ИНФЕКЦИЯ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ У БЕРЕМЕННЫХ – ФОКУС НА БЕССИМПТОМНУЮ БАКТЕРИУРИЮ

Лечение инфекции мочевыводящих путей (ИМП) у беременных женщин относится к чис­лу актуальных проблем как в акушерстве, так и в нефрологии, однако, несмотря на успехи до­стигнутые в этом направлении, проблема все еще далека от разрешения. Это связано с ограничен­ным выбором антимикробных препаратов из-за их возможного трансплацентарного перехода с неблагоприятным влиянием на плод, развитием резистентности возбудителей к ранее применяе­мым препаратам, нередко латентным или рециди­вирующим течением инфекции во время беремен­ности.

Инфекция мочевых путей у беременных

ИМП является результатом внедрения микро­организмов в ранее стерильную мочевую систему (за исключением нижней трети уретры) и широко распространена среди женщин детородного воз­раста. В общей популяции беременных ИМП ре­гистрируется в 5-10% случаев и более [1-3], при этом приблизительно 5% пациентов нуждаются в госпитализации [4].

В структуре бактериальных инфекций, ослож­няющих течение беременности, доля ИМП со­ставляет примерно 40%. Предрасполагающими факторами для её развития в период беременности являются характерные анатомо-функциональные изменения в мочевой системе, среди которых определяющими считаются снижение тону­са мочеточников, мочевого пузыря, чашечно­лоханочной системы за счет гормональных из­менений; механическое сдавление мочевых путей растущей маткой (II-III триместр). Кроме того, в связи с возрастающей клубочковой фильтрацией в период беременности отмечается увеличение в моче концентрации глюкозы, белка, метаболитов стероидных гормонов, что способствует размножению бактерий и снижает устойчивость уроэпителия к инфекционной инвазии. Моча приобрета­ет устойчивую щелочную реакцию [5].

ИМП во время беременности может проявлять­ся бессимптомной бактериурией (ББ), острым ци­ститом, острым пиелонефритом (или обострени­ем хронического пиелонефрита).

Клинические проявления заболевания зависят от типа уропатогенов, их вирулентности, рези­стентности к антимикробным препаратам, нали­чия или отсутствия факторов, влияющих на со­стояние уродинамики, а также от общего состоя­ния организма.

ИМП может повышать риск развития серьез­ных акушерских и неонатальных осложнений беременности и родов: анемии, артериальной гипертензии, преждевременного излития около­плодных вод, рождения детей с низкой массой тела (< 2500 г), что, в свою очередь, приводит к повышению перинатальной смертности [3, 6, 7].

Бессимптомная бактериурия при беремен­ности

Особое внимание при беременности уделяется раннему выявлению ББ, история изучения кото­рой берет свое начало с 50-х годов прошлого века, а уже с 60-х годов была отмечена связь ББ с разви­тием пиелонефрита у женщин во время беремен­ности [6].

Взгляд на роль ББ в развитии симптоматиче­ской ИМП и целесообразности ее лечения у бере­менных и небеременных различен.

У здоровых небеременных женщин ББ спон­танно регрессирует в 73-85% случаев, риск раз­вития острых ИМП на фоне ББ составляет всего 3-4% [8], однако при сходной частоте ББ у бере­менных и небеременных (от 2 до 10%) риск разви­тия острых ИМП при беременности существенно повышается. Так, у женщин с нелеченной до бере­менности ББ в 20-50% развивается острый цистит и в 30-40% случаев - острый пиелонефрит [8-10]. У большинства беременных ББ отражает колони­зацию периуретральной области, имевшуюся еще до беременности. ББ у беременных даже без раз­вития клинически выраженной ИМП может при­водить к преждевременным родам, анемии, низ­кой массе тела новорожденного и внутриутробной гибели плода [10, 11]. Напротив, лечение ББ на ранних сроках беременности достоверно снижает частоту развития острого пиелонефрита на более поздних сроках (II-III триместр) до 70-80%, улуч­шает состояние плода [12]. По данным J. Scharr, F. Smaill, у беременных с нелеченной ББ частота острого пиелонефрита составила 30% в сравне­нии с 1,8% у женщин с пролеченной ББ [13].

