Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-17-24

Полный текст:

Аннотация

Поражение почек является частым и значимым осложнением онкологических заболеваний и противоопухолевой терапии. Его спектр достаточно широк и может быть обусловлен как  непосредственно опухолевой инфильтрацией и повреждением почечной ткани метаболитами опухолевых клеток, гломерулярным поражением, так и нефротоксическим действием  лекарственных препаратов, лучевой терапии. Кроме того, следует учитывать риски,  связанные с осложнениями после трансплантации костного мозга (ТКМ), инфекциями на  фоне иммуносупрессии (включая сепсис), синдромом лизиса опухоли.  Химиотерапевтические препараты часто приводят к развитию острого повреждения почек, но обладают потенциальной возможностью формирования хронической болезни  почек у больных со злокачественными новообразованиями. В данной статье обсуждаются  факторы риска развития повреждения почек у онкологических пациентов. Их подразделяют  на две группы. К системным относят снижение объема циркулирующей крови, инфильтрацию почечной ткани опухолевыми клетками, диспротеинемии,  электролитные нарушения. Локальными (почечными) факторами риска являются нарушения микроциркуляции, биотрансформация препаратов с образованием активных форм  кислорода, высокая концентрация нефротоксичных веществ в проксимальных канальцах и  чувствительность последних к ишемии. Лекарственно-обусловленные факторы риска  включают: необходимость длительного применения высоких доз комбинации препаратов  цитотоксического действия, прямое цитотоксическое влияние не только самих  химиотерапевтических средств, но и их метаболитов, плохую растворимость с образованием внутриканальцевых преципитатов. Ранняя диагностика, своевременная профилактика и  лечение данных осложнений позволят значительно улучшить неонкологические результаты  лечения пациентов. 

Для цитирования:


Бурнашева Е.В., Шатохин Ю.В., Снежко И.В., Мацуга А.А. ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ. Нефрология. 2018;22(5):17-24. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-17-24

For citation:


Burnasheva E.V., Shatokhin Y.V., Snezhko I.V., Matsuga A.A. KIDNEY INJURY IN CANCER THERAPY. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(5):17-24. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-17-24

ВВЕДЕНИЕ

Рост числа онкологических заболеваний в те­чение последних десятилетий требует разработ­ки новых лекарственных препаратов и способов воздействия на опухолевые клетки, в ряде случа­ев - интенсификации схем химиотерапии. Наряду с успехами, достигнутыми в лечении опухолевых заболеваний, достаточно большую проблему со­ставляет токсичность проводимого лечения. По­ражение почек, развивающееся у онкологических пациентов, может приводить к изменению или повышению концентрации лекарственных пре­паратов, тем самым усиливая их токсичность, удлинению сроков госпитализации и увеличению смертности.

Спектр поражения почек при опухолевых за­болеваниях достаточно широк и может быть обусловлен как непосредственно опухолевой ин­фильтрацией и повреждением почечной ткани ме­таболитами опухолевых клеток, гломерулярным поражением, так и нефротоксическим действи­ем лекарственных препаратов, лучевой терапии. Кроме того, следует учитывать риски, связанные с осложнениями после трансплантации костно­го мозга (ТКМ), инфекциями на фоне иммуно­супрессии (включая сепсис), синдромом лизиса опухоли [1-3].

Химиотерапевтические препараты являются частой причиной острого и хронического пораже­ния почек у онкологических больных. Нефротоксичность преимущественно связана с поражени­ем проксимальных, реже дистальных канальцев и клубочков [4, 5]. Острые повреждения канальцев чаще всего представлены острым тубулярным не­крозом, изолированной тубулопатией, кристалли­ческой нефропатией. Поражения межуточной тка­ни развиваются в виде острого и/или хроническо­го интерстициального нефрита. Гломерулярные поражения чаще ассоциированы с паранеопластическим синдромом или непосредственно опу­холевым поражением, но могут возникать после трансплантации стволовых клеток, реже - после использования некоторых химиотерапевтических препаратов [4, 5].

К основным группам противоопухолевых пре­паратов относятся следующие [6]:

  • алкилирующие агенты (ифосфамид, препара­ты платины);
  • антиметаболиты (метотрексат);
  • противоопухолевые антибиотики;
  • вещества природного (преимущественно растительного) происхождения;
  • гормоны, агонисты и антагонисты гормонов;
  • таргетные препараты (ингибиторы ангиоге­неза, тирозинкиназ);
  • другие препараты.

