канд. мед. наук, ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава России, ассистент кафедры факультетской педиатрии
MD, PhD, SaintPetersburg State Pediatric Medical University Assistant of the department of faculty pediatric
д-р мед. наук, заведующая кафедрой факультетской педиатрии
Prof., MD, PhD, DMedSci, Saint-Petersburg State Pediatric Medical University Head of the department of faculty pediatric
доц., канд. мед. наук. ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, каф. факультетской педиатрии
Associate professor, MD, PhD, DMedSci, SaintPetersburg State Pediatric Medical University, department Faculty pediatrics
доц., канд. мед. наук, ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава России, каф. факультетской педиатрии
Associate professor, MD, PhD, SaintPetersburg State Pediatric Medical University, department Faculty pediatrics
ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава России, студентка VI курса
student
В статье представлен обзор литературы по клиническим, морфологическим, молекулярно-генетическим особенностям MYH9-ассоциированного синдрома Epstein, протекающего с макротромбоцитопенией, нейросенсорной тугоухостью, нефропатией. Обсуждены клинико-генетические варианты, особенности течения, лечения и прогноза MYH9- ассоциированного синдрома Epstein у детей. Описано клиническое наблюдение MYH9-ассоциированного синдрома Эпштейна у мальчика 8 лет. К
The article presents literature data on clinical and morphological manifestations of MYH9-associated Epstein syndrome, flowing with macrothrombocytopenia, sensorineural hearing loss, nephropathy. The pathogenetic foundations, clinical features, course, treatment and prognosis of MYH9-associated Epstein syndrome in children are discussed. The paper presents clinical observation confirmed by molecular genetic study MYH9-associated Epstein syndrome in an 8-year-old boy.
Синдром Эпштейна (Epstein syndrome), OMIM 153650, МКБ-10 - D69.4 [1, 2], синонимы: макротромбоцитопения с нефропатией и глухотой, синдром Альпорта с макротромбоцитопенией. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу со спорадическими мутациями de novo. Частота встречаемости синдрома 1: 400 000 - 1: 300 000 новорожденных. Развитие синдрома Эпштейна связано с мутацией в гене MYH9 (nonmuscle myosin heavy chain 9), кодирующем синтез тяжелой цепи немышечного миозина-IIA (heavy chain nonmuscle myosin, НММ-IIA) [3-5].
Впервые C.J. Epstein et al. (1972) описали синдром у членов двух семей, характеризующийся макротромбоцитопенией, нефритом и глухотой [2, 3]. В 1976 году K.P. Parsa, D.B.N. Lee, L. Zam- boni, R.J. Glassock сообщили об очередной семье с триадой симптомов нефрит, глухота, тромбоцитопения [2, 3]. Проведенная электронная микроскопия мегакариоцитов позволила предположить авторам, что появление гигантских тромбоцитов связано с дегенеративными процессами в мегакариоцитарном ростке, приводящим к регрессии ядра и фрагментации цитоплазмы [2, 3].
C. Arrondel, Vodovar, B. Knebelmann et al. (2001) впервые доказали связь мутации в гене MYH9 на хромосоме 22q12 и развитие синдрома Эпштейна [
M. Seri, A. Pecci, F. Di Bari (2003) введен термин МҮН9-ассоциированное заболевание, объединивший описанные в разное время и разными авторами четыре схожих синдрома в единую нозологическую группу МҮН9-ассоциированных тромбоцитопений [
Особенности поражения органов и систем при синдромах представлены в табл. 1.
Клинические проявления тромбоцитопении, геморрагического синдрома, нефропатии, нейро- сенсорной глухоты при синдроме Epstein вариабельны у членов одной семьи и даже у пациентов с одинаковой мутацией. Макроформы тромбоцитов (диаметр более 3,7 мкм и/или более 40% тромбоцитов с диаметром свыше 3,9 мкм) присутствуют у всех носителей мутаций в гене MYH9 [5, 7]. Для определения количества и размеров тромбоцитов проводят их визуальный подсчет в мазках крови при световой микроскопии. У 15-84% пациентов с МҮН9-ассоциированной тромбоцитопенией в мазках крови, окрашенных по Романовскому-Гимзе, обнаруживают специфические цитоплазматические включения (белковые агрегаты аномального белка HMM-IIA), похожие на тельца Деле [5-7].
