Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО ОТВЕТА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ОСТРЫМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-39-44

Полный текст:

Аннотация

Острый пиелонефрит (оПН) является инфекционно-воспалительным процессом, возникающим на фоне иммунных нарушений, протекающим преимущественно в чашечно- лоханочной системе почки и тубулоинтерстициальной зоне. Заболевание чаще всего поражает женщин репродуктивного возраста.

ЦЕЛЬ: изучить генетически детерминированные изменения Toll-подобного рецептора-4,  мутаций в генах интерлейкина-1β, интерлейкина-6 у женщин репродуктивного возраста, страдающих острым пиелонефритом.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследование были включены 26 женщин с ОП. Группу контроля составили 27 практически здоровых женщин, сопоставимых по возрасту и не имевших в  анамнезе эпизодов инфекции почек и мочевыводящих путей. Для выявления полиморфизма  генов Т(-31)С IL-1β, С(–174) G IL-6 и Arg299Gly TLR4 был использован метод полимеразной цепной реакции.

РЕЗУЛЬТАТЫ. У женщин репродуктивного возраста с ОП выявлена высокая  распространенность полиморфизма генов IL-1β и TLR-4. Генотипы ТТ, CT, а также  полиморфизм гена Т(-31)С IL-1β и генотип GG гена Asp299Gly TLR-4 ассоциированы с  повышенным риском возникновения острого инфекционно-воспалительного процесса в  почках. У здоровых лиц встречаются генотипы СС для гена Т(-31)С IL-1β и АА для гена Asp299Gly TLR4.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Женщинам репродуктивного возраста целесообразно проводить  генетическую диагностику для выявления полиморфизма референтных генов. Это позволит  выявить группу риска развития ОП с целью проведения первичной профилактики.

Для цитирования:


Крутиков Е.С., Шурыгина О.Ю., Сорокина Л.Е., Гордиенко А.И., Малый К.Д. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО ОТВЕТА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ОСТРЫМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ. Нефрология. 2018;22(5):39-44. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-39-44

For citation:


Krutikov E.S., Shurigina O.Yu., Sorokina L.E., Gordiyenko A.I., Malyj K.D. GENETIC MARKERS OF IMMUNE RESPONSE DISORDERS IN WOMEN OF REPRODUCTIVE AGE WITH ACUTE PYELONEPHRITIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(5):39-44. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-39-44

ВВЕДЕНИЕ

Острый пиелонефрит (оПН) - это инфекционно­воспалительный процесс, протекающий преиму­щественно в чашечно-лоханочной системе почки и тубулоинтерстициальной зоне [1]. Чаще всего заболевание вызывают представители семейства Enterobacteriaceae. Основным путем инфициро­вания является восходящий. Известно, что среди больных с оПН преобладают женщины. Это обу­словлено рядом предрасполагающих факторов, таких как короткий и широкий мочеиспускатель­ный канал, расположенный в непосредственной близости к естественным резервуарам инфек­ции - анусу и влагалищу. Особенно высокий риск возникновения инфекции мочевыводящих путей отмечен у двух групп риска. Во-первых, это жен­щины репродуктивного возраста, ведущие актив­ную половую жизнь, с частой сменой партнеров, контрацепцией спермицидами. Во-вторых - бе­ременные, у которых изменяются угол наклона мочевого пузыря и развиваются гипотония моче­выводящих путей, дисфункция сфинктеров и недержание/неудержание мочи [2, 3].

Немаловажную роль в патогенезе оПН играют различные нарушения иммунной системы (дефек­ты клеточного и гуморального звеньев иммуните­та) [4]. Слизистая оболочка мочевыводящих пу­тей и лоханок становится легко проницаемой при совпадении по времени ряда факторов, а именно: проявления вирулентных свойств бактерий, неа­декватности иммунной реакции организма, нару­шении уродинамики [5].

