Преэклампсия (ПЭ), осложняющая 5-10% всех беременностей, до настоящего времени остается основной причиной материнской и перинаталь­ной смертности [1]. Ежегодно в мире регистриру­ются более 8 млн случаев ПЭ, уносящих жизни 60 тысяч молодых женщин. Столь высокая часто­та ПЭ дает основания считать ее самой частой причиной гломерулярного поражения почек [2, 3]. Патогенез ПЭ сложен и не до конца расшифрован. Установлено, что в основе развития ПЭ на первом этапе лежит нарушение плацентации вследствие дефекта ремоделирования сосудов миометрия, что приводит к неполноценной инвазии трофобласта на ранних сроках беременности. В даль­нейшем поврежденная ишемизированная плацен­та в избыточном количестве начинает секретировать мощный антиангиогенный фактор - раство­римый рецептор к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF), идентифицированный как растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1). Этот фактор ингибирует как VEGF, так и плацентарный фактор роста (PlGF), обеспечиваю­щие нормальное развитие и функцию плаценты, и, циркулируя в кровотоке матери, может вносить свой вклад в развитие системной эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе всех клинических проявлений ПЭ [4, 5].

Преэклампсия, наиболее тяжелое гипертензионное осложнение беременности, характеризует­ся развитием de novo после 20 нед гестации арте­риальной гипертензии (АГ) и протеинурии. Кроме них, проявлениями ПЭ служат нарушение функ­ции почек и отёки. Поскольку отеки возникают у 60% женщин с физиологически протекающей бе­ременностью, в настоящее время изолированные отёки перестали рассматривать как признак ПЭ. Однако и сегодня ПЭ нередко манифестирует вне­запной резкой прибавкой беременной массы тела с отеками кистей рук, стоп и лица [6].

В 2000 г. рабочая группа Национальной про­граммы изучения артериальной гипертензии (National High Blood Pressure Education Program, NHBPEP) подтвердила, что критериями АГ бере­менных считается повышение АД свыше 140/90 мм рт. ст., измеренное два раза и более в течение 4-6 ч, особенно у женщин после 20 нед гестации с предшествующим нормальным АД. Было также высказано мнение, что повышение САД на 30, а ДАД на 15 мм рт. ст. от исходного даже в случае АД ниже 140/90 мм рт. ст. обязывает наблюдать женщину для исключения развития преэклампсии. Механизмы развития АГ при ПЭ многооб­разны и включают в себя повышенные перифе­рическое сосудистое сопротивление как результат генерализованной вазоконстрикции, активность симпатической нервной системы, сердечный вы­брос, избыточный ответ на различные прессорные стимулы, в том числе ангиотензин II, катехолами­ны, эндотелин [6].

Протеинурия (ПУ) может предшествовать АГ, но обычно развивается одновременно или следом за ней. Важнейшим диагностическим критерием ПЭ считается уровень ПУ, превышающий 0,3 г/ сут. Следует отметить, что в последние годы от­ношение к ПУ, как обязательному критерию ПЭ, изменилось: диагноз ПЭ может быть установлен в отсутствие мочевого синдрома пациенткам с АГ, развившейся во второй половине беременности, при наличии системных проявлений, тромбоцитопении или HELLP-синдрома, в связи с чем пред­лагалось совсем исключить ПУ из числа клини­ческих проявлений ПЭ [7]. Тем не менее, с точки зрения нефролога, ПУ остается не только важным проявлением ПЭ, но и имеет в ряде случаев про­гностическое значение. Протеинурия отличается быстрым (иногда почасовым) нарастанием. Од­нако гипопротеинемия (поскольку у беременных концентрация альбумина в крови обычно снижена за счет разведения и составляет не более 30 г/л, о гипопротеинемии говорят при уровне альбумина ниже 25 г/л) и нефротические отеки могут отсут­ствовать в первые дни развития ПЭ [8]. Преэкламп­сия считается ведущей причиной развития нефро­тического синдрома (НС) во время беременности [6], хотя этот факт практически неизвестен нефро­логам. Однако еще в 1977 г. К.А. Fisher и соавт., выполнявшие после родоразрешения биопсию почки пациенткам с ПЭ в связи с развитием НС, обнаружили лишь её гистологические признаки в 67% биоптатов [9]. В целом НС служит довольно редким проявлением ПЭ (не более 0,0025%) [10], в связи с чем, по-видимому, до настоящего вре­мени условия его развития не изучены. В нашем исследовании, посвященном сравнению клиниче­ских проявлений и ближайших почечных исходов нефропатии у пациенток, не имевших почечной патологии до беременности, ПЭ до 34 нед геста­ции (1-я группа, «ранняя») уровень протеинурии в среднем был почти в два раза выше, чем при ПЭ после 35 нед (2-я группа, «поздняя»). НС развился у 12 из 28 пациенток 1-й группы и лишь у одной из 15 - 2-й группы (42,7 vs 6,7% соответственно) [11, 12]. Эти результаты позволяют предполагать, что «раннее» развитие ПЭ может быть фактором риска идиопатического НС, обусловленного непо­средственно ПЭ. После завершения беременности ПУ обычно исчезает в течение 3-8 нед, однако в ряде случаев может персистировать несколько ме­сяцев. Причины и механизм преэкламптической протеинурии будут изложены ниже.