Анализ результатов (обзор Cochrane 2015) 14 рандомизированных исследований с участием 2000 женщин показал, что антибактериальное ле­чение ББ, выявленной во время дородового скри­нинга, в сравнении с плацебо или отсутствием ле­чения достоверно снижает риск развития пиело­нефрита (ОШ 0,23; 95% ДИ: 0,13-0,41), преждев­ременных родов (ОШ 0,27; 95% ДИ 0,11-0,62), персистирующей бактериурии во время родов (ОШ 0,30; 95% ДИ 0,18-0,53), низкой массы тела при рождении (ОШ 0,64; 95% ДИ 0,45-0,93) [14].

Распространенность ББ в популяции бере­менных женщин в среднем составляет 6%, ва­рьируя от 2 до 10% и более в зависимости от их социально-экономического положения [15]. Так, в Nairobi (Кения) из 1020 женщин при первом посе­щении женской консультации ББ была выявлена в 21,5% с доверительным уровнем 95% [16], в Каи­ре (Египет) - у 17 из 171 беременной женщины (10% 95% CI 5,95% to 15,53%) [2]. Персистированию бактериурии способствуют особенности как макроорганизма (дефекты местных защитных механизмов с недостаточной выработкой нейтра­лизующих антител), так и микроорганизма, обла­дающего определенным набором вирулентности (адгезины, гемолизин, К-антиген и др.) [17] .

Этиология инфекции мочевых путей

Основными возбудителями ИМП у беремен­ных, так же как и у не беременных, являются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, преимущественно E.coli (65-90%), значительно реже Klebsiella spp. (7,6-8,8%), Enterobacter spp. (1,8-9,2%), Staphylococcus spp. (3,4-15%) и Streto- coccus agalactiae (2-10%) [15, 18, 19]. Еще реже инфекция может быть обусловлена Mycoplasma hominis, Ureaplasma parvum, Gardnerella vaginalis, описана также Chlamydia trachomatis [11, 20].

Важнейшим фактором вирулентности уропа- тогенных штаммов E.coli и других микроорганиз­мов семейства Enterobacteriaceae является их спо­собность прикрепляться к уротелию за счет адгезинов - ворсинок I типа (pili); P-ворсинок (pap); S-ворсинок (sfa), антигенов полисахаридной капсулы и др., что позволяет микробам не только скапливаться на поверхности слизистой оболочки мочевых путей (колонизировать), но и проникать в ткани, формировать биопленки, особенно при ослаблении местных и общих защитных механиз­мов организма человека [21].

С 1990-х годов особое внимание уделяется из­учению роли бета-гемолитического стрептококка группы В (CrB)-Streptococcus agalactiae, выявляе­мого в период беременности в составе влагалищ­ной микрофлоры у 20-36% женщин и в моче у 5-10% женщин [11, 22, 23].

Максимальная обсемененность влагалища СГВ наблюдается в сроки 35-37 нед беременно­сти, поэтому в эти сроки проводится скрининг на её наличие и лечение при выявлении.

В большинстве случаев колонизация СГВ про­текает бессимптомно, однако при этом примерно в 25 раз увеличивается риск инфицирования в ро­дах с развитием неонатальных осложнений: сеп­сис (до 80%), менингит, пневмония, неврологиче­ские осложнения в первую неделю жизни ребенка [11, 24, 25]. Риск инфицирорвания у доношенных детей в общей популяции составляет около 0,2%, у недоношенных - 0,3% [26]. Частота клиниче­ской стрептококковой инфекции у новорожден­ных первых 7 дней жизни составляет 1,3-3:1000, после 7 дней жизни 1-1,7:100 [26]. У беременных описаны преждевременные роды, кровотечение, ИМП (чаще уретрит, цистит), септические инфек­ции, послеродовой эндометрит [27].