Таблица 1 / Table 1
Поражение органов и систем у детей с МУИ9-ассоциированной макротромбоцитопенией [4,5]
Organs and systems involvement in children with MYH9-associated macrothrombocytopenia [4, 5]
| МҮН9-ассоциированная тромбоцитопения | Клинические проявления |
|---|---|
| Синдром Эпштейна | - макротромбоцитопения - нейросенсорная тугоухость - нефропатия |
| Аномалия Мея - Хегглина | - макротромбоцитопения - наличие включений, похожих на тельца Деле в нейтрофилах |
| Синдром Фехтнера | - макротромбоцитопения - наличие включений, похожих на тельца Деле в нейтрофилах - нейросенсорная тугоухость - нефропатия - катаракта |
| Синдром Себастьяна | - макротромбоцитопения - наличие включений, похожих на тельца Деле в нейтрофилах |
В литературе имеются единичные описания угрожающих жизни кровотечений у пациентов с МҮН9-ассоциированной тромбоцитопенией [5, 7]. R.A. Pagon, M.P. Adam, H.H. Ardinger et al. (2015) сообщают о развитии у пациентов с макро- тромбоцитопенией спонтанных внутричерепных кровоизлияний [7, 8].
У большинства геморрагический синдром представлен экхимозами, кровотечениями после хирургических манипуляций, травм, приема препаратов, нарушающих агрегацию тромбоцитов, крайне редко встречается изолированное возникновение петехий. У женщин с MYH9- ассоциированной тромбоцитопенией часто устанавливают меноррагию [5, 7, 8].
Нейросенсорная тугоухость развивается в 6090% у пациентов в возрасте от 10 до 60 лет. По данным A. Savoia, A. Pecci (2008), потерю слуха у 36% пациентов диагностируют в возрасте до 20 лет, у 33% - от 20 до 40 лет и у 31% - после 40 лет. У большинства пациентов тяжесть нейросенсорной тугоухости прогрессирует со временем [4, 5].
Взаимосвязь между генотипом и фенотипом является особенно важной в реализации нефроло- гической патологии. Пациенты с мутацией моторного домена белка MYH9 имеют более высокий риск развития тяжелых проявлений нефропатии, чем с мутацией в хвостовом домене. По данным D. Galeano, L. Zanoli, L.Vincenzo et al. (2017), прогрессирующее течение нефропатии с нарушением функции почек устанавливают в 73% случаев [
A. Pecci, E. Panza, Pujol-Moix et al. (2008) сообщают, что у всех пациентов с мутациями моторного домена развивается протеинурия в возрасте до 40 лет, у пациентов с исходом в хроническую болезнь почек (ХБП) повышение креатинина отмечено к 26 годам [8, 10].
По результатам генетического исследования у 7 корейских пациентов, K.N. Han, H. Lee, H.G. Kang et al. (2011) пришли к заключению, что мутации моторного домена и отягощенный семейный анамнез являются факторами риска развития тяжелого поражения почек при MYH9- ассоциированном заболевании [
Прижизненное морфологическое исследование биоптата почек связано у пациентов с МҮН9-ассоциированным заболеванием с высоким риском кровотечений вследствие тромбо- цитопении, поэтому редко прибегают к биопсии почки. G.M. Ghiggeri, G. Caridi, U. Magrini et al. (2003) [
K. Althaus, A. Greinacher (2008) [
Доказано что, ген MYH9 участвует, по меньшей мере, в трех морфологически различных формах фокально-сегментарного гломерулоскле- роза: глобальном, характеризующимся всеобщим склерозом клубочков и фиброзом интерстиция, идиопатическом - с истощением гломерулярных подоцитов, и ВИЧ - ассоциированном с пролиферацией подоцитов [
Таблица 2/ Table 2
Мутации при MYH9-ассоциированной тромбоцитопении и связанные с ними клинические проявления [7]
Mutations in MYH9-associated macrothrombocytopenia and related clinical manifestations [7]
| Экзон | Мутация | Количество семей | Тромбоцитопения | Нарушения слуха | Поражение почек | Катаракта |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | N93K | 2 | У всех | 0 | 0 | 0 |
| 1 | A95T | 1 | У всех | 0 | 0 | 0 |
| 1 | S96L | 4 | У всех | 3 | 3 | 0 |
| 10 | K371N | 1 | У всех | 0 | 0 | 0 |
