В первой части статьи мы обсудили патоге­нез эктопической кальцификация у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Показали, что она является важным суррогатным маркером риска и независимым предиктором неблагопри­ятных сердечно-сосудистых событий, увеличивая риск смерти в 3-4 раза [1]. В настоящей статье обсуждаются методы диагностики и влияние те­рапии на выраженность эктопической кальцифи­кации. Эффективным методом оценки сосудистой кальфикации является компьютерная томография (КТ). Однако ее недостатком являются высокая стоимость и доза облучения, что ограничивает применение данного метода с целью скрининга. К основным альтернативным методам оценки каль­цификации мягких тканей и сосудов относят:

К суррогатным маркерам оценки кальцифика­ции можно отнести измерение пульсового давле­ния и скорости пульсовой волны, а также толщины комплекса интима-медиа сонных артерий. Однако выявлено, что у пациентов с ХБП они обладают недостатоной диагностической ценностью.

Современные руководства по минерально­костным нарушениям указывают на большое число нерешенных вопросов, касающихся тера­певтических подходов при эктопической кальци­фикации. До настоящего времени нет рандоми­зированных, сравнительных, проспективных или наблюдательных крупных исследований, которые оценили бы эффект различных препаратов на вы­раженность кальцификации.

После появления спиральных компьютерных томографов стало возможным определение как величины, так и плотности кальцифицированного участка. Выраженность кальцификации коронар­ных артерий определяется по шкале A. Agatston, предложенной в 1990 г. [2]. Авторами разработана стандартизованная количественная система оцен­ки, основанная на коэффициенте рентгеновского поглощения и площади кальцификатов без вве­дения контрастного вещества. Фактор плотности вычисляют по пиковой плотности зоны кальци­фикации, выражаемой в единицах Хаунсфилда (HU). Он принимается за 1 ед. для кальцификатов с плотностью 130-199 HU, 2 ед. - 200-299 HU, 3 ед. - 300-399 HU, 4 ед. - 400 HU и более. Алго­ритм расчета кальциевого индекса (КИ) по A. Ag- atston разработан для систем электронно-лучевой томографии, использующих пошаговый режим с толщиной среза 3 мм. Поэтому при мультиспи- ральной КТ с тонкими срезами необходимо ис­пользовать корректирующие коэффициенты. Для преодоления этих ограничений T.Q. Callister и соавт. в 1998 г. предложен алгоритм подсчета объ­емного КИ [3]. Доказано, что данный коэфициент отличается лучшей воспроизводимостью [4]. Од­нако и он имеет ограничения: ложное увеличение размеров кальцификата и рассчитываемый объем кальция зависят от выбранного порога плотности.

Электронно-лучевая и мультиспиральная КТ считаются золотым стандартом в выявлении каль­цификации и оценке её тяжести, однако они яв­ляются дорогостоящими и относительно малодо­ступны для широкого клинического применения.

Возможности МРТ в выявлении коронарной кальцификации ограничены в связи с низким ка­чеством получаемого изображения и недостаточ­ностью доказательной базы. При увеличении кон­центрации кальция до 30% массы бляшки интен­сивность Т1-взвешенного изображения возраста­ет, но затем постепенно снижается, несмотря на продолжающийся рост содержания минерала [5].

ВКУЗИ в настоящее время является единствен­ным методом, с помощью которого возможна ви­зуализация патологии сосудистой стенки в про­екции поперечного среза in vivo. По некоторым данным, чувствительность ВКУЗИ в диагностике кальцификаций достигает до 97%. Однако для кальцификатов площадью менее 0,05 мм2 следует ориентироваться на высокую специфичность, так как чувствительность составляет в среднем 64% [5]. ВКУЗИ позволяет определить характер, глу­бину, длину и сектор кругового распространения кальцификатов. Неблагоприятным фактором в ис­пользовании ВКУЗИ, по сравнению с другими ме­тодами, является инвазивность и ограниченность визуализации (лишь часть коронарной системы). Следовательно, метод не может быть использован рутинно для скрининга заболеваний коронарных артерий [6].