Развитие воспалительного процесса в почках всегда связано с нарушением иммунного ответа, проявляющегося снижением защитных свойств локальных звеньев иммунной цепи, фагоцитарных свойств гранулоцитов (макрофагов), массивным высвобождением провоспалительных цитокинов и др. Концентрация в сыворотке крови цитокинов IL-1 и IL-6 повышается в первую очередь, поэтому их относят к маркерами воспаления. IL-Ιβ является ключевым цитокином в регуляции иммунных про­цессов посредством участия в развитии острого и хронического воспаления, а генетически детерми­нированный полиморфизм коррелирует с измене­ниями в развитии иммунного ответа и сопровожда­ется увеличением частоты инфекционных заболе­ваний [6]. По данным литературы, концентрация интерлейкинов в крови пропорциональна степени тяжести пиелонефрита [7].

Иммунный ответ против различных патогенов в первую очередь начинается с активации врож­денного иммунитета. Одним из важнейших его звеньев считают фазу распознавания молекуляр­ных структур микроорганизмов с помощью Toll- подобных рецепторов (TLR). TLR представляют собой интегрированные трансмембранные гликопротеины с поверхностными рецепторами, от­ветственными за связывание с поверхностными структурами микроорганизмов - липопротеинами, липополисахаридами, флагеллином. Напри­мер, на поверхности Escherichia coli экспресси­руются адгезины, которые в дальнейшем связы­ваются с эпителиальными клетками мочевыводя­щих путей и почек. В процессе эксперименталь­ных исследований было доказано, что почечный воспалительный ответ на бактерии E.Coli зависит от TLR-4. Этот рецептор расположен на клетках мочевого пузыря и канальцев почек и индуцирует пути выработки провоспалительных цитокинов, а также интерферона 1-го типа [8, 9].

На сегодняшний день актуальным является изучение генетических маркеров нарушений им­мунного ответа, а также предрасположенности к инфекциям почек и мочевыводящих путей.

Целью настоящего исследования явилось изу­чение у женщин репродуктивного возраста, стра­дающих оПН, генетически детерминированных изменений Toll-подобного рецептора-4, мутаций в генах IL-Ιβ, IL-6.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Отбор больных проводили на базе нефрологического отделения ГБУЗ Республики Крым «Сим­феропольской городской клинической больницы №7». Под наблюдением была группа больных женщин репродуктивного возраста с оПН (26 че­ловек). Средний возраст обследованных составил 29,6 ± 4,7 года. Диагноз устанавливали на основа­нии типичных клинических проявлений (болевой синдром со стороны почек, гипертермия, дизурические расстройства, ознобы, слабость, утомляе­мость, плохой аппетит, головные боли, миалгии, артралгии), изменений в анализе мочи [возможен мочевой синдром с лейкоцитурией (при наличии 10 клеток и более), бактериурией, иногда микро­гематурией]. Именения в ОАМ определяли путем микроскопии мочевого осадка, а также проводили пробу Нечипоренко (норма - лейкоциты до 4000 в 1 мл). Идентификацию возбудителей производи­ли методом культурального исследования мочи. Бактериурия диагностировалась при количестве бактерий свыше 104 КОЕ в 1 мл мочи. В 80,8% случаев возбудителем являлась E.Coli. Также об активности воспалительного процесса свиде­тельствовали: лейкоцитоз более 9x109/л и палоч­коядерный сдвиг в формуле крови. 19 больных (73,1%) страдали острым неосложненным пие­лонефритом. При ультразвуковом исследовании у них структурных аномалий почек и мочевы­водящих путей выявлено не было. У 7 больных (26,9%) имелся нефроптоз или удвоение чашечно­лоханочной системы.

Критериями исключения являлись возраст старше 45 лет, наличие хронических инфекционно­воспалительных заболеваний мочевыводящих путей, мочекаменной болезни, врожденных ано­малий развития мочеполовой системы, сахарного диабета, беременности. Группа контроля состояла из 27 женщин, сопоставимых по возрасту, практи­чески здоровых, не имевших в анамнезе эпизодов инфекций почек и мочевыводящих путей.