Диагностика бессимптомной бактериурии

В настоящее время золотым стандартом диа­гностики ИМП является бактериологическое ис­следование (посев мочи на стерильность) с целью идентификации возбудителя, оценки его количе­ства по числу колониеобразующих (КОЕ) в еди­нице объёма и определения чувствительности к антибиотикам.

Согласно клиническим рекомендациям Рос­сийского Общества акушеров-гинекологов, Аме­риканского Общества инфекционных болезней (IDSA) и Европейской Ассоциации урологов (ЕАУ), диагноз ББ в отсутствие клинических симптомов ИМП может быть установлен при вы­делении бактерий в количестве >10⁵КОE/мл в 2 последовательных пробах мочи, взятых с интер­валом 3-7 дней (минимум 24 ч), при обнаружении одного и того же вида бактерий [21].

При выявлении бактериурии необходимо учи­тывать, что частота ложноположительных резуль­татов однократного посева мочи может достигать 40% и более. Так, по данным McIsaac, при обсле­довании 1050 беременных женщин, с учетом одно­кратного микробиологического скрининга, было пропущено более 50% случаев ББ [28]. Обнару­жение в моче более двух видов микроорганизмов не исключает контаминации мочи посторонней флорой (возможно несоблюдение гигиены при за­боре мочи, поздняя доставка, неправильное хра­нение образцов мочи). Следует иметь в виду и ве­роятность развития у беременных бактериального вагиноза в 28-35% случаев [29], своевременно не диагностированного акушерами-гинекологами.

При инфекциях, вызванных S.saprophticus и разновидностями Candida, нижней границей при­знается бактериурии >10⁴КОЕ/мл. Низкая бакте- риурия может быть вызвана медленным ростом некоторых уропатогенных штаммов, таких как S.saprophticus.

Характерных жалоб, а также признаков, вы­являемых при физическом обследовании, для ББ не описано. Изолированная бактериурия, выяв­ляемая у беременных, страдающих хроническим пиелонефритом, не может трактоваться как ББ.

Бактериурия у большинства женщин может быть выявлена уже при первом визите к врачу в ранние сроки беременности, лишь примерно у 1-2% из них бактериурия развивается в бо­лее поздние сроки. ББ особенно значима между 9-17-й неделями беременности. В большин­стве зарубежных стандартов и рекомендаций акушеров-гинекологов, перинатологов (Америка, Европа, Канада, Южная Австралия) отмечена не­обходимость обследования всех беременных на ББ на ранних сроках беременности при первом обращении к врачу [8, 30]. Европейская Ассоциа­ция урологов также рекомендует обследовать всех беременных женщин на ББ не позднее I триме­стра. Целесообразность такого скрининга имеет высокий уровень доказательности - 1А [14].

В Российских клинических рекомендациях Об­щества акушеров-гинекологов и Общества уроло­гов представлены стандарты терапии ББ, однако сроки обследования беременных женщин на ББ не регламентированы [17, 21, 31].

При отрицательном ответе бактериального ис­следования в отсутствие факторов риска и сим­птоматики ИМП дальнейших культуральных ис­следований мочи обычно не требуется.

Лечение бессимптомной бактериурии

Целью лечения ББ является эрадикация воз­будителя. При выборе антимикробного препарата необходимо учитывать результаты микробиологи­ческого посева, его безопасность для плода, низ­кий уровень резистентности к препарату, концен­трацию препарата в моче. Эмпирическая терапия у беременных с ББ не проводится.

Согласно Российским национальным клини­ческим рекомендациям по терапии ИМП, Евро­пейской Ассоциации урологов, лечение ББ целесоо­бразно проводить после 12-16 нед беременности. Уровень доказательности необходимости лечения ББ у беременных - 1А [14].

Для лечения неосложненных ИМП у беремен­ных перорально применяют антибактериальные препараты, которые, по классификации Аме­риканской администрации по контролю за про­дуктами питания и лекарственными средствами (FDA- Food and Drug Administration), относятся к категории риска В: пенициллины и их произво­дные, цефалоспорины, нитрофурантоин и фосфо- мицина трометамол.