В клинических рекомендациях по минерально­костным нарушениям при ХБП от 2009 г., разра­ботанных инициативной группой по Улучшению Глобальных Исходов Заболеваний Почек [Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)] от­мечается, что надежно выявлять кальцификацию сосудов (по крайней мере, выраженную) воз­можно с помощью нескольких простых тестов. Предложить в качестве стандарта скрининг всех пациентов с ХБП на предмет кальцификации со­судов авторам не позволила только некоторая раз­нородность полученных данных о результатах использования различных подходов к коррекции этой патологии в аспекте исходов лечения. KDI- GO предлагают для рутинного скрининга исполь­зовать вместо дорогостоящей КТ рентгеногра­фию брюшного отдела аорты в боковой проекции (учитывая меньшую лучевую нагрузку), а также Эхо-КГ. Тем более что при помощи стандартных рентгенологических исследований была выявлена статистически значимая взаимосвязь между каль­цификацией коронарных артерий по шкале Агат- стона и кальцификацией брюшного отдела аорты [7].

Национальные рекомендации, подготовленные комитетом экспертов Научного общества нефро­логов России (НОНР, 2015) также рекомендуют использовать боковую абдоминальную рентгено­графию с полуколичественной оценкой кальци­фикации аорты методом Kauppila, Эхо-КГ с оцен­кой кальцификации полуколичественной шкалой, а также предлагают проведение УЗИ поверхност­ных сосудов [8].

Согласно международным и национальным ре­комендациям для выявления кальцификации арте­рий, проводят рентгенологическое исследование с полуколичественной оценкой кальцификации следующих областей:

Рекомендации KDIGO [7] предлагают простую оценку степени выраженности кальцификации по полуколичественной балльной шкале от 0 до 8 баллов. Для этого используют рентгенограммы тазовой области и кистей рук, каждая из которых делится двумя линиями на 4 участка (рисунок).

На снимке таза горизонтальная линия проходит по верхним краям обеих головок бедренных костей, вертикальная - по остистым отросткам позвонков. Снимки кистей делят горизонтальной линией по лучезапястному суставу. Этим методом оценивают кальцификацию подвздошных, бедренных, луче­вых и фаланговых артерий по следующим крите­риям: 0 - нет кальцификации, 1 - кальцификация выявлена в 1-м из восьми изучаемых участков, да­лее баллы по всем участкам суммируют.

В настоящее время радионуклидные мето­ды исследования и лечения широко используют в различных областях научной и практической медицины. Выявлено, что отложения кальция в легких, желудке, миокарде, скелетных мышцах и почках плохо видны при рентгенологическом исследовании. С целью увеличения выявляемости можно применять изотопное сканирование с технеция пирофосфатом (99mTс-пирофосфатом), который называют «рабочей лошадью ядерной медицины» [9].

Эхо-КГ - это один из наиболее информативных методов диагностики заболеваний сердца и сосу­дов также в обнаружении кальцификации сердца и клапанов. Для оценки степени кальцификации структур сердца используется полуколичественная шкала, разработанная В.Ю. Шило и соавт. (та­блица) [10].

До настоящего времени нет рандомизирован­ных, сравнительных, проспективных или наблюда­тельных крупных исследований, которые оценили бы эффект различных препаратов, направленных на коррекцию фосфорно-кальциевого обмена. Со­временные руководства указывают на большое количество нерешенных вопросов, касающихся терапевтических подходов при эктопической каль­цификации у пациентов с ХБП. В то же время, ре­зультаты последних исследований указывают на дополнительные терапевтические стратегии, каса­ющиеся профилактики кальцификации и возмож­ностей снижения распространенности ССЗ.

В настоящее время дискутируется вопрос об отрицательном влиянии препаратов кальция на CC3, что требует дальнейшего изучения. В двойном слепого плацебо-контролируемом иссле­довании 36 282 женщин в постменопаузе, при­нимавших 1000 мг карбоната кальция и 400 МЕ витамина D в день (в среднем в течение 7 лет), было отмечено снижение риска переломов бедра и отсутствие фатальных и нефатальных сердечно­сосудистых событий [11].

