Нарушение гемодинамики у больных с гипо­тиреозом хорошо изучено. Известно, что гипоти­реоз ассоциирован с выраженными нарушениями сократительной способности сердца и снижением сердечного выброса, нарушением диастолическо­го расслабления миокарда, снижением насыще­ния миокарда кислородом, сосудистой резистент­ностью. Это опосредуется нарушениями в транс­крипции генов, которые осуществляют контроль сократительной функции миокарда [19-21]. Пока­зано, что при гипотиреозе нарушен синтез эндо­телиальных факторов вазодилатации, что ведет к повышению жесткости сосудистой стенки, повы­шению системной сосудистой резистентности и диастолической гипертензии [22-26]. Гипотиреоз ассоциирован со сниженной чувствительностью к β-адренергическим стимулам, уменьшением экспрессии гена ренина и секреции ренина [27], а также уменьшению активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Это приводит к нару­шению почечной ауторегуляции [28, 29]. Другие гемодинамические нарушения при гипотиреозе включают уменьшение уровня предсердного натрийуретического пептида, снижению продукции эритропоэтина, что, в свою очередь, уменьшает объем циркулирующей крови (ОЦК) [27, 30].

Экспериментальные модели на животных по­казали, что в условиях гипотиреоза снижена ак­тивность Na+/K+-АТФазы и Na+-H+-транспортера [31]. Показано, что в условиях гипотиреоза про­исходит нарушение реабсорбции натрия и воды в проксимальном канальце. Это приводит к уве­личению объема фильтрата и перегрузке объемом канальцевого аппарата. В свою очередь, перегруз­ка объемом канальцевой системы ведет к стимуля­ции macula densa и адаптивной вазоконстрикции приносящей артериолы. Эти факторы в конечном счете приводят к снижению СКФ [32]. Нарушение активности каналов хлоридов (ClC-2) активирует тубулогломерулярную обратную связь, что также ведет к снижению СКФ [30]. Интраренальная вазоконстрикция может уменьшать почечный ток кро­ви и предрасполагать к преренальному повреж­дению почки [19, 33]. У больных с гипотиреозом показано уменьшение экспрессии ренальных вазодилататоров, сосудистого эндотелиального фак­тора роста (VEGF) и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) [34]. Показано также уменьшение матрикса Gla-протеина - потенциального ингиби­тора сосудистой кальцификации [35]. Повышение гломерулярной капиллярной проницаемости при­водит к повышению экскреции альбумина [36].

Увеличение потери с мочой Na и бикарбона­та приводит к нарушению ацидификации мочи (закисления мочи). Снижение осмотического давления в мозговом веществе почки уменьша­ет способность почки к концентрации мочи [37]. Увеличивается чувствительность собирательных трубочек к действию антидиуретического гормо­на (АДГ), что ведет к росту реабсорбции жидко­сти [38].

Таким образом, типичными осложнениями ги­потиреоза являются гипонатриемия и нарушение экскреции свободной воды. Это сопровождается снижением СКФ, реабсорбции натрия, относи­тельным повышением секреции вазопрессина и чувствительности почки к действию АДГ [39].

Синтез и секреция гормонов щитовидной же­лезы хорошо изучены. Исходное вещество для синтеза тиреоидных гормонов - йод. Неоргани­ческий йод (I-) поступает в организм человека в составе солей - NaI и KI. Фолликулярные клетки тиреоидного эпителия захватывают неорганиче­ский йод (I-). Далее происходит окисление (органификация) йода с помощью ключевого фермента гормоногенеза - тиреоидной пероксидазы. Об­разовавшийся органический йод (I0) участвует в процессе йодирования молекулы тиреоглобулина, образуются моно- и дийодтиронины (T1 и Т2). В последующем происходит реакция конденсации, и синтезируются готовые к секреции тиреоидные гормоны (Т3 и Т4), которые запасаются в кол­лоиде тиреоидного фолликула. В последующем с помощью рецептора (мегалин) происходит за­хват тиреоглобулина, и тиреоглобулин поступает в фолликулярную клетку. После расщепления лизосомальными ферментами происходит секреция Т3 и Т4 в кровь (рис. 1).