Еще одним «почечным» проявлением ПЭ слу­жит снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), на которое, однако, редко обращают вни­мание не только акушеры, но и нефрологи. При физиологической беременности СКФ увеличива­ется на 40-60% уже в течение I триместра, дости­гая 140-170 мл/мин [13], в результате чего в сыво­ротке крови снижается концентрация креатинина (СКр), мочевой кислоты, мочевины. При развитии ПЭ СКФ снижается на 30-40%, а иногда и более по сравнению с нормальной беременностью, од­нако уровень сывороточного креатинина (СКр) практически всегда соответствует референсным значениям небеременных женщин и редко превы­шает 90-100 мкмоль/л [14], что, в свою очередь, приводит к недооценке состояния пациентки, осо­бенно при небольшой ПУ и отсутствии тяжелой АГ. В связи с этим «золотым стандартом» оценки функции почек во время беременности считается определение СКФ методом Реберга-Тареева. Рас­четные формулы неприемлемы для применения у беременных, так как СКФ по формуле MDRD существенно занижает её значения, а формула Кокрофта-Голта, напротив, завышает их [15, 16]. В уже упомянутом исследовании, предприня­том нами, СКФ, определённая методом Реберга-Тареева, составила у здоровых беременных в среднем 142,5 мл/мин, при ранней ПЭ была вдвое ниже - 70 мл/мин, при поздней - 95 мл/мин, при­чем различия оказались статистически достовер­ными не только между группой контроля и обеи­ми группами с ПЭ, но и при сравнении последних между собой. Важной отличительной особенно­стью «ранней» ПЭ оказалась высокая частота ренальной дисфункции, наблюдавшейся в этой подгруппе больных почти в 4 раза чаще, чем при «поздней» ПЭ: 78,6 vs 20% (р<0,05). При этом у трети пациенток с «ранней» ПЭ зафиксировано изолированное снижение СКФ при нормальном уровне СКр [11, 12]. В редких случаях ПЭ сниже­ние СКФ прогрессирует до острого повреждения почек (ОПП).

Другим характерным признаком нарушения функции при ПЭ является прогрессирующее по­вышение сывороточного уровня мочевой кислоты. Выраженность гиперурикемии не соответствует уровню СКр, но коррелирует с величиной ПУ, тяжестью ПЭ и перинатальной смертностью. Гиперурикемия часто предшествует протеинурии и снижению СКФ. Повышение уровня мочевой кис­лоты при ПЭ обусловлено не только ухудшением почечной перфузии и ишемией почек, как полага­ли ранее, но и снижением почечного клиренса [6, 17]. В последние годы появились предположения о том, что у женщин с ПЭ гиперурикемия может вносить непосредственный вклад в развитие со­судистого повреждения и АГ [6].