Наибольшей нефротоксичностью среди вы­шеперечисленных обладают алкилирующие пре­параты и антиметаболиты. Помимо цитостатических средств, различные виды сопроводительной терапии у онкологических пациентов (антибак­териальные, противогрибковые, противовирус­ные препараты, иммуноглобулины, контрастные вещества, бисфосфонаты, анальгетики, НПВС, антикоагулянты) также могут приводить к пора­жению почек.

Необходимо до начала лечения оценивать фак­торы риска нефротоксичности полихимиотера­пии, которые подразделяются на связанные с паци­ентом, почечные и лекарственно-обусловленные. К факторам, связанным с пациентом, относятся в первую очередь женский пол и возраст старше 65 лет. Для лиц пожилого возраста характерны ре­дукция мышечной массы, что приводит к сниже­нию уровня креатинина в сыворотке крови. Это маскирует изменения расчетной скорости клу­бочковой фильтрации (СКФ); уменьшение внутрисосудистого объема жидкости, способствую­щее повышению концентрации лекарственных препаратов. Нередко в данной когорте у больных встречается гипоальбуминемия, которая, незави­симо от ее происхождения (ренальная, экстраренальная), сопровождается снижением связывания лекарственного средства с белками.

Для женщин характерны более низкие значе­ния мышечной массы и волемические характери­стики разных компартментов тела, что может при­вести к назначению неоправданно высоких доз лекарственных средств. Неблагоприятным явля­ется также наличие предшествующих острых или хронических заболеваний почек. Пациенты с су­ществующей хронической болезнью почек (ХБП) имеют более высокий риск развития острого по­вреждения почек (ОПП). Дегидратация, метабо­лические нарушения, приводящие к изменению рН мочи, полиморфизм генов CYP45, отвечаю­щих за метаболизм препаратов, могут усиливать побочные эффекты цитостатиков.

Симптомы самой опухоли и побочные эффек­ты проводимой химиотерапии являются важными факторами риска нефротоксичности. К ним отно­сят:

  • снижение объема циркулирующей крови при тошноте, рвоте, сердечной недостаточности, ас­ците, сепсисе;
  • инфильтрацию почечной ткани опухолевыми клетками при лимфомах и лейкозах;
  • диспротеинемии, ассоциированные с различ­ными типами почечного повреждения, включая миеломную нефропатию, болезни легких и тяже­лых цепей, амилоидоз;
  • электролитные нарушения, которые изоли­рованно или как часть синдрома лизиса опухоли сопровождаются вазоконстрикцией приводящих артериол и преренальной азотемией [5, 7].

Локальными (почечными) факторами риска яв­ляются нарушения микроциркуляции, биотранс­формации препаратов с образованием активных форм кислорода, высокая концентрация нефро- токсичных веществ в проксимальных канальцах и чувствительность последних к ишемии.

Лекарственно-обусловленные факторы риска включают: необходимость длительного примене­ния высоких доз комбинации препаратов цитотоксического действия, прямое цитотоксическое влияние не только самих химиотерапевтических средств, но и их метаболитов, плохую раствори­мость с образованием внутриканальцевых преци­питатов (характерно, в частности, для метотрек­сата) [7, 8].

Способ поступления препарата в клетку также играет важную роль в развитии токсичности. Для некоторых препаратов существуют специальные органические анионные или органического кати­онные транспортеры (ОСТ). Другие препараты поступают из интралюминального пространства путем эндоцитоза или пиноцитоза. Генетические полиморфизмы, отвечающие за деятельность OCT, могут вызывать изменения концентрации препарата и приводить к усилению токсичности. Другой механизм поражения почечных канальцев обусловлен реабсорбцией высоких концентраций цитостатиков и их метаболитов из клубочкового фильтрата, что приводит к поражению клеток ка­нальцев [7].

 

Таблица 1 / Table 1

Гломерулярные поражения при химиотерапии

Glomerular lesions in chemotherapy

Морфологические изменения

Химиотерапевтические препараты

ТМА

Митомицин С, гемцитабин, ингибиторы эпидермального фактора роста и тирозинкиназ (бевацизумаб, сунитиниб).

Ингибиторы кальциневрина (такролимус, циклоспорин). mTOR-игибиторы (сиролимус, темсиролимус).

Лучевая терапия.

Интерфероны.