| 16 | R702C | 7 | У всех | 7 | 7 | 3 |
| 16 | R702H | 4 | У всех | 4 | 4 | 1 |
| 16 | R705H | 1 | У всех | 1 | Нет данных | Нет данных |
| 16 | Q706E | 1 | У всех | Нет данных | Нет данных | Нет данных |
| 16 | R718W | 1 | У всех | 1 | 1 | 1 |
| 24 | E1066-A1072del | 1 | У всех | 0 | 0 | 1 |
| 25 | V1092-R1162del | 1 | У всех | 0 | 1 | 0 |
| 25 | D1114P | 1 | У всех | 0 | 1 | 0 |
| 26 | T1155A | 1 | У всех | 1 | 1 | 1 |
| 26 | T1155I | 5 | У всех | 0 | 0 | 0 |
| 26 | R1165C | 5 | У всех | 2 | 2 | 2 |
| 26 | R1165L | 2 | У всех | 2 | 2 | 0 |
| 26 | L1205-Q1207del | 1 | У всех | 0 | 0 | 0 |
| 30 | R1400W | 1 | У всех | 0 | 1 | 0 |
| 30 | D1424Y | У всех | 1 | 1 | 1 | |
| 30 | D1424N | 13 | У всех | 8 | 4 | |
| 30 | D1424H | У всех | 2 | 1 | 1 | |
| 30 | D1447V | 1 | У всех | Нет данных | Нет данных | Нет данных |
| 31 | V1516L | 1 | У всех | Нет данных | 1 | 1 |
| 37 | I1816V | 1 | У всех | 1 | 1 | 0 |
| 38 | E1841K | 20 | У всех | 0 | 5 | 1 |
| 40 | G1924fs | 1 | У всех | Нет данных | Нет данных | Нет данных |
| 40 | D1925fs | 1 | У всех | 0 | 0 | 0 |
| 40 | P1927fs | 1 | У всех | 0 | 0 | 0 |
| 40 | R1933fs | 1 | У всех | 0 | 0 | 0 |
| 40 | R1933X | 14 | У всех | 14 | 1 | 0 |
| 40 | E1945 | 2 | У всех | 0 | 2 | 0 |
Новые исследования продемонстрировали наличие корреляции между клинически диагностированной диабетической нефропатией и полиморфизмом единичных нуклеотидов MYH9. Сообщается, что до 16% афроамериканцев с сахарным диабетом II типа и нефропатией имеют прочную связь с полиморфизмами гена MYH9 [12, 13]. Развитие терминальной стадии хронической почечной недостаточности в популяции афроамериканцев в 40-45% случаев связано с мутациями MYH9 [12, 13].
B.I. Freedman, J.C. Edberg, M.E. Comeau et al. (2010) [
C.P. Lin, I. Adrianto, C.J. Lessard et al. (2012) [
Тяжесть поражения почек при синдроме Эпштейна, характеризующегося макротромбоцитопенией, обусловлена выраженностью протеинурии и морфологическим вариантом, наличием или отсутствием гематурии, неблагоприятным течением с исходом в ХБП и необходимостью заместительной почечной терапии диализом [
D. Galeano, L. Zanoli, L.Vincenzo et al. (2017) [
При МҮН9-ассоциированном синдроме с макротромбоцитопенией, экхимозами, кровотечениями важное значение имеют профилактика травм и ассоциированных с ними кровотечений, исключение приема препаратов, нарушающих агрегацию тромбоцитов [4-9].
При развитии тяжелого кровотечения вследствие травмы, операции рекомендуют внутривенные инфузии тромбоконцентрата или эптаког альфа (рекомбинантный фактор свертывания крови VIIa) [5, 10].
При протеинурии и нефротическом синдроме пациентам рекомендуют нефропротективную терапию ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл) [5, 7, 8].
В случаях исхода нефропатии в ХБП проводится заместительная почечная терапия методом диализа и трансплантации почки [10, 16]. J. Hashimoto, Y. Hamasaki, T. Yanagisawa et al. (2015) сообщили об успешной трансплантации почки у пациента с синдромом Эпштейна и нефропатией, прогрессирующей в терминальную уремию [
Представляем описание МҮН9-ассоцииро- ванного синдрома Эпштейна, протекающего с макротромбоцитопенией, экхимозами, кровотечениями, высокочастотной нейросенсорной тугоухостью, нефропатией, что представляет научный и практический интерес в связи с крайней редкостью подобных наблюдений в педиатрической нефрологии.
Мальчик К., 8 лет (12.11.2009 г. рождения) поступил впервые в плановом порядке в нефрологи- ческое отделение клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России. Родители ребенка предъявляли жалобы на возникновение экхимозов спонтанно и при незначительной травме, рецидивирующие носовые кровотечения, изменения в анализах мочи. Наследственность не отягощена по заболеваниям, сопровождающимся тромбоцитопенией, глухотой, патологией органов мочевой системы.