Морфологической основой ПЭ является гло­мерулярный капиллярный эндотелиоз. Его харак­терными особенностями служат отек эндотели­альных клеток клубочков, утрата ими фенестр и отслойка от базальной мембраны, что приводит к сужению просвета капилляров, иногда вплоть до полной окклюзии. Эти изменения позволяют рас­сматривать поражение почек при ПЭ как особый тип тромботической микроангиопатии (ТМА), несмотря на редкость тромбозов капиллярных петель клубочков при световой микроскопии [6, 18, 19]. При тяжелой или затянувшейся ПЭ, тем не менее, тромбы обнаруживают не только в гло­мерулярных капиллярах, но и в мелких внегломерулярных сосудах. Наиболее частой находкой при иммунофлюоресцентном исследовании явля­ются депозиты фибрина в капиллярах клубочков, которые чаще всего выявляются при ранней или тяжелой ПЭ [18]. Следует отметить, что в послед­ние годы получены данные о том, что умеренно выраженный эндотелиоз, считающийся ранее патогномоничным признаком ПЭ, выявляется у 1/3 пациенток с гестационной АГ даже в отсутствие признаков ПЭ. Более того, минимальные гистоло­гические признаки эндотелиоза в виде очагового отека эндотелиальных клеток встречаются даже у здоровых беременных. Это позволяет предпо­лагать, что изменения эндотелиальных клеток клубочка, выраженные минимально, могут быть характерны для беременности per se [18, 20].

У больных с ранними и тяжелыми формами ПЭ при биопсии почки в послеродовом периоде в 35­71% случаев выявляется фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), носящий, как правило, вторичный характер [21, 22]. Среди причин раз­вития ФСГС в этих случаях обсуждают гломеру­лярный эндотелиоз, внутриклубочковую гипер­тензию и гиперкоагуляцию. Совсем недавно было высказано предположение о том, что вторичный ФСГС может быть следствием подоцитопении, обнаруженной у женщин с ПЭ [23]. Течение вто­ричного ФСГС в исходе ПЭ более благоприятное, чем течение первичного ФСГС. У 20-30% па­циенток с выявленным после перенесенной ПЭ ФСГС персистирует АГ, тогда как ПУ отсутству­ет или выражена минимально. При повторных нефробиопсиях у этих женщин гистологические проявления ФСГС сохраняются даже в отсутствие прогрессирования клинических признаков, хотя явления эндотелиоза постепенно исчезают.

Другой морфологической находкой, обнаружи­ваемой при тяжелом течении нефропатии у бере­менных, являются фибриноидный некроз и скле­роз междольковых артерий почек [Aber G., 1978; ВиМеп R. et al., 1979]. Эти изменения являются результатом прямого повреждающего действия фульминантного развития тяжелой или злокаче­ственной гипертензии в момент ПЭ. В отдаленном послеродовом периоде у 75% женщин со склеро­зом междольковых артерий сохраняется устойчи­вая АГ, нередко с признаками озлокачествления.

Очевидно, что именно ФСГС и склероз внутрипочечных артерий лежат в основе «остаточных из­менений» после перенесенной ПЭ, протекающих обычно под маской «гипертонической болезни».

Сегодня уже не вызывает сомнений тот факт, что в основе «материнского синдрома» при ПЭ лежит системная эндотелиальная дисфункция, являющаяся результатом дисбаланса факторов ангиогенеза - дефицитом проангиогенных VEGF и PlGF при избытке растворимых рецепторов к VEGF - VEGFR-1, идентифицированных как рас­творимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) .

VEGF - сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимуляции васкулогенеза (образо­вание эмбриональной сосудистой системы) и анги­огенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе). Наиболее важную роль в ор­ганизме человека играет белок семейства VEGF, называемый VEGF-A. В данное семейство также входят плацентарный фактор роста - PlGF и бел­ки VEGF-B (эмбриональный ангиогенез тканей миокарда), VEGF-C (ангиогенез лимфатических сосудов), VEGF-D (развитие лимфатических сосу­дов в лёгких). Все члены семейства белков VEGF функционируют, связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными ре­цепторами: рецептором-1 VEGF (VEGFR-1 или Flt-1) и рецептором-2 VEGF (VEGFR-2 или Flk-1) и активируя их. Эти рецепторы экспрессируются эндотелиальными клетками [24]. Белок VEGF-A связывается с рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2, при этом рецептор VEGFR-2 выступает как по­средник почти во всех известных реакциях клет­ки на VEGF. VEGFR-1 также может выступать как «пустой» рецептор, изолируя белок VEGF от ре­цептора VEGFR-2 (что представляется особенно важным при васкулогенезе зародыша).

