Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК И ОЖИРЕНИЕ: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ И НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ (обзор литературы)

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-25-38

Полный текст:

Аннотация

Использование биомаркеров формирования патологии почек при ожирении с оценкой уровня показателей липидного, углеводного обмена, инсулинорезистентности, сывороточного лептина и адипонектина является перспективным для ранней диагностики ренального поражения при ожирении у детей [1–4]. Непосредственное влияние адипоцитокинов, вырабатываемых жировой тканью, может быть причиной формирования структурных и функциональных почечных нарушений [5, 6].

Для цитирования:


Вялкова А.А., Лебедева Е.Н., Афонина С.Н., Чеснокова С.А., Куценко Л.В., Лукерина Е.В. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК И ОЖИРЕНИЕ: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ И НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ (обзор литературы). Нефрология. 2017;21(3):25-38. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-25-38

For citation:


Vyalkova A.A., Lebedeva E.N., Afonina S.N., Chesnokova S.A., Kutsencko L.V., Lukerina E.V. KIDNEY DISEASES AND OBESITY: MOLECULAR RELATIONSHIP AND NEW APPROACHES TO DIAGNOSIS (literature review). Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(3):25-38. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-25-38

Актуальность проблемы поражения почек у детей с ожирением обусловлена ростом частоты нефропатий, связанных с метаболическими нару­шениями, склонностью к прогрессирующему те­чению и необходимостью оптимизации их ранней диагностики [1-8].

Ранняя диагностика патологии почек основана на выявлении и оценке патогенетических факто­ров риска их формирования [8-11].

Механизмы развития и прогрессирования па­тологического процесса в почках под влиянием избытка массы тела изучены недостаточно. Из­вестны единичные, в основном экспериментальные работы по клиническим [12-14] и эпидемио­логическим [15] исследованиям в этой области.

В исследованиях последних лет установлено прямое повреждающее действие на структуру почечной ткани, эндотелий сосудов почек и кли­ническое значение гиперхолестеринемии, атерогенных фракций липидов, липидных медиаторов (простогландинов), цитокинов, среди которых наиболее значимыми являются медиаторы, непосредственно продуцируемые адипоцитами: леп- тин, альфа-фактор некроза опухоли, интерлейки­ны-1,6,8 [16-21].

В последнее десятилетие распространённость ожирения повышается до эпидемии и является медико-социальной проблемой здравоохранения во всем мире [12, 13, 18, 21]. По глобальным оцен- кам ВОЗ (2014 г.) частота встречаемости ожире­ния среди детей и подростков составляет 17%. Бо­лее 1,9 миллиарда взрослых людей имеют избы­точный вес, из них свыше 600 миллионов людей страдают ожирением [22]. Высокая распростра­ненность ожирения способствует развитию хро­нических заболеваний, в том числе и хронической почечной недостаточности [23-24].

По результатам комплексных исследований установлены клинико-параклинические особен­ности нефропатий у детей на фоне висцерального ожирения, характеризующиеся многофакторной природой развития заболевания на фоне нару­шений липидного, углеводного обмена, высоко­го уровня сывороточного лептина, под влиянием комплекса патогенетических наследственных и медико-биологических (воздействие хронической гипоксии) факторов [7, 17, 19, 25, 26]. Доказано, что у пациентов с нефропатиями на фоне висцераль­ного ожирения липидный спектр сыворотки крови характеризуется повышением атерогенности липи­дов при снижении холестерина липопротеинов вы­сокой плотности [10], увеличением сывороточных триацилглицеринов, общего холестерола, холестерол липопротеидов очень низкой плотности в соче­тании гиперлептинемией и нарушением толерант­ности к глюкозе. Доказано, что у всех пациентов с ХГН, даже при самых благоприятных клинико­метаболических вариантах его течения, отмечается дефект в системе периферической утилизации низ­коплотных липопротеидов. При анализе профилей флотации липопротеидов высокой плотности вы­явлено увеличение третьей и уменьшение второй субфракции липопротеидов высокой плотности у всех пациентов с ХГН , что косвенно указывает на снижение активности фермента лецитинхолестеринацетилтрансферазы при данной патологии [10].

