Мальчик М.Ц., 7 лет, поступил в отделение не­фрологии НИКИ педиатрии для дообследования в связи с выявленным по результатам УЗИ по­чек синдромом «белых пирамид». Наследствен­ность по патологии органов мочевой системы не отягощена. Ребенок от неродственного брака, от 5-й беременности (1-я беременность - здоровый мальчик; 2-4-я беременности - мед. аборт), от 2 физиологических родов на 37-й неделе гестации, родился с нормальными массо-ростовыми показа­телями [масса тела 3050 г (50-й перцентиль), дли­на 50 см (25-50-й перцентиль)], раннее развитие в соответствии с возрастными нормами.

При плановом диспансерном обследовании с проведением УЗИ почек в возрасте 6 лет впервые был выявлен симптом «белых пирамид», в био­химическом анализе крови - гиперкальциемия до 2,68 ммоль/л, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) до 821 Ед/л, уровень неоргани­ческого фосфата в пределах нормы (1,5 ммоль/л); в биохимическом анализе мочи повышение экс­креции кальция (Са/Cr =1,4 ммоль/ммоль при норме менее 0,7); мочевого синдрома не было.

При первичном обследовании мальчика в НИКИ педиатрии в возрасте 7 лет: физическое развитие среднее гармоничное (50-75%о по росту, 50%о по массе), костных деформаций не было, тонус всех групп мышц в норме, полидипсии/полиурии не отмечалось (1566 мл/м2/сут). В биохимическом анализе крови имели место непостоянная гипер- кальциемия (общий кальций 2,4-2,75 ммоль/л), непостоянная гипофосфатемия (неорганический фосфат 1,16-1,91 ммоль/л), повышение активно­сти ЩФ (840-1118 Ед/л), экскреторная функция почек была сохранна (рСКФ 115 мл/мин/1,73 м2). Нарушений параметров белкового, липидного и углеводного обмена в крови у ребенка не наблю­далось. Кислотно-основное состояние и электро­литы крови были в пределах нормы (рН 7,42, ВЕ 2,7, НСО3— 22,2 ммоль/л, калий 4,3 ммоль/л, ионизированный кальций 1,14 ммоль/л, натрий 140 ммоль/л). При исследовании гормонального профиля было выявлено снижение уровня ПТГ (3,2 при норме 16-62 пг/мл), гормоны щитовид­ной железы в норме (ТТГ 2,4 мкМЕ/мл), уровень 1,25(OH)2D на верхней границе нормы (0,021 при норме 0,015-0,021 мкг/мл). Мочевого синдрома не наблюдалось, низкомолекулярной протеинурии выявлено не было (β2-микроглобулин 105 при нор­ме до 300 нг/мл). В биохимическом анализе мочи были выявлены гиперкальциурия (Са/Cr=0,86 ммоль/ммоль), гиперфосфатурия (P/Cr=3,94 при норме 1,2-3,6 ммоль/ммоль) при нормальном значении максимального тубулярного транспор­та фосфора (TmP/GFR=1,17 при норме 1,15-2,44 ммоль/л). При УЗИ: почки не увеличены в разме­рах, отмечены диффузные изменения паренхимы в виде утолщения, повышения эхогенности пира­мидок с единичными гиперэхогенными включе­ниями, размерами 0,14-0,25 см без акустической тени, что было расценено как медуллярный нефрокальциноз 2 степени. По данными рентгено­графии кистей и голеней костный возраст соот­ветствовал паспортному, признаков остеопороза выявлено не было (индекс Барнета-Нордена 43% при норме не менее 43%, индекс Бернарда-Лаваля 0,49 при норме 0,48±0,09). Ребенок был осмотрен окулистом - патологии не выявлено.

Учитывая то, что ведущими клиническими симптомами были гиперкальциурия и медулляр­ный нефрокальциноз, а гиперкальциемия и гипо- фосфатемия носили непостоянный характер, фос- фатурия была незначительной при нормальном значении максимального тубулярного транспорта фосфора, состояние было расценено как идиопатическая гиперкальциурия. К терапии с целью коррекции гиперкальциурии был подключен гипотиазид в дозе 0,56 мг/кг/сут, на фоне чего уда­лось купировать гиперкальциурию (Ca/Cr=0,53 ммоль/ммоль) без повышения уровня кальция в крови (Са общий 2,47 ммоль/л).

