Острое повреждение почек (ОПП) после трансплантации гемопоэтических стволовых кле­ток (ТГСК) у детей является общей проблемой педиатрической нефрологии и онкогематологии. Актуальность проблемы обусловлена многооб­разием причин и патогенетических особенностей развития, течения и исхода ОПП у детей, перенес­ших аутологичную или аллогенную ТГСК.

Под трансплантацией гемопоэтических ство­ловых клеток понимают введение гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) донора реципиенту с целью частичного или полного замещения кро­ветворения после назначения обеспечивающих иммунологическую толерантность и приживле­ние цито статических препаратов и/или лучевой терапии (ЛТ) [1, 2]. Считают ТГСК аутологичной (ауто-ТГСК), когда донором ГСК является реци­пиент, и аллогенной (алло-ТГСК), при которой ГСК получены от родственных и неродствен­ных доноров. Основными источниками ГСК для трансплантации являются клетки красного моз­га и периферические стволовые клетки крови (ПСКК). Менее традиционным источником ГСК служит пуповинная кровь (ПК) - содержание ГСК на 38-й неделе беременности около 1% [1, 2].

После ТГСК возникает развитие осложнений, таких как сепсис, острая и хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ), синдром об­струкции синусоидов печени (веноокклюзионная болезнь), острое повреждение почек (ОПП) [1, 2].

Среди причин ОПП после ТГСК выделяют преренальные: гиповолемия, синдром обструкции синусоидов, синдром лизиса опухолевых клеток; ренальные (нефротоксичность лекарственных препа­ратов: ингибиторы кальциневрина (циклоспорин/ такролимус), амфотерицин В, аминогликозиды; постренальные: геморрагический цистит [1-7].

Как известно, впервые ОПП после ТГСК у взрослых пациентов описано R.A. Zager et al. (1989) [5], авторы выявили в 84% случаев летальный ис­ход реципиентов, получавших диализ, в сравнении с 17% без ОПП [5]. P.H. Lane et al. (1994) в своем исследовании отметили летальный исход в 77% у детей после ТГСК, получающих диализ [6].

По данным литературы, частота развития ОПП после ТГСК у детей составляет 21-50% [7-11]. J.E. Kist-van Holthe et al. (2002) выявили развитие ОПП у 14 (21%) из 66 детей, подвергшихся ТГСК [9].

Результаты исследований по выявлению фак­торов риска ОПП после ТГСК у детей малочис­ленны. В педиатрических исследованиях задей­ствовано малое количество пациентов в сравне­нии с большим количеством факторов риска и гетерогенностью изучаемой популяции [7].

J.E. Kist-van Holthe et al. (1998) по результатам исследования выделили существенные факторы риска развития ОПП после ТГСК: высокий уро­вень креатинина перед ТГСК, алло-ТГСК (ча­стично несовместимая по генам HLA-системы), сепсис, нефротоксичность ванкомицина (только у пациентов с повышенным уровнем креатинина до ТГСК) [11].

В табл. 1 представлены факторы риска и часто­та развития ОПП после ТГСК у детей по данным литературы [8, 9, 12-14].

В педиатрической нефрологии общепринято классифицировать ОПП по критериям рRIFLE с выделением 5 классов, СКФ, рассчитанная по клиренсу креатинина в формуле Schwartz с уче­том роста, диурез являются стандартизированны­ми показателями для диагностики и оценки тяже­сти ОПП у детей [15].

S.J. Kizilbash et al. (2017) [13] диагностирова­ли ОПП после ТГСК, используя критерии pRIFLE [15]. Авторы обнаружили, что ОПП часто возни­кает у детей после ТГСК в течение 100 дней после трансплантации. Установлена по методу Kaplan- Meier выживаемость в 36% у пациентов с ОПП классов недостаточность, утрата, терминальная почечная недостаточность, находящихся на диа­лизе, и в 29% у пациентов без диализа, в 86% выживаемость у пациентов с ОПП классов риск, повреждение [13]. В табл. 2 представлено количество пациентов с ОПП в соответствии с классифи­кацией pRIFLE.