Экскреция йода из организма у людей с нор­мальной функцией почек в основном происходит с мочой (до 90%). У больных с нормальной по­чечной функцией 56% 10 мг йодной нагрузки экскретируется за 24 ч по сравнению с 11% экс­креции у больных с ХБП (клиренс креатинина <44 мл/мин) [40]. Концентрация неорганическо­го йода в сыворотке у лиц с тПН увеличивается в 4-9 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек благодаря почечной экскреции йода (<5 мл/мин) [41]. После диетических ограничений поступления йода в течение 2-15 нед наблюдения у больных с клиренсом креатинина 5-44 мл/мин сывороточный уровень йода был в 3,5 раза выше нормы. Хотя неорганический йод удаляется при всех видах диализа, концен­трация йода в сыворотке была увеличена у 84% больных, получающих постоянный гемодиализ, и у 92% больных, получающих перитонеальный диализ. При нарушении выведения неорганиче­ского йода у больных с ХБП в организме фор­мируется большое депо йода. Известно, что йод накапливается в жировой ткани, слизистой обо­лочке желудка, слюнных железах, молочных же­лезах. В физиологических условиях, возможно, это определенные механизмы адаптации орга­низма к дефициту йода. Однако в условиях забо­леваний, в частности при ХБП, это может иметь негативные последствия и поддерживать патоло­гический процесс.

У больных с тПН суточный ритм ТТГ, его пики в позднее вечернее время и ранние утренние часы и пульсаторное высвобождение могут быть на­рушены. У 10 больных с тПН секреции перио­дичность ТТГ была короче, пульсовая амплитуда была меньше и вечернее повышение уровня ТТГ было уменьшено или отсутствовало. Клиренс ТТГ (выведение) был сокращен на 57% от нормы у больных с ХБП [43], что может отражать умень­шение почечного клиренса, стертость вариации ТТГ и сокращение пульсовой амплитуды ТТГ у больных тПН.

Ночное повышение уровня ТТГ также отсут­ствовало у 90% эутиреоидных больных с тПН, в то время как базальная утренняя концентрация ТТГ была в норме [44] (рис. 2). Однако эти меха­низмы центральной дисрегуляции ТТГ не сокра­щают продукцию и секрецию свободного Т4 щи­товидной железой. Гликозилирование молекулы ТТГ также нарушено у больных с тяжелыми нетиреоидными заболеваниями, включая тПН. Гликозилирование молекулы ТТГ может изменять пери­од полувыведения молекулы ТТГ в плазме. Показано, что α-субъединица молекулы ТТГ была в 14 раз выше у эутиреоидных больных с тПН, чем у здоровых эутиреоидных лиц. В то же время, ответ ТТГ и α-субъединицы ТТГ на экзогенное введение тиреолиберина либо нормальный, либо нарушен [45]. Низкий Т4 св. в сыворотке у больных с тПН в основном связан с нарушением связывания Т4 с белками плазмы. Свободные фракции Т4 у боль­ных на диализе, как правило, в норме или увели­чены [46-48]. Тироксин-связывающий глобулин в норме или повышен. Концентрация транстиретина, как правило, в норме, а концентрация сыворо­точного альбумина снижена.

Концентрация общего и свободного Т3 у боль­ных с тПН чаще уменьшена, как и в случае других нетиреоидных заболеваний. Из 287 эутиреоидных больных с тПН 76% имели общий Т3 ниже 100 нг/ дл и 66% больных имели индекс свободного Т3 ниже 100 [49]. Низкий уровень Т3 связывают с на­рушением периферической конверсии Т4 в Т3 у тя­желых больных, в то время как синтез и секреция Т3 щитовидной железой не нарушены [50, 51].

Больные с тПН имеют нормальный сывороточ­ный реверсивный Т3, в то время как в большин­стве других нетиреоидных заболеваний имеется увеличение реверсивного Т3. У больных с тПН нормальный сывороточный общий реверсивный Т3 ассоциирован с увеличением концентрации свободного реверсивного Т3 в связи с уменьше­нием скорости выведения (клиренса) свободного реверсивного Т3. Имеется определенный шифт реверсивного Т3 из сосудов в экстраваскулярные пространства. Происходит увеличение связыва­ния реверсивного Т3 в тканях.