Для исключения семейного характера патоло­гии были обследованы родители и старший сибс. По результатам обследования у матери ребенка была выявлена непостоянная гипофосфатемия (до 0,68 ммоль/л), суточная экскреция кальция и фосфора были в пределах нормы (Ca/Cr=0,68, P/Cr=2,31); у отца и старшего сибса кальций- фосфорных нарушений в биохимических анали­зах крови и мочи выявлено не было. По данным УЗИ почек у родителей и старшего сибса призна­ков нефрокальциноза и уролитиаза не наблюда­лось.

В динамике наблюдения транзиторная гипофосфатемия (до 1,19 ммоль/л) у ребенка сохраня­лась в течение первых 2 лет наблюдения, в даль­нейшем уровень сывороточного фосфора нор­мализовался без пероральной дотации фосфатов (рис. 2).

Уровень кальция в крови сохранялся в преде­лах референсных значений, активность ЩФ была стабильно повышена (983-1423 при норме до 644 Ед/л), уровень ПТГ был снижен на протяже­нии всего периода наблюдения (8-12 при норме 16-60 нг/мл). В динамике наблюдения по мере ро­ста ребенка наблюдалось появление транзиторной гиперкальциурии, что требовало повышения дозы гипотиазида (с 0,56 до 1,1 мг/кг/сут) с достиже­нием нормализации суточной экскреции кальция. Сохранялось торпидное повышение суточной экскреции фосфора с мочой (P/Cr=4,7-5,5 ммоль/ ммоль) при нормальном уровне максимальной ре­абсорбции фосфатов по отношению к СКФ (TmP/ GFR=1,17-1,23 при норме 1,15-2,44 ммоль/л).

Через 3 года с момента начала наблюдения в возрасте 10 лет у ребенка впервые, по данным рентгеноденситометрии, была выявлена остео­пения поясничного отдела позвоночника (L14) (Z score -1,1). Диффузного снижения минеральной плотности косной ткани выявлено не было (Z score -0,7), при этом по результатам рентгенографии кистей и голеней имели место признаки остеопороза со снижением индекса Барнета-Нордена до 35% (при норме не менее 43%), и индекса Бернарда- Лаваля до 0,33 (при норме 0,48±0,09).

В возрасте 12 лет (через 5 лет от начала наблю­дения) впервые была выявлена вальгусная дефор­мация нижних конечностей, сколиоз грудопояс­ничного отдела позвоночника с вторичным укоро­чением правой ноги, появление системной остео­пении по данным рентгеноденситометрии (Z score -1,8). По данным УЗИ почек сохранялся медул­лярный нефрокальциноз 2 степени без видимой отрицательной динамики. Ребенок продолжал по­лучать терапию гипотиазидом в дозе 1,1 мг/кг/сут, с антикристалобразующей целью был подключен «Блемарен» с поддержанием рН мочи 6,8-7,2, с целью коррекции метаболизма костной ткани ре­комендован был прием остеогенона и небольших доз витамина D («Альфа D3 Тева», 20 нг/кг/сут).

В возрасте 13 лет ребенку было проведено полное секвенирование экзома, по результатам которого были выявлены две не описанные ранее гетерозиготные мутации в 13-м экзоне c.1382G>A (p.Trp461Ter) и 10-м интроне с.1094-3С>Г, кото­рые являются вероятно патогенными на основа­нии программы предсказания патогенности вари­антов in silico «Polyphen2» («PolyPhen2-HDIV», «PolyPhen2-HVAR»). Выявленные мутации были валидированы секвенированием по Сенгеру.