Экспрессию VEGF стимулируют множество проангиогенных факторов, включая эпидермаль­ный ростовой фактор, основной фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и интерлейкин-1. Кроме того, уровни VEGF непо­средственно регулируются такими факторами гоме­остаза, как рН, давление и концентрация кислорода. Общее влияние перечисленных факторов заключа­ется в опосредованной через VEGF стимуляции важных для ангиогенеза веществ, включая антиапоптотические белки, молекулы клеточной адгезии и металлопротеиназы. Однако основным стимулом экспрессии и/или продукции VEGF является гипок­сия [25]. В физиологических условиях основными функциями VEGF-А являются: стимуляция проли­ферации эндотелиальных клеток и их дифферен­циации; усиление сосудистой проницаемости; опо­средованная эндотелий-зависимая вазодилатация; поддержание жизнеспособности эндотелия путем предотвращения апоптоза эндотелиальных клеток; участие в ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса путем индукции экспрессии активатора плазминогена и ингибитора активатора плазмино- гена (PAI); усиление экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток [26].

В 2003 г. S.E. Maynard и соавт. установили нали­чие дефицита VEGF у пациенток с ПЭ. Оказалось, что в этом случае ингибиция VEGF была вызвана растворимыми рецепторами к VEGF - VEGFR-1 или растворимой fms-подобной тирозинкиназой-1 (sFlt-1), которую синтезирует ишемизированная плацента [5]. Установлено, что избыточный син­тез sFlt-1 начинается за 5-6 нед до клинической манифестации ПЭ. Этот фактор ингибирует как VEGF, так и PlGF, обеспечивающий васкулогенез, и, циркулируя в кровотоке матери, может вносить свой вклад в развитие системной эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе всех клинических проявлений ПЭ [4, 5]. Роль sFlt-1 была подтверж­дена и в эксперименте. По данным, полученным на экспериментальных моделях беременных и небеременных крыс, у которых путем введения в вену sFlt-1 вызывали ПЭ, оказалось, что повышен­ная концентрация в кровотоке sFlt-1 в обеих груп­пах животных индуцировала АГ и протеинурию, что напоминало «человеческую» преэклампсию. Гистологические исследования ткани почек этих животных указывали на наличие гломерулярного эндотелиоза, характерного для ПЭ [5]. При введе­нии рекомбинантного VEGF-121 крысе с клиниче­ской картиной ПЭ проявления последней быстро регрессировали, демонстрируя дозозависимый эффект [27]. Эти данные подтверждают результа­ты совместных исследований корейских и амери­канских ученых, продемонстрировавших в 2001 г. регресс индуцированной почечной ТМА у крыс после введения рекомбинантного VEGF-121. Вы­воды были подтверждены морфологически [28]. Таким образом, блокада VEGF является одним из важнейших патогенетических механизмов гломе­рулярного повреждения, лежащего в основе «нефрологической» составляющей ПЭ [29, 30].

В почках VEGF экспрессируется подоцитами, а рецепторы к нему - эндотелиальными клет­ками клубочков, что обусловливает важнейшее локально-почечное значение VEGF. Его паракринная функция в отношении эндотелиальных клеток обеспечивает регуляцию клубочковой проницае­мости, образование и поддержание фенестрации эндотелия капилляров клубочков [31]. Оказалось также, что подоцитарный VEGF обладает не толь­ко паракринной, но и аутокринной функцией - в отношении самих подоцитов, обеспечивающей поддержание их цитоскелета [32].

Предпосылками для изучения «почечных» эф­фектов факторов ангиогенеза при ПЭ явилось сходство клинических проявлений последней и по­бочных эффектов анти- VEGF-терапии при лече­нии злокачественных опухолей, которая, как ока­залось, может индуцировать развитие ренальной тромботической микроангиопатии (ТМА) [18, 32, 33]. Первые описания ТМА, как побочного эффек­та анти- VEGF-терапии, появились в начале наше­го века. Так, у ряда пациентов с раком почки при­менение бевацизумаба - моноклональных антител к VEGF - приводило к АГ и протеинурии [34]. Позже V. Eremina и соавт. представили шесть кли­нических наблюдений нефропатии у пациентов со злокачественными новообразованиями разных ло­кализаций, получавших терапию бевацизумабом. Авторы оценивали функцию почек, уровень суточ­ной ПУ до начала и в ходе лечения препаратом. У всех пациентов, не имевших ранее признаков по­ражения почек и АГ, констатировано нарушение функции почек, нарастающая ПУ и развитие АГ в ближайшие месяцы от начала терапии, что яви­лось показанием к выполнению биопсии почки. Во всех шести нефробиоптатах выявлена картина ТМА, сочетающаяся с распластыванием малых от­ростков подоцитов, более выраженным у больных с массивной ПУ. После отмены бевацизумаба ПУ исчезла, функция почек нормализовалась у всех пациентов [29]. Авторы высказали предположение, что снижение уровня VEGF в почке в результате блокады его антителами могло привести к локаль­ной почечной дисфункции эндотелия (у всех боль­ных имелись лишь почечные проявления ТМА и отсутствовали её системные проявления) вслед­ствие нарушения взаимодействия VEGF со своими рецепторами, экспрессируемыми эндотелиальны­ми клетками клубочков. Другими представителями анти-VEGF-препаратов стали ингибиторы тирозинкиназы, первыми из которых были сунитиниб и сорафениб, блокирующие рецепторы к VEGF и также приводящие к развитию почечной ТМА [30, 35]. Сходство клинических проявлений побочных эффектов анти-VEGF-терапии и ПЭ дало основа­ние назвать ренальные последствия терапии инги­биторами ангиогенеза «преэклампсия-подобным синдромом» [36] и стало новым импульсом к изу­чению механизмов развития основных «почечных» симптомов ПЭ.