Пациенты с ХБП могут иметь большую ча­стоту зоба, узловых образований, гипотиреоза и тиреоидной карциномы, чем в общей популяции. Первичный гипотиреоз развивается у 9,5% боль­ных с тПН по сравнению с 0,6-1,1% в общей по­пуляции. В исследовании (Лос-Анджелес) 2,6% из 306 больных с тПН имели первичный гипо­тиреоз, который характеризовался повышением уровня ТТГ>20 мМЕ/л, уменьшением Т4 св. и индекса Т4 св. Среди гипотиреоидных больных 88% были женщины старше 50 лет, 50% из них имели повышение антимикросомальных анти­тел, 50% - зоб, 50% - СД. Частота гипертиреоза у больных с тПН была такая же, как в общей по­пуляции, однако в литературе описано всего 10 случаев. Все пациенты были женского пола, 5 человек старше 60 лет, 5 человек моложе 40 лет. Гипертиреоз был связан с болезнью Грейвса у 8 больных, и у 2 пациентов был выявлен многоу­зловой токсический зоб [52].

Вероятно, повышение интратиреоидной кон­центрации йода в определенной степени способ­ствует индукции и поддержанию аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, в том числе бо­лезни Грейвса, а также провоцирует формирова­ние узлов щитовидной железы.

Частота тиреоидной дисфункции при ХБП мо­жет увеличиваться у больных старшего возраста, с СД и нагрузкой йодом. В 1991 г. 45% больных с ХБП были старше 65 лет, и 33% тПН обуслов­лено СД [53]. Частота зоба у больных с тПН мо­жет варьировать от 0% в Великобритании до 50% в США, что предполагает определенные геогра­фические различия [49]. Имеет значение способ определения зоба: так, в Дании не выявляли зоб при пальпации, и до 60% больных имели зоб по данным УЗИ.

В Лос-Анджелесе 43% больных с тПН имели пальпируемый зоб по сравнению с 6,5% госпита­лизированных больных, сопоставимых по полу, возрасту и расе [49] без каких-либо заболеваний почек. Зоб был чаще (50%) у диализных больных по сравнению с больными без хронического ге­модиализа (39%). Частота зоба у больных с тПН не зависела от возраста, расы, СД, уровня ТТГ или тиролиберина, или антитиреоидных антител. Формирование зоба у больных с ХБП связано с повышением неорганического йода в плазме, так как высокая концентрация интратиреоидного йода может подавлять процессы органификации йода в щитовидной железе и, соответственно, синтез тиреоидных гормонов. Имеет значение предшествующая патология щитовидной желе­зы - тиреотоксикоз Хашимото, история лечения болезни Грейвса, гемитиреоидэктомия, а также у больных со сравнительно нормальной щитовид­ной железой [54, 55]. Объем щитовидной железы и функциональное состояние ЩЖ в определен­ной степени зависят от нагрузки йодом. Так, у нормальных лиц без заболеваний почек на фоне 4-й недели йодной нагрузки (27 мг ежедневно) произошло увеличение объема щитовидной же­лезы на 16% с 16,5 до 19,1 г. Исследование про­водилось с использованием УЗИ-аппаратуры с высокой разрешающей способностью. У этих участников исследования имелось транзиторное уменьшение Т4 св., повышение ТТГ и сыворо­точного тиреоглобулина. Эти изменения отража­ют транзиторное ингибирование синтеза и вы­свобождения тиреоидных гормонов, связанное с высокой интратиреоидной концентрацией йода и подавлением процессов органификации йода в щитовидной железе. По данным УЗИ, узловые образования были выявлены у 55% из 60 жен­щин, получавших гемодиализ. В то же время, у женщин сопоставимого возраста без заболевания почек узловые образования щитовидной железы, по данным УЗИ, выявляли в 21%.