У пациентов с ХБП фосфат-связывающие пре­параты на основе кальция эффективно снижают уровень неорганического фосфата, но при этом увеличивают риск гиперкальциемии, так как 20­30% принятого кальция поступает в кровоток. В условиях выраженной гиперфосфатемии и гиперкальциемии назначение препаратов кальция при­водит к повышению сердечно-сосудистой леталь­ности. Национальные и международные рекомен­дации [7, 8] предлагают отказаться от применения кальций-содержащих препаратов при гиперкаль- циемии, кальцификации сосудов/мягких тканей до развития внекостной кальцификации. Считает­ся, что максимальная суточная доза элементарно­го кальция в препаратах должна составить 1,5 г, а суммарное потребление (включая потребление с пищей) не должно превышать 2,0 г/сут. У диа­лизных пациентов при гиперкальциемии рекомен­дуют использовать диализный раствор с низким содержанием кальция.

Учитывая указанные ограничения, были созда­ны препараты, которые не абсорбируют кальций и не содержат алюминий - севеламера гидрохло­рид и лантана карбонат. У нефрэктомированных крыс Cozzolino и соавт. [12] сравнили эффекты севеламера и карбоната кальция. Оказалось, что севеламер, как и карбонат кальция, снижает уро­вень неорганического фосфата и паратиреоидного гормона (ПТГ), но первый из них не увеличивает уровень кальция, уменьшает уровень фосфорно­кальциевого произведения и предотвращает даль­нейшее ухудшение функции почек. У крыс, по­лучающих севеламер, нефрокальциноз был менее выражен по сравнению с нелечеными уремически­ми крысами или крысами, получающими карбонат кальция [13]. В другом исследовании у эксперимен­тальных крыс с аденин-индуцированной почечной недостаточностью севеламер уменьшал аорталь­ную кальцификацию и улучшал течение почечной остеодистрофии [14]. По данным Collins и соавт. [15] за 17 мес наблюдения, частота госпитализаций гемодиализных пациентов, принимающих севеламер, была ниже, чем у пациентов группы контроля.

Рецепторы к витамину D (VDR) обнаружены в тонкой кишке, костях, почках, поджелудочной же­лезе, скелетных мышцах, сосудистых гладкомы­шечных клетках, клетках костного мозга, лимфо­цитах и т.д. [16]. К основным функциям витамина D относят поддержание кальциевого гомеостаза, к плейотропным - его ингибиторное влияние на системы провоспалительных цитокинов и ренин- ангиотен-альдостерон [17, 18]. Витамин D пода­вляет также секрецию связанного с ПТГ пептида. Поскольку этот пептид - эндогенный ингибитор кальцификации, уменьшение его количества мо­жет быть ключевым фактором в патогенезе сосу­дистой кальцификации. С одной стороны, агони­сты VDR препятствуют развитию атеросклероза путем увеличения выработки антиатерогенных лимфоцитов, снижения синтеза ИЛ-1 и ИЛ-6, ингибирования синтеза коллагена I типа, остеобластспецифичных факторов транскрипции и т.д. С другой - экспериментально доказано, что кальцитриол может стимулировать кальцификацию, способствуя отложению минеральных депозитов в медии за счет увеличения содержания в крови кальция и неорганического фосфата [19, 20]. Не­обходимо отметить, однако, что концентрация кальцитриола в этих исследованиях значительно превышала физиологические значения.

В эпидемиологических [21] и когортных ис­следованиях [22, 23] доказана отрицательная взаимосвязь между концентрацией витамина D и риском развития сердечно-сосудистых событий [24]. Также выявлена отрицательная взаимосвязь с жесткостью аорты в общей популяции, у жен­щин в период постменопаузы, у детей с ХБП, у пациентов с почечной недостаточностью, сахар­ным диабетом после поправки на основные фак­торы риска [25, 26].

