рвоты, вызванной ЦФ [31]. Принимая во внимание рациональность применения лекарственных средств как для пациента, так и для общества, пероральное введение месны все же имеет преимущество в виде более ощутимого снижения стоимости госпитализации и трудовых затрат среднего медперсонала [51]. В этом контексте существует еще один возможный недостаток в виде отсутствия у пациента приверженности к лечению, в результате чего у врача нет полной уверенности в адекватности принятой пациентом перорально дозы месны [52].
Преимущество введения месны внутривенно в том, что вещество не всасывается в желудочнокишечном тракте и начинает действовать быстрее по сравнению с пероральным путем [22, 23, 53]. Недостатком парентерального введения являются повышенный риск контаминации, ошибки в назначении, меньшее удобство в дозировании и увеличение продолжительности госпитализации [23, 53].
Однако применение месны с целью предотвращения геморрагического цистита у пациентов, получающих ЦФ в терапевтических дозах для лечения ревматических заболеваний, является спорным; так, месна может быть заменена соответствующим объемом гидратации в объеме около 6 л/сут в сочетании с диуретиками или гидратацией в объеме из расчета 3 л/м2/сут [54].
Фуросемид вводится после завершения инфу- зии ЦФ в дозе 20 мг с целью стимуляции диуреза, который в синергизме с месной уменьшает экспозицию акролеина в уротелии [55]. Максимальная концентрация фуросемида является 10 мг/мл болюсно с достижением терапевтической концентрации 10 мг/мл/мин [55]. Вторая доза месны (20% от дозы ЦФ) вводится в интервале между 15 и 30 мин после введения ЦФ [28].
Рвота и тошнота считаются частыми побочными реакциями химиотерапии, как и в случае лечения ЦФ [31], который включен во многие химиотерапевтические режимы. Тошнота, вызванная введением исключительно ЦФ (отдельно от других препаратов терапевтической схемы), классифицируется как поздняя [56]. Таким образом, ондансетрон не требуется для предотвращения этого побочного эффекта [56]. Снижение эффективности ЦФ является еще одной причиной, по которой применение ондансетрона нецелесообразно до ЦФ [57].
Данное снижение эффективности обусловлено тем, что ондансетрон является ингибитором CYP2B [58]. ЦФ - пролекарство, которое должно быть активировано CYP2B с последующим образованием 4-гидроксициклофосфамида и алдофосфамида. Эти метаболиты транспортируются в место действия, где они подвергаются спонтанному расщеплению с образованием иприта фосфора- мида, дающего непосредственные фармакологические эффекты [58].
Кроме того, перед химиотерапией в качестве профилактики анафилактического шока и как противорвотное средство может быть добавлен дексаметазон [59]. Предпочтительно вводить дек- саметазон таким образом, чтобы его пик совпадал с пиком активности физиологических кортикостероидов, который обычно приходится на 8 ч утра и 16 ч вечера [58]. Пика концентрация дексамета- зона в плазме достигает в течение 60 мин, а действие лекарства наступает через 30 мин [55, 60]. Таким образом, введение дексаметазона следует начинать утром за 30 мин до введения ЦФ, предпочтительно 7.30 утра [58].
В связи с тем, что рвота при применении ЦФ является отсроченной [56], а также снижается эффективность ЦФ в случае назначения ондансетро- на до введения ЦФ, ондансетрон (8 мг перорально [31, 61] через 6 и 14 или через 8 и 16 ч после химиотерапии в максимальной дозе 16 мг после химиотерапии, не превышая 32 мг/сут) является последним в ряду препаратов, используемых для профилактики рвоты, вызванной ЦФ [31].
Другие важные побочные реакции ЦФ включают в себя гематологическую токсичность [18], почечную дисфункцию [20], гипонатриемию [45, 62], неврологические нарушения [45], аменорею [18], раннюю менопаузу [46], выпадение волос [3], редко гепатотоксичность [3] и отсроченное развитие рака [18]. Доза ЦФ для лечения системной красной волчанки, в том числе при нервнопсихических и/или гематологических расстройствах, IV классе волчаночного нефрита и других тяжелых проявлениях системной красной волчанки, составляет 0,5-1 г/м2 внутривенно ежемесячно [5, 62] с коррекцией дозы у пациентов с гематологической токсичностью и почечной недостаточностью [20, 63]. Гематологические побочные реакции ЦФ классифицируются как серьезные, так как они ассоциированы с высокой заболеваемостью [19, 64]. NADIR - минимальные показатели клинического анализа крови, допустимые для назначения следующего цикла химиотерапии [65]. Основные гематологические тесты включают оценку тромбоцитов, нейтрофилов и лейкоцитов. Нейтропения определяется как уменьшение абсолютного числа нейтрофилов меньше 1500 кл/ мкл [65]. Основные причины нейтропении включают гематологические патологии, аутоиммунные заболевания, инфекции, побочные реакции лекарств, химиотерапию и лучевую терапию [65]. Тромбоцитопения характеризуется снижением количества тромбоцитов менее 100000/мм3 [65]. В случае снижения тромбоцитов меньше 81*109/л в сочетании с лейкопенией лечение ЦФ должно быть прекращено до тех пор, пока тромбоциты не возрастут до 99*109/л [65]. ЦФ, однако, может быть использован в лечении рефрактерной тромбоцитопенической пурпуры, как и других гематологических расстройств: тромбоцитопении и микроангиопатической гемолитической анемии. Лейкопению [10] диагностируют при снижении лейкоцитов менее 3500/мм3 [65].