Риск злокачественных новообразований щи­товидной железы у больных, находящихся на хроническом гемодиализе, был изучен в США у 28 049 больных отделения хронического гемодиа­лиза. Относительный риск злокачественных но­вообразований щитовидной железы был увеличен в 2,9 раза у женщин, но не у мужчин (1,2 раза) [56]. Каких-либо дополнительных факторов ри­ска рака щитовидной железы выявлено не было. У 913 больных с трансплантацией почки в США 5,3% имели тиреоидную карциному по сравне­нию с 1,2% в общей популяции [57,58]. Из этих злокачественных новообразований у 64% были папиллярные карциномы, у 18% фолликулярный рак, у 2,6% - медуллярный рак, 15% - случайные находки при паратиреоидэктомии и у 7,7% имелся рецидив опухолевого роста, закончившийся смер­тью одного больного. По данным Соединенного Королевства (EDTA-ERA регистры), частота тиреоидного рака была в 4,8 раза больше среди мо­лодых женщин, получающих диализ (15-44 года) и в 2 раза чаще у больных старшего возраста по сравнению с общей популяцией [59].

В настоящее время лечение субклинического гипотиреоза у больных с ХБП разработано недо­статочно. Крупных рандомизированных, контро­лируемых проспективных исследований не опу­бликовано. Как правило, в литературе приводятся исследования с участием небольшого количества больных с ХБП и гипотиреозом, и сроки наблюде­ния составляют 2-3 года.

В исследование D.H. Shin и соавт. [60] было включено 309 пациентов. Группа лечения состоя­ла из 180 (58,3%) пациентов, получающих тера­пию левотироксином. Контрольную группу со­ставили 129 (41,7%) пациентов, не получающих лечения. Период наблюдения был 34,8±24,3 мес. По результатам исследования динамика снижения СКФ была значимо больше в группе контроля по сравнению с группой лечения (-5,93±1,65 против -2,11±1,12 мл/мин/год/1,73 м2). На основании ана­лиза Каплана-Мейера было показано, что выжи­ваемость у пациентов без почечных событий была значимо ниже в группе контроля (р<0,01). По ре­зультатам регрессионного анализа Кокса было выявлено, что заместительная терапия левотироксином была независимым предиктором улучше­ния почечных исходов у обследованных больных (ОР 0,28, 95% ДИ 0,12-0,68; р=0,01).

В исследовании J.D. den Hollander и соавт. [61], включавшем 37 пациентов с гипотиреозом вслед­ствие АИТ и 14 пациентов с тиреотоксикозом (болезнь Грейвса), было выявлено значимое улуч­шение функции почек в ходе лечения гипотиреоза и ее снижение на фоне лечения тиреотоксикоза. Также была выявлена сильная положительная корреляция между функцией щитовидной железы (log10 (Т4 св. после лечения/Т4 св. до лечения) и изменениями функции почек на фоне проводимой терапии левотироксином (сывороточный креатинин r2=0,81, р<0,0001; СКФ r2=0,69, р<0,0001). Таким образом, лечение гипотиреоза у больных с ХБП способствовало улучшению почечных пока­зателей (креатинин, СКФ).

По результатам исследования J. Montenegro и соавт. [39] также было показано положительное влияние терапии левотироксином на почечную функцию. У пациентов с гипотиреозом (n=41) было выявлено значимое снижение уровня креатинина после 2-месячной терапии левотироксином (креатинин до 1,16±0,04 мг/дл, креатинин по­сле 0,87±0,02 мг/дл, р<0,05).

В ретроспективный анализ японских ученых Y. Hataya и соавт. [62] был включен 51 пациент с первичным гипотиреозом и ХБП. Функция поч­ки изучалась до и после лечения гипотиреоза. СКФ быстро увеличилась за первые 6 мес у всех больных с ХБП. Была выявлена корреляционная связь между СКФ и тяжестью гипотиреоза неза­висимо от возраста. Более значимое улучшение СКФ было у больных с более низким значением СКФ изначально и увеличивалось приблизитель­но на 30% (47,5±7,7 по сравнению с 62,1±9,5 мл/ мин/1,73 м2, р<0,01). Авторы полагают, что всем больным с ХБП необходимо скрининговое опре­деления уровня ТТГ, и при выявлении гипотирео­за следует назначать заместительную терапию тиреоидными гормонами.

Таким образом, по имеющимся литературным данным, терапия левотироксином у больных с ХБП и гипотиреозом способствует улучшению показателей функции почки. Однако для форми­рования четких рекомендаций по лечению боль­ных с ХБП и гипотиреозом требуются дополни­тельные проспективные наблюдения.