Этиология. Принято выделять пререналь- ные, ренальные, постренальные причины ОПП. К.А. Смирнов, В.А. Добронравов (2014) пред­ставляют дифференциальную диагностику при­чин ОПП в различные периоды после ТГСК [4] (табл. 3).

Развитие вторичного иммунодефицита наибо­лее часто ассоциировано с применением иммуносупрессивных препаратов после различных видов органной и клеточной трансплантации, в значи­тельной степени после аллогенной транспланта­ции гемопоэтических стволовых клеток (алло- ТГСК), что приводит к реактивации латентных вирусных инфекций [3, 16]. Частота реактивации цитомегаловирусной инфекции достоверно выше при миелоаблативном режиме, по крайней мере - в отдельные периоды после алло-ТГСК [16]. Одной из причин ОПП после ТГСК считают раз­витие вирусных инфекций (цитомегаловирусной, Эпштейна-Барра, полиомавирусной, парвовирусной В19 и др.) [3, 4, 15].

Геморрагический цистит является частым осложнением, возникающим в раннем периоде после аллогенной и аутологичной ТГСК у детей и взрослых [3, 4, 17, 18]. В развитии геморрагиче­ского цистита играют роль токсические цитостатические препараты (циклофосфамид), вирусные инфекции (цитомегаловирусная инфекция, адено­вирус, полиома ВК вирус) [3, 4, 17, 18].

L.E. Lunde, D. Sandhyarani, Q. Cao (2015) в сво­ем исследовании обнаружили, что режим кондици­онирования, включающий циклофосфамид, увеличает риск развития геморрагического цистита. Ав­торы отметили развитие этого осложнения в 16,6% у 219 пациентов из 1321 исследованных взрослых и детей [17]. Для профилактики геморрагического цистита и тубулоинтерстициальных повреждений, индуцированных циклофосфамидом, рекомендуют одновременное введение месны (Mesna).

R.Q.H. Kloos, J.-J. Boelens, T.P.V.M. de Jong (2013) отметили развитие геморрагического ци­стита в 19% у детей поле ТГСК (14 из 74 детей). Клинически геморрагический цистит проявляет­ся от микро- до макрогематурии со сгустками, об­струкцией мочевых путей, повреждением почек и мочевого пузыря [18].

В сообщении Kyung-Nam Koh et al. (2017) [14] указано на развитие ОПП в 64,1% у 78 пациентов с геморрагическим циститом, из них у 7 потребо­валось проведение заместительной почечной те­рапии диализом.

При применении ацикловира у детей с актив­ной герпес-вирусной инфекцией после ТГСК описано развитие ОПП. Ацикловир фильтруется в клубочках, секретируется в канальцах, вызыва­ет обструкцию канальцев вследствие образования кристаллов, развитие тубулоинтерстициального повреждения почек [3, 4].

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) с ОПП, возникающая у пациентов после ТГСК, яв­ляется новой проблемой, вынесенной на обсужде­ние в последнее десятилетие [3, 4, 16, 19-27]. В отечественной нефрологии в обзоре литературы К.А. Смирновым, В.А. Добронравовым (2014) [4] приведена частота тромботической микроангио- патии у взрослых пациентов в течение 100 дней после ТГСК (0-74%). S. Jodele et al. (2014, 2016) указывают на развитие ТМА в 30% у детей и под­ростков после ТГСК [19, 20].

В основе патогенеза ТМА лежит повреждение эндотелия сосудов в результате действия режи­ма кондиционирования, инфекций, лекарствен­ных препаратов (митомицин С, циклоспорин А), РТПХ, также возможно развитие у генетически- предрасположенных лиц (наличие патогенных генов, ответственных за синтез комплемента). После ТГСК (интенсивная химио- и лучевая тера­пия, профилактика РТПХ) возникает комплемент- ассоциированное повреждение эндотелия. В 70% у реципиентов после ТГСК диагностируют повы­шение sC5b-9 компонентов комплемента [3, 4, 20, 21].