Антрациклины (доксорубицин, даунорубицин)

Мембранопролиферативный гломерулонефрит

Гемцитабин, mTOR-ингибиторы

Фокально-сегментарный гломерулосклероз

mTOR-ингибиторы, антрациклины

Болезнь минимальных изменений

Интерфероны, леналидомид, памидронат, антрациклины, mTOR-ингибиторы

Мембранозная нефропатия

mTOR-ингибиторы

Волчаночно-подобный нефрит

Ипилимумаб

IgA-нефропатия

mTOR-ингибиторы

Острое повреждение почек на фоне химиоте­рапии может быть представлено преренальной, ренальной и постренальной азотемией. В то вре­мя как часть препаратов имеют единственный ме­ханизм, приводящий к почечному повреждению, другие могут вызывают его несколькими путями. В качестве специфического преренального по­вреждения можно привести синдром повышенной проницаемости капилляров при назначения ин­терлейкина-2 или интерферонов. Постренальные причины довольно редки, однако описан геморра­гический цистит, вызванный циклофосфамидом, приведший к возникновению внутрипузырного тромба и обструкции выходного отверстия моче­вого пузыря [1, 9].

Собственные поражения почек наиболее рас­пространены и могут быть разделены на гломе­рулярные, тубулярные и интерстициальные. Гло­мерулярные варианты не так часты, представлены в основном тромботической микроангиопатией (ТМА), вызванной антиангиогенными препарата­ми и гемцитабином [7, 9, 10]. Другие проявления включают фокально-сегментарный гломерулосклероз на фоне всех классов интерферона и памидроната. Гломерулярные поражения при хими­отерапии представлены в табл. 1 [4].

ТМА сопровождается изменениями артериол и капилляров в виде утолщения и воспаления их стенки, отделения эндотелиальных клеток от базальной мембраны, расширения субэндотелиального пространства из-за накопления белков и продуктов распада клеток, а также образования тромбоцитарных тромбов с окклюзией просвета. Наиболее частой причиной возникновения дан­ного гломерулярного поражения являются муцинпродуцирующие опухоли (желудок, молочная железа и легкие), лимфомы, ТКМ, лучевая тера­пия, химиопрепараты (ингибиторы ангиогенеза, митомицин С, гемцитабин, блеомицин, альфа-интерферон). Время возникновения ТМА - от 1 дня до нескольких месяцев после введения цито- статиков. Патогенез данного осложнения до кон­ца не ясен. Возможно имеют значение усиление ангиогенеза, повреждение эндотелиальных кле­ток, а также опухолевая эмболия. Характерна нор­мальная активность ADAMTS-13. Специфического лечения нет, плазмаферез малоэффективен [7, 10].

 

Таблица 2 / Table 2

Тубулоинтерстициальные поражения при химиотерапии [7]

Tubulointerstitial lesions in chemotherapy [7]

Морфологические изменения

Химиотерапевтические препараты

Острый канальцевый некроз

Цисплатин, карбоплатин/окса- липлатин, пеметрексед, митомицин, пеностаин, золедронат

Тубулопатии, синдром Фанкони

Цисплатин, ифосфамид, стреп- тозоцин

Синдром потери солей

Цисплатин, азацитидин

Синдром неадекватной се­креции вазопрессина

Циклофосфамид, винкристин

Нефрогенный несахарный диабет

Цисплатин, ифосфамид

Потеря магния

Цетуксимаб, пантинумаб, циспластин

Кристалл-нефропатия

Метотрексат

Острый интерстициальный нефрит

Анти-СТ1_А4-антитела

Хронический интерстици­альный нефрит

Препараты нитрозомочевины

ТМА на фоне гемцитабина характеризуется протеинурией, артериальной гипертензией. Риск ТМА повышается при длительной (более 4 мес) терапии гемцитабином, при предшествующем применении митомицина. Лечение заключается в отмене препарата, проведении плазмаобмена. Спорным остается вопрос об использовании ритуксимаба или экулизумаба в данной ситуации [7, 9, 11].

Бевацизумаб - рекомбинатное гуманизирован­ное моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов. Назначение препарата сопровождается развитием ТМА с протеинурией в 21-63%, нефротическим синдромом - в 1,8%, артериальной гипертензией - в 3-36% случаев. Цетуксимаб - еще одно моноклональное антите­ло к рецепторам эпидермального фактора роста, характеризуется развитием выраженной гипомагниемии [10].

Тубулоинтерстициальные поражения на фоне химиотерапии встречаются наиболее часто, пред­ставлены следующими видами: острый каналь­цевый некроз, тубулопатии, кристаллическая нефропатия, острый интерстициальный нефрит, хронический интерстициальный нефрит (табл. 2).

Острый канальцевый некроз клинически про­является ренальным ОПП. Однако у ряда пациен­тов длительность его экспозиции и задержка вос­становления могут приводить к развитию ХБП.