При беременности абсолютно противопоказа­ны антибактериальные препараты, относящиеся к категории С: фторхинолоны (повреждающее дей­ствие на хрящевую ткань суставов), тетрацикли­ны (желто-коричневое окрашивание зубной эма­ли, дефект формирования скелета у плода), препа­раты пипемидиновой и оксолиновой кислот (риск фетотоксических эффектов), триметоприм (в I триместре - может влиять на развитие невральной трубки, а в III - риск гипербилирубинемии и ядер­ной желтухи у новорожденных), нитроксксолин (НОК) - (периферические полиневриты, атрофия зрительного нерва, эмбриотоксический эффект в I триместре), нитрофурантоин (фурадонин) - (ге­молитическая анемия у плода и новорожденного при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в III триместре) [3, 21, 32].

В связи с высоким уровнем устойчивости E.coli к ампициллину (37-42,4%), по данным многоцен­трового исследования «ДАРМИС», проведенного в различных регионах России (2010-2011 гг.), по­следний не рекомендуют применять для лечения неосложненной ИМП без уточнения его чувстви­тельности к выделенным микроорганизмам [19].

Наиболее активными пероральными препа­ратами в отношении E.coli были фосфомицин (98,4%), нитрофурантоин (94,1%) и пероральные цефалоспорины III поколения (цефтибутен и це- фиксим) [17].

Для лечения ББ терапией выбора являются:

• фосфомицина трометамол внутрь 3 г - одно­кратно;
• нитрофурантоин* 100 мг 2 раза в сутки - 5-7 дней.

Альтернативная терапия:

• цефтибутен внутрь 400 мг 1 раз в сутки - 3-7 дней;
• цефиксим внутрь 400 мг 1 раз в сутки - 5-7 дней;
•  амоксициллин/клавуланат внутрь 625 мг 3 раза в сутки - 3-7 дней (при известной чувстви­тельности возбудителя).

Через 1 нед после проведенного лечения необ­ходимо повторить посев мочи на флору и чувстви­тельность (степень доказательности А - высокая, уровень рекомендации III - слабый) [7].

Несмотря на многолетнее применение фосфомицина трометамола, он остается препаратом 1-й линии для лечения ББ вследствие высокой анти­микробной активности в отношении грамотрица- тельных и грамположительных, в том числе, по- лирезистентных штаммов микроорганизмов (до 96% E.coli, продуцентов БЛРС); длительно под­держивает значимую бактерицидную концентра­цию в моче в течение 48 ч, а минимальную - до 80 ч; не обладает способностью связываться с белка­ми крови, вследствие чего создает высокие кон­центрации в моче (в 440 раз выше уровня МПК для E.coli), не имеет перекрестной устойчивости с другими антибиотиками, уровень резистентности около 2% [8].

При рецидиве ББ в течение гестации (16-33%) возможно повторное назначение фосфомицина трометамол по 3 г каждые 10 дней в течение 3 мес (суммарно 9 доз).

Мета-анализ 27 рандомизированных контроли­руемых исследований эффективности и безопас­ности фосфомицина показал отсутствие различий эффективности фосфомицина (клиническое и микробиологическое выздоровление, частота ре­цидивов) в сравнении с другими антибиотиками при лечении ИМП как у беременных, так и небе­ременных (ОР 1,00; 95% ДИ 0,98-1,03) при значи­тельно меньшем количестве побочных эффектов (ОР=0,35; 95% ДИ 0,12-0,97) [33].

Исследования по оценке чувствительности ми­кроорганизмов к антибактериальным препаратам в зависимости от триместра беременности пока­зали, что наибольшая чувствительность E.coli и Klebsiella spp. среди пероральных препаратов от­мечалась для фосфомицина трометамола (I, II и III триместре - 98,3%, 98,1% и 98,4%, соответствен­но), для нитрофурантоина (I, II и III триместре - 98,0, 97,0 и 97,3% соответственно) и в 100% для имипенема, вводимого внутривенно [34].