Учитывая данные клинико-лабораторного и инструментального обследования в течение дли­тельного периода наблюдения, а также результа­ты полного секвенирования экзома у ребенка, был диагностирован наследственный гипофосфате- мический рахит с гиперкальциурией, что потре­бовало пересмотра терапевтических подходов к лечению данного пациента. К терапии был под­ключен препарат фосфора - «Редукто» в дозе 40 мг/кг/сут, продолжена терапия «Блемареном». От назначения активных метаболитов витамина D решено было воздержаться, учитывая патогенети­ческие особенности заболевания. Рекомендации по лечению препаратами фосфора родителями выполнялись в неполном объеме, доза препарата через 2 мес терапии была снижена до 20 мг/кг/сут, которую ребенок получал в течение 1 года.

Через 1 год от начала пероральной дотации по­ловинной дозы фосфатов значимого клинического эффекта достигнуто не было - сохранялись кост­ные изменения в виде грудопоясничного сколио­за, вальгусной деформации нижних конечностей, имело место нарастание активности ЩФ (до 1796 Ед/л), уровень неорганического фосфата крови был в пределах нормы (1,3-1,41 ммоль/л), экскреторная функция почек сохранна (рСКФ 133,4 мл/мин/1,73 м2). Уровень ПТГ был снижен (8,0 нг/мл). По дан­ным биохимического анализа мочи, имела место непостоянная гиперкальциурия (Ca/Cr=0,53-1,23 ммоль/ммоль), впервые было выявлено снижение максимальной реабсорбции фосфора по отноше­нию к СКФ (TmP/GFR=1,13 ммоль/л). УЗИ почек - сохранялся нефрокальциноз 2 степени без отри­цательной динамики по сравнению с результатами предыдущих исследований. При этом результаты рентгеноденситометрии демонстрировали отрица­тельную динамику в виде появления системного остеопороза (Z score -3,0) без признаков прогрес­сирующего снижения индексов Барнета-Нордена (38% при норме не менее 43%) и Бернарда-Лаваля (0,4 при норме 0,48+/-0,09) по данным рентгено­графии кистей и голеней. Доза препарата фосфо­ра «Редукто» была увеличена до 40 мг/кг/сут, что в краткосрочный период (еще на момент стацио­нарного обследования) привело к купированию гиперкальциурии (Ca/Cr=0,43-0,5 ммоль/ммоль), а эффективность в отношении минерализации кост­ной ткани будет оценена при дальнейшем катамне- стическом наблюдении.

Ведущими клиническими симптомами у ре­бенка при поступлении были двусторонний ме­дуллярный нефрокальциноз и гиперкальциурия, непостоянная умеренная гиперкальциемия. На первом этапе нами были исключены заболевания, протекающие с данной клинической симптома­тикой и нарушением кислотно-основного состоя­ния (КОС): синдром Бартера 1-5 типа, синдром Гительмана, почечный тубулярный ацидоз 1-3 типа, так как у нашего пациента КОС и электро­литы крови были в пределах нормы.

Отсутствие фенотипических особенностей (лицо «эльфа»), нормальные темпы физического и психомоторного развития, а также отсутствие врожденных пороков сердца по результатам ЭХО- КГ позволили нам исключить синдром Вильямса.

Умеренная непостоянная гиперкальциемия в сочетании с гиперкальциурией и сниженным уровнем ПТГ в сыворотке крови, а также отсут­ствие подобных изменений в семье позволили нам исключить такие заболевания, как семейную гиперкальциемию с гипокальциурией, семейный изолированный гиперпаратиреоидизм.

Учитывая то, что уровень магния крови и его фракционная экскреция с мочой у нашего пациен­та были в пределах референсных значений, а за­болевание носило не прогрессирующий характер (стабильная рСКФ в течение 7-летнего периода наблюдения) позволили нам исключить семейную ренальную гипомагнезиемию с гиперкальциурией и нефрокальцинозом.

Отсутствие низкомолекулярной протеинурии (β2-микроглобулим мочи был в пределах нормы), глазных аномалий, клинико-лабораторных дан­ных за синдром Фанкони, который включает в себя кроме гиперкальциурии и гипофосфатемии, имевших место у нашего ребенка, еще и полиурию/полидипсию, глюкозурию, аминоацидурию, позволило нам исключить широкую группу забо­леваний, протекающих с синдромом Фанкони (бо­лезнь Дента, 1-2-й тип; синдром Лоу; нефропатический цистиноз; тирозинемия; галактоземия; синдром Фанкони-Биккеля; болезнь Вильсона- Коновалова и др.).