Клинически ТМА у пациентов проявляется тромбоцитопенией, гемолитической анемией, повышением лактатдегидрогеназы и sC5b ком­понента комплемента, протеинурией, нефротиче­ским синдромом, артериальной гипертензией. У реципиентов отмечают изолированное поражение только почек с ОПП, легких, кишечника или муль- тиорганное поражение [3, 4, 20].

Международными диагностическими крите­риями ТМА после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток являются увеличение про­центного содержания шистоцитов в крови (> 4%), прогрессирующая тромбоцитопения (> 50%), по­вышение уровня лактатдегидрогеназы, снижение уровня гемоглобина, потребность в трансфузии эритроцитной массы, снижение гаптоглобина [3, 4].

В табл. 4 представлены различные критерии ТМА по данным литературы [21-24].

S. Jodele, S. Davies, A. Lane et al. (2014) в ис­следовании 100 реципиентов гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых до 30 лет диагностировали ТМА, из них в первые 100 дней после трансплантации - в 92,3% (36), до 1 года - в 7,7% (3) [19].

Kyung-Nam Koh et al. (2017) [14] диагности­ровали трансплантат-ассоциированную ТМА с ОПП из 24 пациентов у 5 (20,8%) стадия 1 AKI, у 3 (12,5%) - стадия 2 AKI, у 4 (16,6%) - стадия 3 AKI без заместительной почечнойй терапии, у 12 (50%) - стадия 3 AKI с заместительной почечной терапией.

При гистологическом исследовании биоптата почки у пациентов с ТМА обнаруживают из­менения, которые встречаются при атипичном гемолитико-уремическом синдроме (ГУС) [25].

В современной стратегии терапии ТМА после ТГСК у детей используют экулизумаб (рекомби­нантное гуманизированное моноклональное анти­тело к иммуноглобулинам (IgG2/4k), который свя­зывается с белком С5 комплемента человека и по­давляет активацию комплемент-опосредованного лизиса клеток) [19, 26, 27].

В исследовании S. Jodele et al. (2016) из 29 ре­ципиентов после ТГСК у 18 (61%) (средний воз­раст - 4,6 года), у которых имелись почечные и гематологические маркеры ТМА: высокий sC5b- 9 компонент комплемента, протеинурия, дости­гающая уровня нефротического синдрома, повы­шенная лактатдегидрогеназы, тромбоцитопения, анемия, шизоциты, пониженный гаптоглобин, назначали терапию экулизумабом, остальным 11 (средний возраст - 8,2 года) не назначали. У 11 из 18 исследуемых пациентов, успешно завер­шивших терапию экулизумабом, отмечено полное выздоровление. Основными причинами смерти 8 пациентов из 18, получавших экулизумаб, явля­лись РТПХ (3), легочное кровотечение (1), ТМА с полиорганной недостаточностью (2), грибко­вая инфекция (2). Среди 11 у 4 детей без терапии экулизумабом констатирован летальный исход вследствие развития ТМА с полиорганной недо­статочностью, РТПХ - у 2, вирусной инфекции - у 2 [26].

Е.А. Пристанскова, К.И. Киргизов, Н.В. Си­дорова и др. (2016) [27] описали клиническое на­блюдение манифестации ТМА в виде гемолитико-уремического синдрома (ГУС) у мальчика 15 лет с 4-й ремиссией острого лимфобластного лейкоза на ранних сроках после повторной аллогенной ТГСК. Клиника ГУС возникла при назначении препарата «Сиролимус» (Иммунодепрессант). С учетом от­сутствия положительной динамики в результате проводимой терапии (дефибротид, дексаметазон, инфузии свежезамороженной плазмы) предпри­нята терапия препаратом «Ритуксимаб» (антитела к CD20). После первого введения препарата ав­торами отмечено восстановление функция почек (снижение мочевины и креатинина, исчезновение протеинурии и микрогематурии), купированы при­знаки гемолиза, шизоцитоз и ретикулоцитоз, а так­же нормализовался уровень ЛДГ (лактатдегидрогеназы). В катамнезе (12 мес) у пациента призна­ков рецидива основного заболевания и ТМА (ГУС) не констатировано, трансплантат функционирует, функция почек сохранна [27].