Сегодня получены убедительные доказательства того, что при ПЭ дефицит гломерулярного VEGF, обусловленный его блокадой вследствие связыва­ния sFlt-1, в избытке циркулирующем в кровотоке беременной, играет ключевую роль не только в генезе ренальной дисфункции и АГ, но также ПУ. В предпринятом нами исследовании по сравнению с ранней и поздней ПЭ мы также изучали содер­жание sFlt-1 и VEGF в этих группах беременных. Оказалось, что у женщин с ранней ПЭ, имевших более тяжелую АГ, более низкую СКФ и более выраженную протеинурию, уровень sFlt-1 был не только выше, чем у здоровых беременных, но трое­кратно превышал таковой у пациенток с поздней ПЭ, причем СКФ обратно коррелировала с содер­жанием sFlt-1, что позволяет обсуждать связь этого маркера с состоянием функции почек [11, 12].

Основной причиной уменьшения СКФ, как было установлено, является утрата фенестр клет­ками гломерулярного эндотелия. Поскольку для образования и поддержания фенестрации необ­ходим VEGF, очевидно, что результатом дефи­цита последнего станет нарушение структуры и функции эндотелия (гломерулярный эндотелиоз) с последующим снижением СКФ [19, 32]. Ин­дуцированное блокадой VEGF эндотелиальное повреждение может также быть причиной арте­риальной гипертензии. Связь последней с дефи­цитом VEGF была продемонстрирована в иссле­довании E.Robinson и соавт., установившими, что ингибиция VEGF противоопухолевым препара­том седиранибом - сильнодействующим ингиби­тором VEGFR-2 - в течение трех дней индуцирует у большинства пациентов повышение АД, хотя и разной степени выраженности. Авторы предполо­жили, что причиной столь быстрого развития АГ может быть острая ингибиция VEGF-зависимой вазодилатации [35]. Точный механизм АГ при де­фиците VEGF неизвестен, однако обсуждаются несколько причин АГ как следствия его блокады. Так, B. Li и соавт. удалось показать, что VEGFR-2 является основным медиатором гипотензивного эффекта VEGF, развивающегося в результате ва- зодилатации, обусловленной высвобождением из клеток эндотелия оксида азота и простациклина [27]. Таким образом, блокада VEGF независимо от её механизма - избыток sFlt-1 при ПЭ или медика­ментозная VEGF-аблация - способна вызвать раз­витие АГ. Другой обсуждаемой причиной АГ при дефиците VEGF является уменьшение площади микроциркуляторного русла, что приводит к уве­личению периферического сосудистого сопротив­ления и снижению активности оксида азота [32]. Независимо от этого VEGF оказывает гипотензив­ное действие, воздействуя на барорецепторы эндотелиоцитов [37], а его блокада противодейству­ет этому. Кроме того, блокада VEGF нарушает его баланс с эндотелином, который является мощным вазоконстриктором [38]. Эти данные подтвержда­ют результаты исследования О.В. Зозули и соавт., установивших, что дефицит оксида азота и простациклина вызывает развитие гипертензивных осложнений беременности и играет ключевую роль в формировании плацентарной недостаточ­ности, тогда как избыток эндотелина и фибронектина, выявляемый только при гипертензивных осложнениях беременности (максимально - при ПЭ), коррелирует с тяжестью АГ и параметрами почечной функции [39].