Сочетание медуллярного нефрокальциноза, гиперкальциурии с гипофосфатемией, гиперфосфатурией, остеопорозом и костными дефор­мациями, появившимися в более поздние сро­ки от начала наблюдения, требовали широкого дифференциально-диагностического поиска сре­ди заболеваний, объединенных в группу гипофосфатемического рахита, таких как Х-сцепленный гипофосфатемическийрахит (OMIM 307800), об­условленный мутацией в гене PHEX; аутосомнодоминантный гипофосфатемический рахит (OMIM 193100) с мутацией в гене, кодирующем FGF23; аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит тип 1 (OMIM 241520) и тип 2 (OMIM 613312), мутации в генах DMP1 и ENPP1 соответственно; гипофосфатемический рахит с гиперпаратиреоидизмом (OMIM 612089) с мута­цией в гене α-Klotho, наследственный гипофос­фатемический рахит с гиперкальциурией (OMIM 241530) с мутацией в гене SLC34A3 и гипофосфатемия с нефрокальцинозом/остеопорозом (OMIM 612286), мутация в гене SLC34A1 (табл. 3).

Наличие гиперкальциурии и нефрокальциноза до назначения препаратов фосфора и высоких доз активных метаболитов витамина D в этой группе заболеваний характерно только для наследствен­ного гипофосфатемического рахита с гиперкальциурией и гипофосфатемии с нефрокальцинозом/ остеопорозом и не характерно для других забо­леваний этой группы, что позволило нам огра­ничить наш дифференциально-диагностический круг на этих двух заболеваниях [13]. Гипофосфатемия с нефрокальцинозом/остеопорозом и наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией клинически протекают иден­тично, однако обусловлены мутациями в разных натрий-фосфорных котранспортерах [NaPi-IIa (SLC34A1) и NaPi-IIc (SLC34A3) соответственно], которые экспрессируются на апикальной поверх­ности проксимальных канальцев почек и участву­ют в реабсорбции более чем 70% профильтровав­шегося фосфата [5, 15]. Кроме того, большинство заболевания из группы гипофосфатемического рахита относятся к группе так называемых FGF- 23-зависимых рахитов, при которых повышение FGF-23 играет непосредственную роль в патоге­незе заболеваний [13]. При наследственном гипофосфатемическом рахите с гиперкальциурией и гипофосфатемии с нефрокальцинозом/остеопорозом уровень FGF-23 остается нормальным и не участвует в патогенетических механизмах реали­зации заболевания [13]. Определение сывороточ­ного уровня FGF-23 у нашего ребенка позволило бы на начальном этапе сузить дифференциальный поиск. Однако провести это исследование нам не удалось в связи с отсутствием лабораторных воз­можностей (нет лабораторий, в которых бы прово­дилось данное исследование). Подтвердить диа­гноз у мальчика удалось только благодаря резуль­татам полного секвенирования экзома: выявлен­ная ранее неописанная компаунд-гетерозиготная мутация в гене SLC34A3[c.1382G>A (p.Trp461Ter) и с.1094-3C>T] позволила подтвердить у ребенка наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией.

Родителям ребенка не проводилось молекулярно-генетическое исследование для вы­явления у них мутаций в гене SLC34A3, которые были выявлены у нашего пациента, однако, учи­тывая аутосомно-рецессивный тип наследования заболевания и выявление у матери ребенка не­постоянной гипофосфатемии, предполагается, что родители являются гетерозиготными носите­лями данных мутаций. По результатам наиболее крупного исследования, включавшего в себя 133 члена 27 семей с наследственным гипофосфатемическим рахитом с гиперкальциурией, было вы­явлено, что у гетерозиготных носителей мутации в гене SLC34A3 (45,9% случаев, n=61) с высокой частотой выявлялась различная клиническая сим­птоматика, в частности, гиперкальциурия, гипофосфатемия, нефрокальциноз и/или уролитиаз [3].