Гепатотоксичность - побочная реакция ЦФ, развивающаяся обычно при введении больших доз [3]. Когда имеет место гепатотоксичность на фоне применения низких доз, реакцию рассматривают как редкое, но серьезное явление [19, 64].
Острая печеночная недостаточность, развившаяся спустя 24 ч после введения низкой дозы (200 мг) ЦФ, описана в клиническом случае у 48-летнего пациента китайского происхождения с прогрессирующим гломерулонефритом при гранулематозе Вегенера [3]. Диагноз гранулематоза с полиангии- том был установлен при выявлении патологических симптомов при осмотре и с-ANCA [3]. Пациент в качестве терапии получил высокие дозы ме- тилпреднизолона, плазмаферез, гемодиализ и ЦФ в низкой дозе внутривенно [3]. Были исключены другие факторы, которые могли бы быть связаны с гепатотоксичностью, включая противогрибковые препараты, ВИЧ, гепатиты В и С [3]. Уровень аланинаминотрасферазы (АЛТ) в день введения 200 мг ЦФ повысился с 41 до 336 ЕД/л с достижением пика на следующий день 566 ЕД/л [3]. Две недели спустя пациенту была введена очередная доза ЦФ (200 мг), и концентрация АЛТ достигла 1253 ЕД/л [3]. Биопсия печени была невозможна, поскольку пациент имел коагулопатию [3]. Другой лабораторный параметр, который должен контролироваться, - уровень натрия. Гипонатриемия является одним из электролитных нарушений, выявляемым в клинической практике [45]. Хотя во многих случаях гипонатриемия незначительна и малосимптомна, она считается клиническим значимым событием, ассоциированным с высокой заболеваемостью и смертностью. Неврологические симптомы гипонатриемии возникают при уровне натрия менее 125 ммоль/л [66]. Проявления гипонатриемии - нарушение центральной нервной системы, такие как судороги, а также стойкое повреждение центральной нервной системы и смерть [66]. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion; SIADH) был описан в клиническом случае и был связан с внутривенным введением ЦФ в дозе от 500-1000 мг/м2 с последующим снижением концентрации сывороточного натрия менее 120 ммоль/л и развитием у пациента неврологических симптомов [62].
ЦФ также является кардиотоксичным. Эхокардиография, неинвазивный метод мониторинга функций сердечно-сосудистой системы, используется в качестве рутинного обследования у больных, получающих иммуносупрессию [36]. Другими неинвазивными применяемыми методами являются ЭКГ и 24-часовое холтеровское мониторирование [36]. Инвазивные методы, такие как сцинтиграфия, магнитно-резонансная томография и биопсия сердца, могут быть использованы в случае побочных реакций, классифицируемых как серьезные [36].
Другие побочные реакции ЦФ включают аменорею, менопаузу и поздний рак, например, аденокарциному пищевода, легких и мочевого пузыря [18, 46]. ЦФ вводили в дозе 750-1000 мг/м2 женщинам в возрасте до 51 лет в многоцентровом исследовании LUMINA (Lupus in minorities, nature versus nurture) [46]. Были выявлены снижение функции и недостаточность половых желез в виде аменореи в течение более шести месяцев у женщин, не переносивших гистерэктомию [46]. ЦФ был также связан с тератогенностью [18].
Коррекция дозы ЦФ при почечной дисфункции проводится только в тяжелых случаях, когда клиренс креатинина менее 10 мл/мин. Режим лечения ЦФ должен быть модифицирован в виде редукции дозы на 25% и дополнительного введения 50% дозы после диализа [34].
Разведение препарата при рутинном применении ЦФ выполняли с целью поддержания максимально возможной концентрации лекарственного средства в неионизированной форме [58]. Оценивали два параметра: совместимость лекарственного средства и разбавителя (изотон. р-р, раствор декстрозы или Рингера) и время стабильности препарата в последнем. Предпочтение было отдано веществам, определяющим более длительную стабильность ЦФ, а значит, более эффективное лечение [33].
Данные о совместимости и стабильности препарата с одним разбавителем и его предпочтительное использование позволяют облегчить работу среднего медицинского персонала и предотвратить фармакологические взаимодействия, которые могли вызывать ионизацию ЦФ и снижение его эффективности [67].
Еще один важный аспект при лечение ЦФ - объяснение пациенту цели лечения. Исследование, выполненное в Натале (северный город Бразилии) в группе 40 пациенток с системной красной волчанкой в госпитале Onofre, показало, что пациентки, которые правильно понимали процесс лечения и саму природу болезни, были более привержены лечению. Пациентки были достаточно информированы о возможных побочных эффектах и лечебно-профилактических мероприятиях, направленных на их минимизацию [68].
Публикации о неблагоприятных событиях являются важными для мониторинга безопасности лекарственных средств после разрешения их выпуска для продажи органами здравоохранения в каждой стране [69]. Этот обзор, посвященный ЦФ, предназначен для стандартизации применения ЦФ специалистами и минимизации неблагоприятных последствий, так называемых побочных реакций лекарственного вещества [19].