Механизм развития протеинурии при ПЭ до недавнего времени оставался загадкой. Как и снижение СКФ, ПУ связывали с гломерулярным эндотелиозом, считавшимся патогномоничным морфологическим признаком ПЭ. Однако обнару­жение признаков эндотелиоза у беременных с ге- стационной АГ без протеинурии и даже у здоро­вых беременных женщин заставило искать иное объяснение. Предпринятые в последние годы ис­следования позволили установить, что у пациен­ток с ПЭ обусловленный избытком sFlt-1 дефицит VEGF нарушает его аутокринную функцию в от­ношении подоцитов. Физиологическая концентра­ция VEGF необходима для сохранения гомеостаза и выживаемости подоцитов, а также поддержания функции щелевой диафрагмы за счет регуляции экспрессии нефрина. Повышенная концентрация sFlt-1 снижает экспрессию белков щелевой диа­фрагмы, в первую очередь, нефрина, что приво­дит к протеинурии [31, 32, 40, 41]. Важная роль подоцитов подтверждается и другими исследова­ниями. Так, V. Garovich и соавт. продемонстриро­вали снижение экспрессии нефрина и синаптопо- дина в клубочках почек женщин, умерших от ПЭ, и у экспериментальных животных при введении им sFlt-1 или анти-VEGF-антител [42]. Те же ав­торы были одними из первых, установивших на­личие подоцитов в моче женщин с ПЭ. По данным V. Garovic и соавт., подоцитурия была выявлена у 15 из 15 женщин с ПЭ, отсутствовала - у 16 из 16 женщин с неосложненной беременностью, а так­же у 7 женщин с другими причинами АГ, ПУ или заболеваниями почек. При этом у тех пациенток, которым потом диагностировали ПЭ, подоциты в моче появлялись уже во II триместре беременно­сти, давая основание считать подоцитурию ран­ним маркером ПЭ [43]. Позже аналогичные дан­ные были получены другими авторами [44, 45]. При изучении подоцитурии, как маркера подоци- топатии, отмечены высокая специфичность и чув­ствительность показателя [45], что подтверждает предположение о роли подоцитарного поврежде­ния в генезе преэкламптической протеинурии.

Таким образом, на сегодняшний день суще­ствует немало доказательств того, что ингибиция VEGF рецепторами sFlt-1 или анти-VEGF препа­ратами способна вызвать гломерулярное пораже­ние. Применительно к ПЭ можно предполагать, что это поражение сочетает в себе гломерулярный эндотелиоз и подоцитопатию (рисунок).

В начале XXI века в ряде эпидемиологических исследований было убедительно продемонстри­ровано, что женщины, перенесшие ПЭ во время беременности, в последующем имеют высокий риск развития АГ, ишемической болезни серд­ца, острого инфаркта миокарда или инсульта, в связи с чем ПЭ была отнесена к факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [46, 47]. Принимая во внимание сходство факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и хронической болезни почек (ХБП), преэклампсию можно рас­сматривать также и как фактор риска ХБП.

В 2008 г. учеными из Норвегии было опублико­вано крупное исследование, показавшее, что рож­дение «маловесных» детей сопряжено с риском раз­вития в последующие годы ХБП у матерей [48]. Эта уникальная работа, проводившаяся в течение почти 40 лет, позволила проанализировать связь частоты развития терминальной почечной недостаточности и перенесенной ПЭ. Оказалось, что риск развития ХБП у женщин, перенесших преэклампсию, был в 4-5 раз выше, чем в популяции. В группе макси­мального риска оказались женщины с повторными ПЭ и женщины, родившие детей с низкой массой тела относительно гестационного срока.

Очевидно, что существуют несколько механиз­мов, связывающих ПЭ с последующей ХБП. К ним можно отнести АГ, сохраняющуюся у ряда паци­енток, перенесших тяжелую ПЭ, эндотелиальную дисфункцию, ожирение [49]. Оказалось также, что после перенесенной ПЭ длительно сохраняется микроальбуминурия (МАУ). У 20-40% женщин, не имевших болезней почек до беременности, в течение нескольких лет после родоразрешения вы­являли МАУ и повышенные цифры АД. Факт того, что у достаточно большого числа пациенток после ПЭ персистирует МАУ, указывает на возможность необратимого гломерулярного повреждения [50, 51]. Кроме того, протеинурия, в том числе и МАУ, сама по себе вызывает прогрессирующую почеч­ную дисфункцию за счет усиления интерстици­ального воспаления [52]. По данным литературы, до 20% женщин, перенесших ПЭ, имеют признаки ХБП после родоразрешения [53, 54]. Между тем, механизмы хронизации почечного поражения при преэклампсии, особенно ее раннем развитии - до 34 нед беременности, практически неизвестны нефрологам, так как в современной литературе основной целью сравнения «ранней» и «поздней» ПЭ является изучение акушерских аспектов про­блемы (состояние маточно-плацентарного крово­тока и перинатальной смертности) [55, 56].