В лаборатории молекулярной биологии Цен­тральной научно-исследовательской лаборатории Медицинской академии им. С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымского федерального универси­тета им. В.И. Вернадского» г. Симферополя мето­дом ПЦР осуществлялось изучение генетического полиморфизма IL-1β, IL-6 и TLR-4. Путем аллель­ного исключения с помощью наборов производства фирмы ООО НФП «Литех», Москва, использовал­ся метод регистрации флюоресценции в режиме реального времени с добавлением в реакционную смесь флюоресцентного красителя SYBR-Green в рекомендуемой концентрации. Результаты каж­дого эксперимента регистрировались на амплификаторе «Терцик МС2» методом электрофореза в 3% агарозном геле, в 0,1 М буферном растворе трис-борной кислоты, рН 8,6, в присутствии бро­мистого этидия, а также электрофорезом в 2% геле агарозы и в режиме реального времени, СFX-96 по флюоресценции при 524 нм. Выделение образцов ДНК из крови осуществлялось с помощью фенол- хлороформного метода [10].

Статистический анализ полученных дан­ных проводили с использованием пакетов стан­дартных прикладных программ «Statistica v6.0» («StatSoft Inc», США), «Microsoft Excel, 2007» («Microsoft Corporation», США).

Результаты представлены в виде среднего арифметического ± ошибка средней. Статистиче­скую значимость различий двух средних опреде­ляли с помощью t-критерия Стьюдента. Оценку соответствия наблюдаемого и ожидаемого рас­пределения генотипов при равновесии Харди-Вайнберга проводили с применением критерия Пирсона (χ2). Рассчитывали отношения шансов (ОR) и его доверительный интервал при уровне значимости 95%.Нулевую статистическую гипо­тезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При определении полиморфизма гена IL-1 β, при котором происходит замена цитозина (С) на тимин (Т) в -31 участке ДНК, обозначается как генетический маркер T(-31)C. Возможны раз­личные генотипы: СС, СТ и ТТ. При сравнении частоты аллельных вариантов промоторной об­ласти T(-31) C гена IL-1b в группе больных чаще встречается аллель Т [достоверно р=0,0578 (р<0,05) по сравнению с группой контроля], и на­личие генотипа СТ. Это можно рассматривать как повышенную вероятность возникновения воспалительного процесса в мочевых путях. У здо­ровых лиц, наоборот, преобладают гомозиготы СС р=19,32 (р<0,05) в полиморфизме гена IL-1b (табл. 1).

Доказано, что у носителей мутантного аллеля синтез интерлейкина-1 происходит активнее, вы­зывая усиление воспалительного процесса как в мочевыводящих путях, так и во всем организме.

Известно, что при активации TLR на поверх­ности клетки запускается каскад реакций, направленных на активацию процессов врожденного иммунитета: экспрессия антимикробных факто­ров, медиаторов воспаления (IL-1, IL-6, ФНО-α), а также других генов, ответственных за дифференцировку и регуляцию апоптоза [11]. При наличии различных мутаций в гене Toll-подобных рецеп­торов (в частности, TLR-4) происходит наруше­ние нормальной работы иммунной системы. В одном случае может произойти инактивация мо­лекул для передачи сигналов запуска каскада про- и противовоспалительных реакций, что послужит причиной угнетения иммунной системы. При другом варианте генетического дефекта актив­ность иммунной системы, наоборот, может увели­читься, что наблюдается при ряде аутоиммунных заболеваний, таких как бронхиальная астма, забо­левания соединительной ткани и др. [12].

 

Таблица 1 / Table 1

Частоты аллельных сочетаний промоторной области T(-31)C гена IL-1b у больных с острым пиелонефритом и в группе контроля

The frequencies of allelic combinations of the T (-31) C promoter region of the IL-1b gene in patients with acute pyelonephritis and in the control group

Ал­лельное соче­тание

Больные (n=26)

Здоровые (n=27)

Критерий достовер- ности(р)

Относительно шансов (OR)

Частота встречаемости в популяции

Критерий Пирсона (χ2 набл./ ожид.)

Частота встречаемости в популяции

Критерий Пирсона (χ2 набл./ожид.)

Наблюдаемая

Ожидаемая

Наблюдаемая

Ожидаемая

Абс.

Доля

Абс.