Из анамнеза жизни установлено, что ребенок от второй беременности, протекавшей c угрозой прерывания на ранних сроках, токсикозом первой половины беременности, кольпитом неустановленной этиологии, ОРВИ, пиелонефритом во второй половине беременности. Роды в срок, масса тела ребенка при рождении 3064 г, длина - 51 см, оценка по шкале Апгар 5 - 6 баллов. Дети от первой и третьей беременности здоровы. Из анамнеза заболевания установлено, что с 6 мес рецидивируют носовые кровотечения, с 1 года выявлены экхимозы полихромные, полиморфные, возникающие спонтанно или при незначительной травме. Ребенок не обследован. Впервые патология в анализах мочи (гематурия) выявлена при плановом обследовании у ребенка в 5 лет, тромбоцитопения (Tr - 55 х 109/л) в 5 лет 11 мес.
При госпитализации ребенка (5 лет 11 мес) в педиатрическое (пульмонологическое) отделение клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России по поводу обструктивного бронхита установлены гипериммуноглобулинемия IgE, тромбо- цитопения (Tr - 29 х 109/л), эозинофилия, гематурия, протеинурия - 1,98 г/сут, в разовых порциях утренней мочи до 4,3 г/л, вирусурия VEB. Установлен клинический диагноз: обструктивный бронхит ДН1. Вирусассоциированный гломерулонефрит с гематурией, протеинурией, с сохранной функцией почек. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура? Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Schwarz - 137 мл/ мин. Начата терапия глюкокортикоидными гормонами (преднизолон) в стандартизированной максимальной дозе 2 мг/кг/сут продолжительностью 8 нед.
С целью углубленного обследования по поводу тромбоцитопении ребенок обследован в СПб ГБУЗ «Детская городская больница №1». Коагулограмма - без патологии; комплементзави- симый тромбоцитолиз - 31%; реакция Кумбса - отрицательная.
Выполнена пункция костного мозга. Миело- грамма - пунктаты с нормальным и умеренно сниженным содержанием клеточных элементов. Миелоидный росток в пределах нормы, в части клеток скудность специфической зернистости. Количество бластов на верхней границе нормы. Эритроидный росток в пределах нормы, представлен нормобластами. Мегакариоцитарный росток достаточный, представлен мезо- и макрогенерациями с выраженной скудностью специфической зернистости в цитоплазме, часть клеток деятельные, отделяющие по 5-10 тромбоцитов в макрогенерациях. Умеренная эозинофильная реакция, представлена всеми переходными формами. Патологических клеток не обнаружено. В гемограмме тромбоциты 2х109/л, в мазке крови по Фонио - 28 тыс./мкл, отмечаются макроформы тромбоцитов. Протеинурия до 1,8 г/л, цилиндрурия, гематурия (умеренно все поля зрения). Учитывая прогрессирование тромбоцитопении (Tr - 2х109/л), проведены три внутривенные инфузии иммуноглобулина человеческого нормального («Г абриглобин® - IgG), и три пульс-терапии внутривенно метилпреднизолоном, преднизолонотерапия в стандартном режиме 2 мг/кг/сут. После проведения пульс-терапии метилпреднизолоном у мальчика впервые отмечено повышение артериального давления до 129/89 мм рт. ст., назначена антигипертензивная терапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (капотен 75 мг/сут). После проведенной терапии количество тромбоцитов не изменилось (Tr 1-15 тыс./ мкл). Гематологом предположен генетический синдром с дефектом в гене MYH9.
В 6 лет 4 мес мальчик обследован в ФГБУ «РДКБ» Минздрава России (Москва). Выявлены множественные экхимозы различной степени давности на туловище, конечностях, гематомы в поясничной области (постравматические). Зарегистрированы подъемы артериального давления до 150/100 мм рт. ст., в антигипертензивную терапию включены ингибитор ангиотензин- превращающего фермента (энап 5 мг/сут) и блокатор рецепторов ангиотензина II (лозартан 2,5 мг/сут).
По данным аудиометрии выявлена двусторонняя высокочастотная сенсоневральная тугоухость. Установлены: по результатам клинического анализа крови тромбоцитопения (Tr 6-1х109/л); мазков крови по Фонио (13,86 - 8,90 х 109/л) - гигантские тромбоциты размерами 6-9 микрон, насыщенные альфа-гранулами. Наличия включений, похожих на тельца Деле в нейтрофилах, не установлено. Сохранялись проявления нефропатии с гематурией, протеинурией (3,6 г/сут).