Одним из характерных лабораторных признаков считают увеличение экскреции натрия с мочой в связи с нарушением его реабсорбции в прокси­мальных канальцах. Мочевой осадок содержит эпителиальные клетки почечных канальцев и эпителиальные и гранулярные цилиндры. В ряде случаев возникает необходимость проведения за­местительной почечной терапии [6, 7, 11].

Применение некоторых цитостатических пре­паратов может также сопровождаться развитием тубулопатий. Повреждение отдельных сегментов канальцев может протекать как со снижением СКФ, так и с сохранением экскреторной функ­ции почек. Клинически чаще всего наблюдается синдром Фанкони (СФ) - дисфункция прокси­мальных канальцев с нарушением реабсорбции бикарбонатов, аминокислот, глюкозы и неоргани­ческого фосфата. Основные проявления включа­ют недиабетическую глюкозурию, фосфатурию, почечный тубулярный ацидоз. Среди цитостатических препаратов СФ наиболее часто вызывают ифосфамид и платина, в то время как к гипофосфатемии обычно приводит иматиниб [7, 8, 12].

Некоторые препараты (например цисплатин) могут также вызывать развитие «сольтеряющей почки» с повреждением проксимальных каналь­цев и петли Генле. В результате нарушения реаб­сорбции воды, натрия, калия, магния отмечаются полиурия повышенной экскрецией перечисленных ионов, выраженное уменьшением общего объема жидкости, ортостатическая гипотензия [7, 13].

Дистальный нефрон является основным ме­стом реабсорбции магния. Гипомагнезия из-за потери магния с мочой все чаще описывается при применении новых химерных моноклональ­ных антител к рецепторам эпидермального фак­тора роста, включая цетуксимаб и панитумумаб. Частота гипомагниемии на фоне лечения этими препаратами колеблется между 10% и 36%. Пероральный прием магния является первой лини­ей терапии; однако в связи с частыми побочны­ми эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, которые ограничивают приверженность пациента к лечению и не всегда эффективны, тре­буется его внутривенное введение. Гипомагниемия, как правило, разрешается через 4-6 нед по­сле прекращения приема препарата [7, 8].

Вазопрессин (антидиуретический гормон) увеличивает проницаемость клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек для воды, благодаря чему происходит выделение более кон­центрированной мочи. Это происходит в резуль­тате встраивания водных каналов (аквапорины-2) в апикальную мембрану эпителиальных клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек. Химиотерапевтические препараты, такие как цисплатин и ифосфамид, препятствуют активации вазопрессина, что приводит к развитию нефрогенного несахарного диабета. Разрешение явле­ний нефрогенного несахарного диабета обычно происходит в течение от нескольких дней до не­скольких недель после прекращения применения препаратов. Циклофосфамид и винкристин отно­сятся к химиотерапевтическим агентам, которые, напротив, потенцируют высвобождение и дей­ствие вазопрессина [7, 8].

Кристаллическая нефропатия проявляется острым и/или хроническим повреждением почек вследствие преципитации и отложения депозитов кристаллов в просвете канальцев. Кристаллиза­ции подвергается само лекарственное средство или его метаболиты, что зависит от ряда факто­ров, среди которых наиболее значимым является уменьшение объема внутрисосудистой жидко­сти. Клинические состояния, которые сопрово­ждаются уменьшением скорости потока мочи, предрасполагают к осаждению кристаллов. ХБП (особенно с СКФ<60 мл/мин) также увеличивает риск кристаллической нефропатии двумя путя­ми. Во-первых, с уменьшением числа функцио­нирующих нефронов почка более восприимчива к любому воздействию, включая кристалличе­скую нефропатию. Во-вторых, при уменьшении СКФ повышается сывороточная концентрация потенциально нефротоксичных лекарственных препаратов. Опухоль-ассоциированная кристал­лическая нефропатия в основном встречается при синдроме лизиса опухоли при лейкозах и высоко­агрессивных лимфомах. Но этот тип нефропатии не зависит от вида лекарственного препарата, так как любой препарат, вызывающий быструю ги­бель опухолевых клеток и освобождение большо­го количества мочевой кислоты, может привести к отложению кристаллов мочевой кислоты в про­свете канальцев [2]. Лекарственно-обусловленная кристаллическая нефропатия встречается только при применении метотрексата.