Доля

СС

0

0

0,044

0,044

18

0,666

0,663

0,00001

19,349

0,027

СТ

11

0,423

0,331

0,025

8

0,296

0,301

0,0001

6,250

1,7

ТТ

15

0,576

0,624

0,003

1

0,037

0,034

0,00002

0,0578

12,9

Всего

26

1,000

1,000

 

27

1,000

1,000

 

 

 

 

Таблица 2 / Table 2

Частоты аллельных сочетаний промоторной области Arg299Gly гена TLR-4 у больных с острым пиелонефритом и в группе контроля

The frequencies of allelic combinations of the Arg299Gly promoter region of the TLR-4 gene in patients with acute pyelonephritis and in the control group

Аллельное сочетание

Больные (n=26)

Здоровые (n=27)

Критерий досто­верности (р)

Относительно шансов (OR)

Частота встречаемости в популяции

Критерий Пирсона (χ2 набл./ ожид.)

Частота встречаемости в популяции

Критерий Пирсона (χ2 набл./ ожид.)

Наблюдаемая

Ожидаемая

Наблюдаемая

Ожидаемая

Абс.

Доля

Абс.

Доля

GG

19

0,730

0,716

0,0008

9

0,333

0,231

0,044

0,0056

1,7

AG

7

0,269

0,260

0,0086

8

0,296

0,499

0,082

0,0662

1,44

AA

0

0

0,023

0,0237

10

0,370

0,268

0,038

0,0057

-

Всего

26

1,000

1,000

 

27

1,000

1,000

 

 

 

 

Таблица 3 / Table 3

Частоты аллельных сочетаний промоторной области C(-174)G гена IL-6 у больных с острым пиелонефритом и в группе контроля

The frequencies of allelic combinations of the C (-174) G promoter region of the IL6 gene in patients with acute pyelonephritis and in the control group

Аллельное соче­тание

Больные (n=26)

Здоровые (n=27)

Критерий достоверности (р)

Относительный риск (RR)

Частота встречамости в по­пуляции

Критерий Пирсона (χ2 набл./ ожид.)

Частота

Критерий Пирсона (χ2 набл./ ожид.)

Наблюдаемая

Ожидаемая

Наблюдаемая

Ожидаемая

Абс.

Доля

Абс.

Доля

GG

18

0,6923

0,7160

0,0008

18

0,6667

0,6944

0,0011

0,0001

-

8

0,3077

0,2603

0,0086

9

0,3333

0,2778

0,0111

0,0005

-

СС

0

0

0,0237

0,0237

0

0

0,0278

0,0278

0,0006

-

Всего

26

1,0000

1,0000

 

27

1,0000

1,0000

 

 

 

При сравнении частоты аллельных вариантов замены аспарагина на глицин в 299-й позиции гена TLR-4 в группе больных и практически здо­ровых лиц оказалось, что частота встречаемости аллеля G коррелирует с повышением риска забо­левания пиелонефритом, а частота встречаемости аллеля А, напротив, повышается в контрольной группе (табл. 2).

У лиц с выраженным воспалительным процес­сом преобладал генотип GG, у здоровых больше встречается генотип АА. Сочетание аллелей AG в одинаковой степени сопровождается повышен­ным риском возникновения инфекционного про­цесса, в том числе пиелонефрита.

При изучении распределения частот геноти­пов C(-174)G гена IL-6 статистически значимых различий выявлено не было (табл. 3). Гомозиготы GG, СС, гетерозиготы GC наблюдались в одина­ковой степени как у больных с оПН, так и в груп­пе контроля.