У экспериментальных мышей с LDL-/- геном при индицировании ХБП и кормлении пищей, богатой холестерином, и терапии кальцитриолом или парикальцитолом развивалась дозозависимая кальцификация клапанов сердца. В дозах, доста­точных для подавления уровня ПТГ, активаторы VDR защищали от кальцификации аорту, однако, при увеличении дозы вызывали прямо противо­положный эффект [27]. Учитывая этот факт и то, что активаторы VDR увеличивают остеобластную поверхность кости и стимулируют остеогенез (парикальцитол в большей степени по сравнению с кальцитриолом), они могут быть использованы для профилактики кальцификации аорту даже при почечной остеодистрофии с низким обменом [28].

Меньший кальциемический и фосфатемический потенциал парикальцитола против кальцитриола и доксикальциферола обусловлен разли­чиями в кишечной абсорбции [29]. Преимуще­ство парикальцитола, скорее всего, связано со способностью умеренно повышать уровни неор­ганического фосфата и кальция, с более высоким кальцитриол-неклассическим потенциалом, на­пример, в регулировании ренин-ангиотензиновой системы или ингибировании пролиферации сосу­дистых гладкомышечных клеток [30].

Hirata и соавт. [31] оценили эффективность 22- оксикальцитриола, аналога с меньшим кальциемическим эффектом, в коррекции вторичного гиперпаратиреоза и кальцификации мягких тканей у нефрэктомированных крыс. Несмотря на схо­жесть в подавлении ПТГ, ухудшение остаточной функции почек, тубулоинтерстициальные изме­нения, нефрокальциноз и кальцификация сосудов были меньше, чем в группе кальцитриола.

На сегодняшний день нет аналогов витамина D, которые полностью были бы селективными и не повышали сывороточные уровни кальция или фосфата. Но в то же время они не превосходят эф­фекты кальцитриола или альфа-кальцидола [32].

Отличительной особенностью кальцимиме- тиков от препаратов витамина D является спо­собность одновременно снижать уровень ПТГ и фосфорно-кальциевое произведение [33-35]. До сих пор неизвестно, связаны ли эффекты каль- цимиметиков на сердечно-сосудистую систему со снижением уровня ПТГ, кальция и фосфорно­кальциевого произведения, или они имеют прямое воздействие на сосудистую стенку и липидный обмен. В сосудах [36] и жировой ткани [37] также содержатся кальций-чувствительные рецепторы, через которые кальций оказывает модулирующее действие на дилатацию сосудов [36] и подавляет дифференцировку преадипоцитов [37]. Таким об­разом, кальцимиметики могут оказывать благо­творное влияние на факторы риска атерогенеза [38].

С внедрением цинакалцета в клиническую практику стало возможным повлиять на исходы минерально-костных нарушений: отмечено сни­жение потребности в паратиреоидэктомии на 93%, переломов костей - на 54%, госпитализаций из-за ССЗ - на 39% в сравнении с плацебо [39]. В обсервационном исследовании Block и соавт. [40] прием цинакалцета был ассоциирован со снижени­ем сердечно-сосудистой и общей смертности у ге- модиализных пациентов. Учитывая значительный вклад кальцификации сосудов и клапанов сердца в увеличение сердечно-сосудистой смертности, в рандомизированном контролируемом исследо­вании ADVANCE [41] сочетание цинакалцета с низкими дозами витамина D ослабляло прогрес­сирование сосудистой кальцификации (особенно клапанов сердца).

Национальные рекомендации НОНР предлага­ют при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с ХБП 5D препаратом выбора считать цинакалцет [8].

Механизм действия ТСН состоит в растворе­нии солей кальция, включенных в ткань. Дозы препарата по данным различных источников ва­рьирует от 5 до 25 г три раза в неделю в течение многих месяцев. По данным небольшого коли­чества исследований, описанных в литературе, также нашего собственного опыта, выявлено, что применение препарата уменьшает выраженность кальцифицирующей уремической артериолопатии через несколько недель, а через 6 мес - при­водит к полному исчезновению. Также показано, что, обладая антиоксидантными свойствами, ТСН улучшает состояние эндотелия сосудов [42].