Особенностью течения заболевания у нашего пациента были непостоянный характер гипофосфатемии, нормальные значения максимального тубулярного транспорта фосфора, отсутствие ра­хитических изменений и нарушения минеральной плотности костной ткани в течение длительного периода наблюдения, что не позволило предпо­лагать у ребенка один из вариантов гипофосфатемического рахита. Кроме того, уровень кальцитриола был на верхней границе нормы, что также затруднило диагностику и позволило нам на этапе выявления остеопении назначить терапию актив­ными метаболитами витамина D. Имеющиеся в литературе клинические описания также демон­стрируют вариабельность клинической симпто­матики даже у членов одной семьи [3, 8, 16, 17].

Ранняя диагностика наследственного гипофос- фатемического рахита с гиперкальциурией необ­ходима для своевременного назначения терапии, которая принципиально отличается от терапии, назначаемой при FGF-23-зависимых формах ги­пофосфатемического рахита [13, 18]. Если для лечения FGF-23-зависимых рахитов назначаются препараты фосфора в сочетании с высокими до­зами активных метаболитов витамина D, то для лечения гипофосфатемического рахита с гиперкальциурией рекомендуется использование толь­ко препаратов фосфора в дозе 30-40 мг/кг/сут, а назначение препаратов витамина D противопока­зано в связи с его повышенной эндогенной про­дукцией.

Изолированная терапия препаратами фосфора у пациентов с наследственным гипофосфатемическим рахитом с гиперкальциурией повышает уровень фосфора крови и, как правило, успешно справляется с повышением минерализации кост­ной ткани. Нормализация сывороточного фосфо­ра с последующей нормализацией кальцитриола способствует купированию абсорбтивной гиперкальциурии и, в отдаленном периоде, может спо­собствовать снижению степени выраженности нефрокальциноза [1, 2].

Учитывая изолированную терапию препарата­ми фосфора, у пациентов с наследственным гипофосфатемическим рахитом с гиперкальциурией следует опасаться развития вторичного и третич­ного гиперпаратиреоза по аналогии с пациентами с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом, если они получают изолированную терапию пре­паратами фосфора [18]. Тем не менее, предпола­гается, что у пациентов с наследственным гипофосфатемическим рахитом с гиперкальциурией прерывистое повышение уровня фосфора крови на терапии препаратами фосфора в сочетании с эндогенно повышенным уровнем кальцитриола предотвращает повышение уровня ПТГ [9]. Одна­ко в настоящее время нет долгосрочных данных о результатах изолированной терапии препарата­ми фосфора у пациентов с данной патологией, их влияния на функцию паращитовидных желез, риск развития и прогрессирования нефрокальциноза и/ или уролитиаза, коррекцию остеопороза [19].

У нашего пациента на терапии гипотиазидом, которая проводилась до верификации диагноза, отмечалось прогрессирование заболевания в виде появления костных деформаций и системного остеопороза. Оценить эффект от изолированной терапии препаратами фосфора, которую ребе­нок начал получать после изучения результатов молекулярно-генетического исследования, в на­стоящее время не представляется возможным, учитывая прием низких доз препарата и короткий период наблюдения.

Прогноз течения заболевания у больных с на­следственным гипофосфатемическим рахитом с гиперкальциурией в полной мере зависит от сро­ков диагностики заболевания и назначения препа­ратов фосфора. В случае коррекции гипофосфатемии, гиперкальциурии и остеопороза прогноз можно считать благоприятным. При сохранении перечисленной выше симптоматики значительно возрастает вероятность прогрессирования заболе­вания как за счет усугубления степени выражен­ности нефрокальциноза и, как следствие, сниже­ния фильтрационной функции почек, так и за счет прогрессирования костных изменений, ведущих к инвалидизации этой группы пациентов.

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует трудности дифференциальной диагностики редкой формы гипофосфатемического рахита и необходимость ранней диагно­стики заболевания с проведением молекулярно­генетического исследования для своевременного назначения терапии, предупреждения ятрогенных осложнений и улучшения прогноза заболе­вания.