ОБСУЖДЕНИЕ

Острый пиелонефрит является инфекционно­воспалительным процессом, вызванным в боль­шинстве случаев E.Coli. В современной научной литературе есть указания на то, что патологиче­ский воспалительный процесс и иммунный ответ на него во многом детерминируются генетически­ми нарушениями [13]. Так, при наличии дефектов в генах Toll-подобного рецептора, отвечающего за экспрессию антигенов на поверхность кле­ток и активацию про- и противовоспалительных реакций, воспалительный процесс протекает более активно. Изучено, что наличие гомозиго­ты GG в промоторной области Arg299Gly гена TLR-4 вызывает нарушения запуска каскада противовоспалительных реакций [14]. Также из­менения гена IL-1b [гомозиготы ТТ и гетерозиго­ты СТ в промоторной областиТ(-31)С] позволя­ют установить предрасположенность к развитию оПН. В связи с тем, что репродуктивный возраст женщин относят к факторам риска развития ин­фекций мочевыводящих путей и, в частности, пиелонефрита, то для прогнозирования вероят­ного инфекционно-воспалительного процесса в почках целесообразно исследовать именно эти генетические маркеры. Изучение распределения частот генотипов C(-174)G гена IL-6 достовер­ных результатов не дало, вероятно для получения статистически отличимых показателей требуется большее количество наблюдений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У женщин репродуктивного возраста с оПН выявлена высокая распространенность полимор­физма генов IL-1β и TLR-4.

Генотипы ТТ, CT и полиморфизма гена Т(-31)С IL-1β и генотип GG полиморфизма гена Asp299Gly TLR-4 ассоциированы с повышенным риском воз­никновения инфекционно-воспалительного про­цесса в почках.

У здоровых лиц встречаются генотипы СС для гена Т(-31)С IL-1β и АА для гена Asp299Gly TLR-4.

Женщинам репродуктивного возраста целе­сообразно проводить генетическую диагностику для прогнозирования возникновения инфекцион­ного процесса и проведения профилактики.

Список литературы

1. Шрайер Р. (ред). Руководство по нефрологии. ГЭОТАР-Медиа; М., 2009: 560 [Shrayer R. Nephrology. Manual of Nephrology. GEOTAR-Media; M., 2007: 688]

2. Дядык АИ, Багрий АЭ, Яровая НФ, Хоменко МВ. Инфекции мочевой системы. Новости медицины и фармации 2012; 19: 436 [Dyadyk AI, Bagrij AE, YArovaya NF, Homenko MV. Infections of the urinary system. News of Medicine and Pharmacy 2012; 19: 436]

3. Лоран ОБ, Синякова ЛА, Косова ИВ. Современные подходы к диагностике и лечению острого необструктивного пиелонефрита у женщин. Медицинский совет 2008; 1: 59–63

4. [Loran OB, Sinyakova LA, Kosova IV. Modern approaches to the diagnosis and treatment of acute non-obstructive pyelonephritis in women. Medical counsil; 2008; 1: 59–63]

5. Хаитов РМ, Пинегин БВ, Ярилин АА. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы. ГЭОТАР-Медиа, М., 2009: 354 [Khaitov RM, Pinegin BV, Yarilin AA. Guide to Clinical Immunology. Diagnosis of diseases of the immune system. GEOTAR-Media, M., 2009: 354]

6. Ермоленко ВМ, Филатова НН, Малкоч АВ. Инфекция мочевых путей и ее лечение в возрастном аспекте. Лечащий врач 2012; 8 [Ermolenko VM, Filatova NN, Malkoch AV. Urinary tract infection and its treatment in the age aspect. Attending doctor; 2012; 8]

7. Хунафина ДХ, Хабелова ТА, Кутуев ОИ и др. Полиморфизм генов TNFα, IL1β b IL1-RN у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Медицинский вестник Башкортостана 2008; 5 (3): 77-82 [Hunafina DH, Habelova TA, Kutuev OI, SHamsieva AM and oth. Polymorphism of the TNFα, IL1β b IL1-RN genes in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Medical bulletin of Bashkortostanж 2008; 5 (3): 77- 82]

8. Тиликин ВС, Каде АХ, Лебедев ВП и др. Влияние ТЭС-терапии на динамику интерлейкина 4, 6, 10 у больных с острым пиелонефритом. Фундаментальные исследования 2012; 4: 129-132 [Tilikin VS, Kade AH, Lebedev VP and oth. Effect of TEStherapy on the dynamics of interleukin 4, 6, 10 in patients with acute pyelonephritis. Fundamental research; 2012; 4: 129-132]