G.A. Abusin, R. Abu-Arja, R.P.S Bajwa et al. (2017) [28] описали 2 клинических случая ТМА у детей с гемоглобинопатиями (серповиднокле­точной анемией и β-талассемией) после ТГСК. У пациента с серповидно-клеточной анемией через неделю после манифестации ТМА нача­ты заместительная почечная терапия, введение экулизумаба. Через месяц в результате терапии экулизумабом получен гематологический ответ, однако у пацента развилась хроническая болезнь почек (ХБП). У второго исследуемого получен гематологический ответ через 4 нед в результате терапии экулизумабом, однако сохранялась протеинурия, достигающая уровня нефротического синдрома. Через 16 мес констатирован летальный исход у пациента с ХБП вследствие отека легких и дыхательной недостаточности из-за развившей­ся респираторно-синцитиальной вирусной инфек­ции [28].

Синдром лизиса опухоли, протекающий с ОПП, возникает в результате спонтанного либо индуцированного противоопухолевым лечением (полихимио- и лучевая терапия) разрушения боль­шого числа опухолевых клеток с выходом внутри­клеточного содержимого в системный кровоток и проявляющийся гиперурикемией и урикозурией, повышением креатинина и мочевины, гиперка- лиемией, гиперфосфатемией, гипокальциемией и лактатацидозом [3, 4, 29-31].

В основе патогенеза синдрома лизиса опухоли лежит нарушение гомеостаза в результате высво­бождения клеточного содержимого, что приводит к гиперурикемии и гиперурикозурии с повреж­дением канальцев и развитием ОПП. Выявляют гиперурикемию и гиперурикозурию, гиперкалиемию, гиперфосфатемию, гипокальциемию, мета­болический ацидоз, повышение креатинина [3, 4, 29-31]. Клинические проявления синдрома ли­зиса опухоли включают тошноту, рвоту, диарею, снижение аппетита, спутанность сознания, отеки, перегрузку жидкостью, гематурию, сердечную не­достаточность, аритмии, эпилептические припад­ки, мышечные спазмы, тетанию, обмороки и, воз­можно, внезапную смерть. Перечисленные сим­птомы обычно появляются через 12-72 ч после начала индукционной ХТ, но могут возникнуть и до ее начала [31].

РТПХ с вовлечением почек развивается в 11-41% у детей после ТГСК [32]. Риск развития РТПХ напрямую зависит от совместимости до­нора и реципиента по HLA [1, 2, 32]. Выделяют острую и хроническую РТПХ [1, 2].

Острая РТПХ в основном развивается после аллогенной ТГСК. Это реакция иммунных донорских клеток против тканей хозяина. Симптомы острой РТПХ развиваются в первые 100 дней после ТГСК. При данной форме заболевания поражаются кожа, слизистые оболочки, кишечник, печень. Основные симптомы РТПХ - это эритематозная макулярная сыпь, диарея и гипербилирубинемия [1-4, 31, 32]. C.I. Homma еt al. (2005) описали клинический слу­чай поражения почек при оРТПХ [34].

A. Panoskaltsis-Mortari et al. (2004) в экспе­риментальном исследовании оРТПХ у мышей обнаружили инфильтрацию головного мозга, почек, соединительной ткани цитотоксичными Т-клетками [35].

С целью лечения и профилактики оРТПХ при­меняют потенциально нефротоксичные лекар­ственные препараты: такролимус, циклоспорин, метотрексат, которые могут обусловить развитие ОПП [36].