В эксперименте и клинике показано, что спон­танная или вызванная варфарином недостаточ­ность витамина К приводит к снижению мине­ральной плотности кости и усилению сосудистой кальцификации [43]. Следовательно, при отсут­ствии противопоказаний и наличии тяжелой эк­топической кальцификации или кальцифицирую­щей уремической артериолопатии прекращение его приема может улучшить клинические исходы. Витамин К является кофактором фермента гамма- глутаматкарбоксилазы, катализирующей гамма- карбоксилирование остатков глутамата некоторых специфических белков. Эти белки участвуют в свертывании крови, формировании костной ткани и кальцификации мягких тканей (остеокальцин и матриксный γ-карбоксиглутамат-содержащий белок), передаче химических сигналов в клетку (белок Gas growth arrest-specific-6). Эксперимен­тально выявлено снижение медиальной каль­цификации, индуцированной варфарином, при воздействии статинов [44]. Механизмом такого влияния может быть торможение апоптоза за счет активации гена Gas-6. Ген Gas-6 является факто­ром роста, активация которого защищает клетки от апоптоза.

Статины увеличивают активацию гена Gas-6, препятствуя апоптозу и отложению кальциевых депозитов в сосудистой стенке артерий. Защита сосудистой стенки зависит также от увеличения статинами выработки NO-синтазы [45].

Под влиянием статинов выявлено снижение кальцификации сосудистых гладкомышечных клеток человека, выработки ими щелочной фосфатазы, подавление мевалонатного пути биосин­теза холестерина и пренилирование белков Rho [46].

Экспериментально показано, что статины по-разному регулируют кальцификацию в мио- фибробластах аортального клапана (свиньи) и остеобластах костной ткани (грызунов) [47]. В миофибробластах аортального клапана они ин­гибируют формирование узелков кальцификации и выработку щелочной фосфатазы, а в остеобла­стах, наоборот, формируют узелки и увеличива­ют синтез щелочной фосфатазы по сравнению с группой контроля.

Другой механизм, посредством которого статины оказывают влияние на минеральный состав скелета, открыт Mundy и соавт. Выявлена акти­вация промотора морфогенетического костного протеина-2 - фактора роста, обусловливающе­го пролиферацию и созревание остеобластов с интенсификацией формирования костной ткани [48].

Однако данные о влиянии статинов на кальци­фикацию противоречивые, в других работах не выявлен регресс кальцификации коронарных ар­терий и аортального клапана [49, 50].

Как было показано в первой части нашей ста­тьи, костная и сосудистая ткани имеют ряд об­щих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат представлен теми же элементами, что и костная ткань: соли кальция, фосфаты, связанные с гидроксиапатитом, остео- понтин, костный морфогенный белок, матрикс- ный Gla-белок, коллаген типа I, остеонектин, остеокальцин и др.

В конце 90-х годов ХХ века стало известно, что синтез холестерина и активация остеокла­стов происходят при участии единого каскада биохимических процессов [51]. Синтез холесте­рина происходит в несколько этапов. 3-гидрокси- 3-метилглутарил коэнзим А под влиянием редуктазы ГМК-КоА (подавляемый статинами энзим) превращается в мевалонат. Далее мевалонат превращается в геранилпирофосфат, который, в свою очередь, - в фарнезилпирофосфат при участии фарнезилпирофосфатсинтетазы, актив­ность которой ограничивается БФ. В завершение образуются сквален и, наконец, холестерин. БФ могут способствовать снижению формирования пенистых клеток в атеросклеротически поражен­ном участке, блокировать кальциевые каналы в сосудистых гладкомышечных клетках, уменьшая перегрузку клетки кальцием [52, 53]. Таким об­разом, наряду с антирезорбтивной активностью, спектр фармакологических свойств БФ включает и тормозящее влияние на процессы минерали­зации как тканей скелета, так и мягких тканей. Первая работа по изучению эффекта БФ на каль­цификацию проведена в 2001 году. Показано ингибирование БФ медиакальциноза артерий, вызванное варфарином либо его комбинацией с витамином D, в дозах, необходимых для ингиби­рования костной резорбции, без влияния на ми­нерализацию костной ткани и динамики уровня кальция и фосфора [54].