В проведенном нами исследовании была по­ставлена задача изучить влияние ПЭ на формиро­вание ХБП при «раннем» и «позднем» развитии осложнения. Оказалось, что у женщин, перенес­ших «позднюю» ПЭ, АД нормализовалось, а ПУ снизилась до минимальной уже на следующий день после родов, функция почек была нормаль­ной. Эти параметры не изменились в течение сле­дующих 12 мес. Напротив, после перенесенной «ранней» ПЭ в течение этого времени сохранялась АГ, требующая применения антигипертензивных препаратов, суточная ПУ составляла 0,5 г, СКФ - 71-74 мл/мин. Таким образом, у части пациенток уже в исходе ранней ПЭ формируется ХБП. При анализе мониторируемых показателей спустя 5 лет после родов АГ отмечалась в обеих группах пациенток, мочевой синдром был представлен небольшой изолированной ПУ, а СКФ соответ­ствовала ХБП 2 ст. независимо от срока развития ПЭ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что формирование ХБП происходит как по­сле «ранней», так и после «поздней» ПЭ, однако в разные сроки [11, 12].

Клиническая картина нефропатии при «ран­ней» ПЭ отличается от «поздней». Избыточно вы­сокий уровень sFlt-1 в группе пациенток с «ран­ним» её развитием подтверждает вклад ингибиро­вания VEGF в формирование тяжелого поражения почек именно при «ранней» ПЭ (при «поздней» ПЭ уровень sFlt-1 не отличался от такового у здо­ровых беременных). Поэтому мы предположили, что «ранняя» и «поздняя» ПЭ - суть отдельные клинические ситуации, которые имеют не только различные акушерские исходы, но и различный «почечный» прогноз [11, 12].

ПЭ представляет собой патологию второй по­ловины беременности, в основе которой лежит си­стемная эндотелиальная дисфункция, обусловлен­ная дисбалансом ангиогенных и антиангиогенных факторов, вырабатываемых плацентой. Основным проявлением «материнского синдрома» при ПЭ являются почки. В основе их поражения, пред­ставленного сочетанием гломерулярного эндоте- лиоза и повреждения подоцитов, лежит дефицит VEGF, обусловленный избыточным содержанием в циркуляции sFlt-1, блокирующим аутокринные и паракринные эффекты VEGF, направленные на поддержание структурно-функциональной це­лостности клубочков. Результатом его нарушения являются АГ, ПУ и снижение СКФ.

ПЭ является фактором риска ССЗ и ХБП в от­даленном будущем, а рождение «маловесных» де­тей сопряжено с развитием тПН у их матерей спу­стя многие годы после родов. Учитывая, что рано развившаяся ПЭ характеризуется более тяжелыми клиническими проявлениями и ассоциирована с неблагоприятным исходом как для матери, так и для плода, вероятно, ее следует рассматривать как тяжелое заболевание беременных женщин, пер­вично поражающее плаценту и приобретающее системный характер вследствие генерализации поражения сосудистого эндотелия. «Поздняя» ПЭ, в отличие от «ранней», скорее, представляет собой синдром, клинические проявления которого выра­жены в значительно меньшей степени, несмотря на общность механизмов развития. Правомер­ность такого предположения обоснована недав­ними сведениями о том, что гломерулярный эндотелиоз - морфологический феномен, обусловлен­ный беременностью как таковой, и при локальных формах не проявляет себя клинически, что под­тверждается обнаружением его гистологических признаков в биоптатах почек не только у пациен­ток с индуцированной беременностью АГ, но и у здоровых женщин в III триместре беременности [18, 20]. С этой позиции ПЭ представляет собой крайне выраженное проявление эндотелиоза [18], а «ранняя» ПЭ, с нашей точки зрения, вероятно, может рассматриваться как его катастрофический вариант, характеризующийся тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом для матери и плода.