Несмотря на большое число сообщений, описывающих лекарственно-индуцированный острый интерстициальный нефрит, данная пато­логия довольно редко встречается после приме­нения обычных лекарственных схем. Исключе­ние составляют новые биологические препара­ты - моноклональные антитела, модулирующие противоопухолевый Т-клеточный иммунитет [7, 14]. В ряде случаев острый интерстициальный не­фрит может трансформироваться в хронический. Такая ситуация встречается, как правило, при сочетании лекарственно- и пациентспецифических факторов (избыточная концентрация препарата, применение других нефротоксичных препаратов, а также сопутствующие заболевания - такие как сахарный диабет и артериальная гипертензия). Есть данные о развитии подобного эффекта в те­чение нескольких месяцев/лет при применении препаратов нитрозомочевины. Для них характер­на дозозависимая нефротоксичность, в большей степени выраженная при применении стрептозо- цина и семустина в сравнении с кармустином и ломустином [6, 7, 12].

Однако «классическими» нефротоксичными цитостатиками являются алкилирующие препара­ты (ифосфамид, платина) и антиметаболиты (ме­тотрексат). Ифосфамид широко используется для лечения различных солидных опухолей, а также ходжкинских и неходжкинских лимфом. Он яв­ляется структурным аналогом циклофосфамида. Нефротоксичными свойствами обладает метабо­лит ифосфамида - хлорацетальдегид, вызываю­щий канальцевое повреждение. Важную роль в этом процессе играет также экспрессия цитох­рома р450, ответственного за метаболизм ифосфамида в токсичные субстраты. Кроме того, ба­золатеральное поглощение ифосфамида, в отли­чие от циклофосфамида, происходит с помощью транспортера OCT-2, который нечувствителен к последнему средству. Риск ОПП при применении ифосфамида несколько меньше в сравнении с цисплатином и коррелирует с временем выведения препарата. Независимыми факторами риска его нефротоксичности являются кумулятивная доза более чем 100 г/м2 и предшествующее использо­вание цисплатина [3, 15]. Чаще, чем острый тубу­лярный некроз, ифосфамид вызывает изолирован­ную проксимальную канальцевую дисфункцию, которая может проявляться либо как синдром Фанкони, либо как изолированный почечный ту­булярный ацидоз. Достаточно частым осложне­нием терапии ифосфамидом является геморра­гический цистит. Его развитие провоцирует один из метаболитов препарата, образующихся в моче, - акролеин. Антидотом является уромитексан - серосодержащее вещество (2-меркаптоэтансульфонат), которое, взаимодействуя с двойной свя­зью в молекуле акролеина, образует стабильный нетоксичный тиоэфир. Кроме того, уромитексан ингибирует процесс образования акролеина из 4-гидроксиметаболитов ифосфамида и тем самым снижает его концентрацию в моче [6, 8, 9].

Циспластин назначается при большом коли­честве солидных опухолей и лимфомы (около 30 разновидностей опухолей). Дозозависимый острый канальцевый некроз при применении дан­ного препарата развивается у 20-30% пациентов, как правило, между 7-м и 10-м днем после введе­ния. Цисплатин может приводить также к изоли­рованной проксимальной тубулопатии (синдром Фанкони, протеинурия, увеличение фосфатурии и натрийурии). Риск возникновения ХБП увеличи­вается у пациентов, получивших 3 цикла терапии (13,8% больных) и более (20,9% больных). Фак­торами риска нефротоксичности на фоне терапии цисплатином являются возраст, сопутствующая патология, статус по ECOG, снижение СКФ (СКФ менее 50 мл/мин/1,73 м2, по мнению ряда авторов, является абсолютным противопоказаниям для на­значения этого препарата) [9, 16].

Цисплатин вызывает ОПП несколькими путя­ми. Основным механизмом является оксидативное повреждение, связанное с гидролизом ионов хлорида и образованием гидроксильных радика­лов. Кроме того, оно может быть реализовано че­рез OCT-2. В результате эпителиоциты аккумули­руют цисплатин, метаболиты которого вызывают оксидативный стресс и продукцию провоспалителных цитокинов. Кроме того, TNF-α усугубля­ет процессы апоптоза. Цисплатин может и непо­средственно вызывать клеточную гибель, активи­руя ряд сигнальных путей, например синтез белка р53. Наконец, цисплатин может повреждать сосу­ды микроциркуляторного русла почек.

Препараты платины второго (карбоплатин) и третьего поколений (оксалиплатин) обладают меньшей нефротоксичностью за счет отсутствия иона хлорида и сниженного поглощения клетками канальцев с помощью OCT-2. Однако в высокой дозе и у пациентов, имеющих соответствующие факторы, эти препараты могут вызвать острый канальцевый некроз [9, 15, 16].