В лаборатории молекулярной биологии ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России старшим научным сотрудником И.В. Мерсияновой для определения мутации выполнено прямое секвенирование по Сенгеру. В экзоне 2 обнаружена мутация с.287С>Т(TCG>TTG), приводящая к замене аминокислоты р.Ser96Leu(S96L). Установлен диагноз: врожденная тромбоцитопения с макротромбодистрофией в сочетании с патологией почек, органов слуха, обусловленная мутацией в гене MYH 9.
В последующем ребенок неоднократно был госпитализирован по месту жительства в связи с рецидивирующими носовыми кровотечениями, повышением артериального давления до 160/125 мм рт. ст.
В возрасте 8 лет мальчик обследован в нефрологическом отделении клиники СПбГПМУ. Обращают на себя внимание на коже туловища, конечностей единичные экхимозы различной степени давности, кровотечения из носа; тромбо- цитопения (Tr 75-47-27х109/л), в мазке крови по Фонио (36 х 109/л). Выявлен симптомокомплекс нефротического синдрома (протеинурия 1,9-6,0 г/ сут, гипоальбуминемия 23,4 г/л, гиперлипидемия) с гематурией, артериальной гипертензией. Функция почек сохранна: СКФ по формуле Schwarz 138,68 мл/мин. Изменений показателей ренина, альдостерона, паратгормона не выявлено. При офтальмологическом обследовании катаракты не установлено.
На основании характерных клиниколабораторных проявлений (сочетание макротромбоцитопении, высокочастотной нейросенсорной тугоухости, нефропатии с нефротическим синдромом, гематурии, артериальной гипертензии) и молекулярно-генетического исследования (мутация в экзоне 2, моторный домен гена MYH9) установлен диагноз MYH9-ассоциированный синдром Эпштейна (Epstein). В результате преднизолонтерапии, противовирусной, иммуностимулирующей терапии (препаратами виферон в свечах, гриппферон, анаферон) отмечено снижение протеинурии, гематурии, исчезновение вирусурии VEB у ребенка. Получает антигипертензивную терапию двумя препаратами блокаторов ангиотензин-превращающего фермента и рецепторов к ангиотензину II с положительным эффектом.
Мы представили обзор литературы по MYH9- ассоциированной наследственной тромбоцитопении, которая проявляется клиническими синдромами Фехнера, Эпштейна, Мея-Хеглина, Себастьяна [1-7]. Эти МҮН9-ассоциированные синдромы объединяют тромбоцитопения с большими или гигантскими тромбоцитами, кровотечения, экхимозы и различают наличие включений в нейтрофилах, клинические проявления нейросенсор- ной тугоухости, нефропатии и/или катаракты, что представлено в табл. 1 [5, 7].
Е.В. Сунцова и соавт. (2017) в отечественной педиатрической гематологии подробно описывают данные литературы по МҮН9-ассоциированной тромбоцитопении и клиническое наблюдение ребенка [
Диагноз МҮН9-ассоциированного синдрома Эпштейна у пациента установлен на основании сочетания макротромбоцитопении, высокочастотной нейросенсорной тугоухости, нефропатии с нефротическим синдромом, гематурией, артериальной гипертензией, мутации гена MYH9. Установленная у нашего пациента мутация, по литературным данным, является одной из наиболее часто встречаемых [5, 7]. У пациента не обнаружена катаракта. Исследование показало отсутствие включений, похожих на тельца Деле в нейтрофилах, что позволило исключить MYH9- ассоциированные синдромы Фехнера, Мея-Хегглина, Себастьяна.
Данные литературы указывают на то, что мутации моторного домена гена MYH9 связаны с высоким риском развития тяжелых нефрологических проявлений [
Особенностью случая является наличие у пациента наследственной аутосомно-доминантной тромбоцитопении, гигантских тромбоцитов, тугоухости, нефропатии, отсутствие включений в нейтрофилах и катаракты, что характерно для синдрома Эпштейна (Epstein). Синдром Эпштейна - наследственная макротромбоцитопения с мутацией гена MYH9 подтверждена молекулярногенетическим исследованием.
Мы представили данные литературы о клинико-морфологических особенностях нефропатии при редком аутосомно-доминантном МҮН9-ассоциированном синдроме Эпштейна (Epstein). Мы описали клиническое наблюдение пациента с МҮН9-ассоциированным синдромом Эпштейна (Epstein), протекающим с макротромбоцитопенией, нейросенсорной тугоухостью, нефропатией с нефротическим синдромом, гематурией, артериальной гипертензией и сохранной функцией почек. По данным литературы, нефропатия при синдроме Эпштейна имеет серьезный прогноз вследствие прогрессирования в ХБП.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.