9. Бельчусова ЛИ, Гурьянова ЕА, Белова АИ. Динамика иммунологических показателей крови у больных хроническим пиелонефритом. Вестник Чувашского университета 2012; 3: 304-308 [Bel’chusova LI, Gur’yanova EA, Belova AI. Dynamics of immunological parameters of blood in patients with chronic pyelonephritis. Bulletin of the Chuvash University; 2012; 3: 304-308]

10. Майданник ВГ. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе патологии почек. Тематический номер «Урология. Нефрология. Андрология» 2014; 1: 45-49 [Majdannik VG. The role of Toll-like receptors in the pathogenesis of renal pathology. Thematic issue “Urology. Nephrology. Andrology »; 2014; 1: 45-49]

11. Медицинские лабораторные технологии. Руководство по клинической лабораторной диагностике (под ред. Карпищенко А.И.). Третье издание. ГЭОТАР- Медиа, М., 2013; 782 [Medical laboratory technologies. Manual for clinical laboratory diagnostics (edited by Karpischenko A.I.). Third edition. M., GEOTAR-Media, 2013; 782]

12. Ризванова ФФ, Пикуза ОИ, Файзуллина РА и др. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов. Практическая медицина 2010; 6 (45): 41-43. [Rizvanova FF, Pikuza OI., Faizullina RA, Gayfullina RF. Genetic diagnostics: polymorphism of cytokine genes. Practical medicine; 2010; 6 (45): 41-43]

13. Мамедова ГН, Тарасова ЛН. Клинико-патогенетическая зарактеристика TLR. Медицинский вестник юга России 2012; 12-15. [Mamedova GN, Tarasova LN. Clinical and pathogenetic characteristics of TLR. The medical bulletin of the south of Russia. 2012; 12- 15]

14. Майданник ВГ, Ковальчук ИВ. Современные аспекты пиелонефрита у детей. Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии 2016; 9 (6): 17-40 [Maidannik VG, Kovalchuk IV. Modern aspects of pyelonephritis in children. International Journal of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology. 2016: 9 (6): 17-40]

15. Андрюков БГ, Сомова ЛМ, Тимченко НФ. Температурозависимые молекулярные механизмы развития инфекций. Современные технологии в медицине 2016: 8 (3); 137- 150 [Andryukov BG, Somova LM, Timchenko NF. Temperature-dependent molecular mechanisms of infection development. Modern technologies in medicine; 2016: 8 (3); 137- 150]


Об авторах

Е. С. Крутиков
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского
Россия

Кафедра пропедевтики внутренней медицины

295051, Российская Федерация, Республика Крым, г. Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7

Проф. Крутиков Евгений Сергеевич, д-р мед. наук, заведующий кафедрой

Тел.: (3652) 554-911



О. Ю. Шурыгина
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского
Россия

Кафедра пропедевтики внутренней медицины, аспирант

295051, Российская Федерация, Республика Крым, г. Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7

Тел.: +7-978-743-07-83



Л. Е. Сорокина
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского
Россия

Кафедра пропедевтики внутренней медицины, лаборант кафедры

295051, Российская Федерация, Республика Крым, г. Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7

Тел.: +7-978-209-46-73



А. И. Гордиенко
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского
Россия

лаборатория молекулярно-генетических исследований Центральной научно- 
исследовательской лаборатории

295051, Российская Федерация, Республика Крым, г. Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7

канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник

Тел.: +7-978-781-96-22



К. Д. Малый
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского
Россия

лаборатория молекулярно-генетических исследований Центральной научно- 
исследовательской лаборатории

295051, Российская Федерация, Республика Крым, г. Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7

канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник

Тел.: +7-978-110-17-56



Для цитирования:


Крутиков Е.С., Шурыгина О.Ю., Сорокина Л.Е., Гордиенко А.И., Малый К.Д. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО ОТВЕТА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ОСТРЫМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ. Нефрология. 2018;22(5):39-44. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-39-44

For citation:


Krutikov E.S., Shurigina O.Yu., Sorokina L.E., Gordiyenko A.I., Malyj K.D. GENETIC MARKERS OF IMMUNE RESPONSE DISORDERS IN WOMEN OF REPRODUCTIVE AGE WITH ACUTE PYELONEPHRITIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(5):39-44. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-39-44

Просмотров: 139


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)