Терапия БФ не сопровождалась прогрессиро­ванием кальциноза аорты и коронарных артерий у пациентов с постменопаузальным остеопорозом, сахарным диабетом, ХБП, в том числе на терми­нальной стадии и получающих лечение гемодиа­лизом [55, 56]. В исследовании Ariyoshi и соавт. [57] у диализных пациентов выявлено снижение кальцификации аорты на фоне приема этидроната по сравнению контрольной группой.

БФ хорошо зарекомендовали себя в лечении различных вариантов первичного и вторичного остеопороза. Однако, несмотря на положительное влияние на костную ткань и сосудистую кальци­фикацию, их применение при ХБП ограничено из-за высокого риска развития адинамической костной болезни, которая так же, как и остеопо- роз, ассоциирована с риском развития эктопиче­ской кальцификации. Национальные и междуна­родные руководства [7, 8] рекомендуют при ХБП 1-2 ст., также ХБП С3 ст. и нормальном уровне ПТГ, пациентам с остеопорозом и/или высоком риске переломов, так же как в общей популяции, проводить лечение БФ в соответствии с критерия­ми ВОЗ. При ХБП С3 ст. с биохимическими от­клонениями, низкой МПК и/или патологическими переломами необходимо принимать во внимание выраженность отклонений, скорость прогресси­рования ХБП и рассмотреть возможность выпол­нения биопсии костной ткани перед терапией БФ, а при ХБП 4-5D перед назначением антиостеопо- ротических препаратов необходимо проведение биопсии кости с целью определения типа остео­дистрофии.

Выявлено, что магний уменьшает кальцифика­цию сосудистых гладкомышечных клеток in vitro, однако механизм этого до сих пор неизвестен. Предполагается, что данный эффект достигается ингибированием wnt^-катенин сигнального пути магнием [58].

Экспериментально выявлено, что назначение кальцитриола при ХБП ассоциировано с повы­шенной встречаемостью внескелетной кальци­фикации. При этом добавление магния к терапии приводит к уменьшению выраженности кальци­фикации в брюшной аорте на 51%, подвздошных артериях - на 44%, сонных артериях - на 46% по сравнению с контролем. Уменьшение содер­жания кальция в сосудах было связано с увели­чением магния в них на 20-50%. Выявлено, что назначение кальцитриола связано со снижением TRPM7 белка (« на 11%), а комбинированное ле­чение - увеличением экспрессии мРНК в 1,7 раза, а TRPM7 белка в 6,8 раза по сравнению с кальцитриолом. Таким образом, добавлением магния к терапии можно повлиять на нежелательный эф­фект кальцитриола, что приведет к увеличению числа потенциальных пациентов с ХБП, получаю­щих терапию кальцитриолом [59].

Исследования показали, что назначение тери- паратида способствует синтезу остеопонтина в клапанах сердца, что сопровождается снижением кальцификации створок. Его применение, воз­можно, могло бы явиться действенным средством в коррекции гипопаратиреоза и низкообменного метаболизма костной ткани, но опыт его приме­нения у пациентов с ХБП ограничен, и это неза­регистрированное показание для препарата.

Экспериментально на мышах с недостаточно­стью белка рецепторов к ЛПНП показано двойное действие терипаратида, приводящее к угнетению кальцификации аортальных клапанов и увели­чению плотности костей, что является особенно ценным [60].

ХБП характеризуется нарушением минерально­костного метаболизма, кальцификацией мягких тканей и сосудов, что увеличивает риск неблаго­приятных исходов. Современные руководства для оценки эктопической кальцификации у пациентов с ХБП C3-5D стадии вместо КТ предлагают ис­пользовать рентгенографию, эхокардиографию и ультразвуковое исследование артерий, учитывая их меньшее облучение и низкую стоимость. Важ­ным шагом в коррекции минерально-костных на­рушений являются терапевтические воздействия, способные замедлить прогрессирование или даже привести к регрессу эктопической кальцифика­ции у пациентов с ХБП.