Профилактика ОПП при использовании препа­ратов платины включает адекватную гидратацию и отмену всех потенциально нефротоксичных ле­карственных средств. Режим, состоящий из пред­варительной гидратации с использованием изо­тонического раствора натрия хлорида из расчета 100 мл/ч в течение 12 ч до введения препарата и непрерывного введения раствора натрия хлорида во время и, по меньшей мере, в течение двух дней после лечения цисплатином, рекомендуется при­менять без использования диуретиков, которые могут ухудшить функцию почек. С целью профи­лактики нефропатии, обусловленной повышен­ным образованием мочевой кислоты (максималь­ные концентрации отмечаются через 3-5 дней по­сле введения), назначают аллопуринол или сред­ства, вызывающие подщелачивание мочи. Другие профилактические мероприятия включают ис­пользование аналогов глутатиона - амифостина и тиосульфата натрия. Однако эти препараты не очень хорошо переносятся (могут вызывать тош­ноту и рвоту) и могут уменьшать противоопухоле­вый эффект цитостатиков.

Терапию цисплатин-индуцированного остро­го канальцевого некроза начинают с отмены сле­дующей дозы препарата. Назначают препараты магния. При наличии тяжелых электролитных (гиперкалиемия) и метаболических нарушений может потребоваться проведение заместительной почечной терапии. Тиосульфат натрия и другие антиоксидантные препараты можно назначать не только для профилактики, но и для лечения остро­го канальцевого некроза, однако побочные эффек­ты и недоказанная клиническая эффективность ограничивают его применение.

Другая теоретическая возможность предотвра­щения нефротоксического влияния препаратов платины заключается в назначении препаратов, конкурирующих за связывание с OCT-2, таких как циметидин, однако эта опция не была доказана кли­нически. Также недоказанным является и примене­ние N-ацетилцистеина, витамина С [9, 13, 16, 17].

В настоящее время проводятся ряд клиниче­ских исследований, в которых изучают профи­лактическое действие ингибиторов гистоновой деацетилазы (HDAC), повышающей экспрессию костного морфогенетического белка-7 (BMP-7) посредством эпигенетической модификации [18]. Также весьма перспективными предполагаются экспериментальные исследования талидомида в сочетании с цисплатином и куркумина в сочета­нии с цисплатином при раке молочной железы у крыс [19]. Изучается применение в качестве хи- мио- и радиопротектора препарата темпол, кото­рый представляет собой нитроксид пиперидина - класс стабильных свободных радикалов, которые обладают антиоксидантной активностью, за­щищающими клетки млекопитающих, в частно­сти, от пероксида водорода, супероксида и третбутилгидропероксида [20].

Антиметаболит метотрексат применяют при ряде солидных опухолях, таких как рак молочной железы, рак яичников, а также при лимфомах и лейкемиях, кроме того, используется при некото­рых аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориаз). Механизм действия связан с ин­гибированием дегидрофолатредуктазы - ключе­вого фермента фолатного пути, необходимого для синтеза пиримидина. Препарат блокирует син­тез РНК и ДНК в быстроделящихся опухолевых клетках. До 90% препарата выводится почками. Метотрексат метаболизируется в два первичных производных - 7-гидрокси-МТХ и 2,4-диамино- N10-метилптерокислоту, которые являются, соот­ветственно, в 6 и 10 раз менее растворимыми в моче по сравнению с исходным препаратом. Кри­сталлизация этих веществ является ведущей среди механизмов повреждающего действия метотрек­сата, хотя прямая канальцевая токсичность также может играть определенную роль. Нефротоксичность при применении метотрексата широко ва­рьирует: от 1,8 до 12%. В большинстве случаев пик концентрации креатинина в сыворотке крови наблюдается через 1 нед после введения препа­рата, с восстановлением 2-3 нед спустя, однако в некоторых ситуациях реконвалесценция может за­тягиваться, что увеличивает риск системной ток­сичности препарата, включая миелосупрессию и нейротоксичность [7, 9]. Факторы риска ОПП при применении метотрексата включают: высокие дозы препарата; концентрацию в сыворотке более 15 ммоль/л через 24 ч, 1,5 ммоль/л через 48 ч, 0,5 ммоль/л через 72 ч после введения; предшествую­щую ХБП, гиповолемию [9,12].

Профилактика нефротоксичности метотрексата заключается, в первую очередь, в адекватной гидра­тации, ощелачивании мочи (рН 6-7 повышает рас­творимость метотрексата и его метаболитов в 5-8 раз), применении фолината кальция (лейковорина). Последний является восстановленной формой фо­лиевой кислоты и используется в качестве антидо­та лекарственных средств, которые действуют как ее антагонисты. Лейковорин, в отличие фолиевой кислоты, не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет нормализовать нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное дей­ствие кальция фолината проявляется только в отно­шении здоровых клеток. За счет указанных свойств препарат предотвращает токсическое действие ме­тотрексата на клетки костного мозга и желудочно­кишечного тракта [6].