Вопросы по профилактике и лечению СГП в период беременности стоят отдельно от лечения ИМП. Препаратами выбора являются пенициллин или ампициллин. При склонности к аллергиче­ским реакция - цефалоспорины, при реакции и на них - возможно назначение эритромицина, клиндамицина или ванкомицина [22, 35].

Вопрос о диагностичесих критериях (степени колонизации на слизистых оболочках и в моче требует дальнейшего обсуждения [23].

При выявлении у беременных ББ в недиагно­стических титрах (<10⁵КОE/мл) и её рецидивировании рекомендован прием растительных препа­ратов - канефрон-Н на любых сроках беременно­сти, эффективность и безопасность которого для плода и новорожденного доказана в многочислен­ных исследованиях [36, 37]. Канефрон-Н обычно назначают по 2 драже 3 раза в сутки в течение 7-10 дней и более как монотерапию или в комби­нации с антибактериальными препаратами.

Больным с аномалиями развития почек, гидро­нефрозом, диагностированными до беременности или в процессе гестации, рекомендовано назначе­ние профилактического приема канефрона-Н по 2 др. 3 раза в сутки в течение 2 нед каждого меся­ца, последнюю неделю перед родами и в течение 7-10 дней после родов [38].

Особое внимание необходимо к выявлению ББ в недиагностическом титре (<10⁵ КОЕ/мл) у беременных женщин с хронической болезнью по­чек (ХБП). В опубликованных работах И.Г. Ни­кольской и соав. [10] при сравнении беремен­ных с ХБП 2 ст. с ББ и без ББ в группе женщин с ББ отмечено повышение частоты неонатальных осложнений, высокий уровень инфекционно­воспалительных заболеваний у новорожденных. Так, синдром инфицирования у новорожденных выявлялся в 2,8 раза чаще у матерей с хрониче­ским гломерулонефритом и ББ, чем без ББ [10]. На основании анализа частоты неонатальных осложнений у беременных с ХБП, по мнению ав­торов, даже при наличии бактериурии с низким титром (10³-10⁴КОЕ/мл) рекомендовано проведе­ние антибактериальной терапии [7, 10].

За последние десятилетия ряд проведенных исследований среди различных групп населения: у детей, небеременных женщин, пожилых людей, пациентов с повреждением спинного мозга (у ко­торых ББ достигает 23-89%), сахарным диабетом, у пациентов с постоянным мочевым катетером по­казали, что лечение ББ не всегда снижает частоту и риск рецидивов ИМП [6, 39, 40], более того, ас­социируется с ростом резистентности возбудите­лей к антибактериальным препаратам [39].

Это создало предпосылки к более углубленно­му (с помощью методов молекулярной диагности­ки, генно-инженерных технологий, секвенирова- ния генома) изучению свойств микроорганизмов, механизмов формирования ББ, молекулярных основ воспалительного процесса на слизистой оболочке мочевого пузыря [41]. Выдвинута но­вая гипотеза о защитной (протективной) роли ББ с низкой вирулентностью микроорганизмов [41, 42], опубликованы первые экспериментальные результаты по использованию искусственно соз­данной ББ (лабораторный штамм E. соН 83972) для предотвращения катетер-колонизирующего штамма E.coli, образования биопленок [41]. Эти исследования открывают перспективы создания новых методов лечения ИМП в будущем [42].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ИМП при беременности ассоциируется с вы­соким риском развития серьезных осложнений как для матери, так и для плода. Скринингу на вы­явление ББ подлежат все беременные, родильни­цы, пациенты, планирующие беременность, если в общем анализе мочи выявляют изолированную бактериурию при отсутствии клинических при­знаков инфекции. Своевременное лечение ББ пре­дотвращает развитие гестационного пиелонефри­та в 70-80% случаев, а также 5-10% всех случаев невынашивания беременности.