У детей в результате воздействия нефротоксичных препаратов возникают тубулоинтерстици- альные поражения, проявляющиеся полиурией, никтурией, гипостенурией, протеинурией, абактериальной лейкоцитурией, гематурией и нару­шением функции почек, ОПП [38].

Отмечено развитие ОПП после лучевой тера­пии, при инфузии этопозида фосфата, для которо­го не характерна нефротоксичность, в 57% у 12 пациентов из 21 после аллогенной ТГСК [39].

Хроническая РТПХ - наиболее частая причина смертности и рецидива заболевания после ТГСК при злокачественных заболеваниях. Следует от­метить, что частота развития хРТПХ у детей ниже (20-50%), чем у взрослых пациентов (60-70%) [1-4, 40].

Хроническая РТПХ может развиться в тече­ние от 100 дней до 3 лет после ТГСК [1-4, 41]. Средний период, в течение которого развивается хРТПХ, составляет 6 мес. Хроническая РТПХ снижает общую выживаемость и качество жизни после ТГСК [41].

В отличие от оРТПХ при хРТПХ поражают­ся многие органы и системы, в частности почки. A.A. Colombo et al. (2006) в своем исследовании 889 взрослых реципиентов после ТГСК отметили развитие хРТПХ у 279. Нефротический синдром дебютировал у 9 реципиентов с хРТПХ, из них 6 пациентам выполнена биопсия почки, морфоло­гическое исследование биоптатов выявило мебра- нозный гломерулонефрит [42].

Печеночная веноокклюзионная болезнь (син­дром обструкции синусоидов печени) обычно раз­вивается как осложнение после миелоаблативной ТГСК и на фоне использования гепатотоксичных химиотерапевтических препаратов. Основным фактором риска для развития синдрома обструк­ции синусоидов печени является предшествую­щее печеночное заболевание. Риск развития ве­ноокклюзионная болезнь выше после алло-ТГСК, нежели чем после ауто-ТГСК и у пациентов, ко­торые подвергаются трансплантации вторично. Применение бусульфана в комбинации с циклофосфамидом или мелфаланом ассоциировано с высоким риском развития синдрома обструкции синусоидов печени [43].

В основе патогенеза лежит повреждение эндотелиальных клеток синусоидов печени и гепатоцитов в результате воздействия гепатотоксичных химиотерапевтических препаратов («Бусульфан», «Циклофосфамид», «Мелфалан,6- Меркаптопурин»). Клинически синдром обструк­ции синусоидов печени у пациентов протекает по типу гепаторенального синдрома с гепатомегалией, болевым синдромом, гипербилирубинемией, повышением трансаминаз (АЛаТ, АСаТ), асци­том, периферическими отеками и ОПП. Как и при гепаторенальном синдроме у пациентов развива­ются гипонатриемия, гиповолемия и сниженная экскреция натрия [44].

K.-N. Koh et al. (2017) в исследовании отме­тили развитие ОПП в среднем через 3 дня после констатации веноокклюзионной болезни у 238 (91,8%) из 259 детей после ТГСК [14].

Исход ОПП у детей после ТГСК: выздоровле­ние с полным восстановлением функции, непол­ное восстановление функции почек, прогрессиро­вание в хроническую болезнь почек.

Формирование хронической болезни почек (ХБП) в исходе ОПП у пациентов после ТГСК ассоциировано чаще с хРТПХ, синдромом об­струкции синусоидов печени, синдромом лизиса опухолевых клеток и тромботической микроангиопатией.

По данным L. Patzer, K. Kentouche, F. Ringelmann (2003), частота прогрессирования ОПП в ХБП составляет 0-28% [10]. По результатам ис­следований T.Ileri, M. Ertem, Z.B. Ozcakar et al. (2010) частота исхода ОПП в ХБП составляет 10% [12], по S.J. Kizilbash, C.E. Kashtan, B. Chav- ers (2016) - 8% [13].

При развитии терминальной стадии ХБП у де­тей после ТГСК проводится заместительная по­чечная терапия методом диализа и транспланта­ции почки [13, 14, 45].