Схема лечения при развитии ОПП включает назначение лейковорина, однако он не влияет су­щественно на уже развившийся нефротоксический эффект метотрексата. Глюкарпидаза представляет собой рекомбинантный фермент, который метаболизирует метотрексат в нетоксичные производные и снижает уровень препарата в сыворотке на 98% за 15 мин. Очень важно помнить, что концентрация метотрексата остается низкой в течение длитель­ного времени после использования глюкарпидазы, и большинству пациентов не требуется дополни­тельного ее введения. Однако на территории РФ данный препарат не зарегистрирован. Гемодиализ демонстрирует высокую эффективность в сниже­нии концентрации метотрексата, однако, после окончания процедуры концентрация препарата бы­стро восстанавливается [7, 21].

Алгоритм действий при ведении онкологиче­ских пациентов, находящихся в группе риска по развитию нефротоксичности, достаточно полно сформулирован и отражен в Рекомендациях по мо­ниторингу функции почек у онкологических паци­ентов Международного общества гериартрической онкологии (International Society of Geriatric Oncol­ogy (SIOG) [15, 22]. План мероприятий включает:

  • оценку сопутствующей патологии;
  • адекватную гидратацию;
  • оценку расчетной скорости клубочковой фильтрации по одной из расчетных формул;
  • коррекцию дозы для пациентов с нарушенной функцией почек перед каждым введением препа­рата;
  • использование препаратов с наименьшей нефротоксичностью и/или антидотов для предот­вращения нефротоксичности;
  • избегание сочетанного назначения препаратов с потенцированием нефротоксического эффекта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Противоопухолевые препараты вызывают раз­личные виды поражения почек, включающие гло­мерулярные, туболоинтерстициальные повреж­дения, электролитные нарушения, клинически проявляющиеся ОПП с возможностью трансфор­мации в ХБП. Знание факторов риска развития нефротоксичности, связанных как с пациентом, так и с применяемыми цитостатическими препа­ратами, адекватная оценка экскреторной функции почек, предотвращение и своевременное лечение поражения почек на фоне противоопухолевой терапии играют важную роль в ведении пациентов с онкологическими заболеваниями. Мультидисциплинарный подход к решению данной проблемы позволит значительно улучшить результаты лече­ния больных.

Список литературы

1. Givens ML, Wethern J. Renal Complications in Oncologic Patients. Emerg Med Clin North Am 2009;27: 283-291. doi:10.1016/j.emc.2009.01.001

2. Wilson FP, Berns JS. Tumor Lysis Syndrome: New Challenges and Recent Advances. Adv Chronic Kidney Dis 2014;21(1):16-26. doi: 10.1053/j.ackd.2013.07.001

3. Luciano RL, Brewster UC. Kidney Involvement in Leukemia and Lymphoma. Adv Chronic Kidney Dis 2014;21(1):27-35. doi: 10.1053/j.ackd.2013.07.004

4. Jhaveri KD, Shah HH, Patel C et al. Glomerular Diseases Associated With Cancer, Chemotherapy, and Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Adv Chronic Kidney Dis 2014;21(1): 48-55. doi: 10.1053/j.ackd.2013.08.003

5. Perazella MA, Berns JS, Rosner MH. Cancer and the Kidney: The Growth of Onco- nephrology. Adv Chronic Kidney Dis 2014;21(1):4-6. doi: 10.1053/j.ackd.2013.09.002

6. Корман ДБ. Основы противоопухолевой химиотерапии. Практическая медицина, М., 2006: 518; [Korman DB. Fundamentals of antitumor chemotherapy. Practical medicine, M., 2006: 518]

7. Shirali AC, Perazella MA. Tubulointerstitial Injury Associated With Chemotherapeutic Agents. Adv Chronic Kidney Dis 2014; 21(1):56-63. doi: 10.1053/j.ackd.2013.06.010

8. Akilesh S, Juaire N, Duffield JS. et al Chronic Ifosfamide Toxicity: Kidney Pathology and Pathophysiology. Am J Kidney Dis 2014; 63(5):843-850. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.11.028

9. Campbell GA, Hu D, Okusa MD. Acute Kidney Injury in the Cancer Patient. Adv Chronic Kidney Dis 2014;21(1):64-71. doi: 10.1053/j.ackd.2013.08.002

10. Lameire N. Nephrotoxicity of recent anti-cancer agents. Clin Kidney J 2014;7:11-12. doi: 10.1093/ckj/sft135

11. Zupancic M, Shah PC, Shah-Khan F. Gemcitabineassociated thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet Oncol 2007; 8:634-641. doi: 10.1038/cddis.2017.552

12. Волкова МА. Клиническая онкогематология. Медицина, М., 2007: 1120 [Volkova MA. Clinical oncohematology. Medicine, M., 2007: 1120]

13. Ahn MJ, D’Cruz A, Vermorken JB et al. Clinical recommendations for defining platinum unsuitable head and neck cancer patient populations on chemoradiotherapy: A literature review. Oral Oncol 2016;53:10-16. doi: 10.1016/j.oraloncology.2015.11.019

14. Martinez-Castelao A, Gorriz JL, Bover J et al. Consensus document for the detection and management of chronic kidney disease. Nefrologia 2014;34(2):243-262. doi: 10.3265/Nefrologia.pre2014.Feb.12455

15. Aapro M, Launay-Vacher V. Importance of monitoring renal function in patients with cancer. Cancer Treat Rev 2012;38:235-240. doi: 10.1016/j.ctrv.2011.05.001

16. Finkel M, Goldstein A, Steinberg Y et al. Cisplatinum nephrotoxicity in oncology therapeutics: retrospective review of patients treated between 2005 and 2012. Pediatr Nephrol 2014;29:2421–2424. doi: 10.1007/s00467-014-2935-z

17. Damiano S, Ciarcia R, Montagnaro S et al. Prevention of Nephrotoxicity Induced by Cyclosporine-A: Role of Antioxidants. J Cell Biochem 2015;116:364-369. doi: 10.1002/jcb.25022

18. M a T, Huang C, Xu Q et al. Suppression of BMP-7 by histone deacetylase 2 promoted apoptosis of renal tubular epithelial cells in acute kidney injury. Cell Death Dis 2017;8(10):31-39

19. Kumar P, Barua CC, Sulakhiya K et al. Curcumin Ameliorates Cisplatin-Induced Nephrotoxicity and Potentiates Its Anticancer Activity in SD Rats: Potential Role of Curcumin in Breast Cancer Chemotherapy. Front Pharmacol 2017;8:1-32

20. A Double Blind, Placebo Controlled Dose Range Finding Study to Assess the Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of Tempol for the Reduction of Severe Mucositis in Head and Neck Cancer Patients Undergoing Combined Radio- and Chemotherapy. ClinicalTrials. gov Identifier: NCT03480971 First Posted: March 29, 2018

21. Skinner R, Kaplan R, Nathan PC. Renal and Pulmonary Late Effects of Cancer Therapy. Semin Oncol 2013;40(6):757-773. doi: 10.1053/j.seminoncol.2013.09.009

22. Lichtmana SM, Wildiersb H, Launay-Vacherc V et al. International Society of Geriatric Oncology (SIOG) recommendations for the adjustment of dosing in elderly cancer patients with renal insufficiency. Eur J Cancer 2007;43:14-34. doi: 10.1016/j.ejca.2006.11.004


Об авторах

Е. В. Бурнашева
Ростовский государственный медицинский университет
Россия

Отделение гематологии

344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29

канд. мед. наук

Тел.: +7-863-201-44-25, моб. +7 918-557-63-18



Ю. В. Шатохин
Ростовский государственный медицинский университет
Россия

Отделение гематологии

344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29

Проф. Шатохин Юрий Васильевич, д-р мед. наук

Тел.: +7-863-263-23-41, моб. +7-928-100-75-43



И. В. Снежко
Ростовский государственный медицинский университет
Россия

Отделение гематологии

344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29

Доц. Снежко Ирина Викторовна, канд. мед. наук

Тел.: +7-863-263-23-41, моб. +7-928-605-96-61



А. А. Мацуга
Ростовский государственный медицинский университет городская больница №7
Россия

Отделение гематологии, зав. гематологическим отделением

кафедра гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС, ассистент

344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29

344004, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. Профсоюзная, д. 49/52

Тел.: +7-863-263-23-41, моб. +7-918-520-46-25



Для цитирования:


Бурнашева Е.В., Шатохин Ю.В., Снежко И.В., Мацуга А.А. ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ. Нефрология. 2018;22(5):17-24. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-17-24

For citation:


Burnasheva E.V., Shatokhin Y.V., Snezhko I.V., Matsuga A.A. KIDNEY INJURY IN CANCER THERAPY. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(5):17-24. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-17-24

Просмотров: 620


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)