При нефротическом синдроме с минимальны­ми изменениями в дебюте и при рецидивах забо­левания у детей диагностированы 11а, 11б типы ги- перлипопротеинемий. В период ремиссии нефро­тического синдрома в течение 5-10 лет у детей не выявлено нарушений липидного обмена, что подтверждает отсутствие атерогенного характера нефротической гиперлипопротеинемии при дан­ной патологии [16].

Установлено, что повышение сывороточного лептина и нарушение показателей липидного об­мена у детей с нефропатиями на фоне висцераль­ного ожирения ассоциирует с изменениями эхо­графических показателей структурного состояния почек, внутрипочечной гемодинамики и парци­альным снижением почечных функций [17, 19].

Исследования Framingham Heart Study и 18-летнее наблюдение пациентов показали более высокий риск развития третьей стадии хрони­ческой болезни почек (ХБП) у пациентов с ожи­рением (индекс массы тела (ИМТ)> 30 кг/м2) по сравнению с пациентами с избыточным весом (ИМТ 25-30 кг/м2) [23].

Доказано, что заболевания почек прогрес­сируют у пациентов с АГ с формированием не- фросклероза и развитием первично-сморщенной почки. При СД 2 формируется тубулоинтерстици- альный фиброз, гломерулосклероз и развивается диабетическая нефропатия [12-14].

Заболевания почек, связанные с ожирением, с СД, развиваются при взаимодействии нескольких метаболических и гемодинамических факторов, активирующих общие внутриклеточные сигналы, которые, в свою очередь, вызывают выработку цитокинов и факторов роста, формирующих по­чечную недостаточность. Механизмы, лежащие в основе клубочковой гиперфильтрации на фоне ожирения широко обсуждаются в литературе [1]. Признанным механизмом являются данные об увеличении реабсорбции натрия в непосред­ственной близости от трубочек или петли Генле, ведущей к развитию тубулогломерулярной обрат­ной связи - опосредованному уменьшению со­противления афферентных артериол, увеличению внутрикапсулярного давления и скорости клубоч­ковой фильтрации [27].

Среди основных факторов прогрессирования повреждения почек при ожирении выделяют: инсулинорезистентность (ИР), гиперинсулинемию, дислипидемию, нарушение системной и почечной гемодинамики, ишемию тканей почек, ауто- и па- ракринное воздействие гормонов жировой ткани [1, 28-29].

В настоящее время при оценке патофизиологи­ческих механизмов поражения почек особое вни­мание уделяется изучению роли метаболического синдрома (МС). Многие авторы считают, что клю­чевым патогенетическим звеном поражения почек является выработка жировой тканью биологически активных веществ - адипоцитокинов, что позволя­ет рассматривать жировую ткань как активный эн­докринный орган. Среди адипокинов особое вни­мание уделяют лептину и адипонектину [30].

Установлено, что первоначальное увеличение скорости клубочковой фильтрации, связанное с ожирением, является ранним компенсаторным от­ветом, способствующим восстановлению солево­го баланса, несмотря на продолжающуюся акти­визацию реабсорбции. Длительно сохраняющаяся клубочковая гиперфильтрация является причиной развития повреждения ткани почек, особенно у пациентов, имеющих сочетание с АГ. Имеются исследования, в которых показано снижение клу­бочковой гиперфильтрации и повреждения ткани почек при потери веса [31]. Определение марке­ров эндотелиальной дисфункции в настоящее вре­мя является актуальным при многих заболевани­ях, в том числе и при заболеваниях почек [32].

Эндотелиальная дисфункция у больных ХБП рассматривается как дисбаланс между вазокон­стрикторами и релаксирующими факторами, между анти- и прокоагулянтными медиаторами, факторами роста и их ингибиторами [33].

Связь эндотелиальной дисфункции (ЭД) с по­ражением почек представляется закономерной, но недостаточно изученной. Патологическая роль эндотелиальной дисфункции описана при хрони­ческом пиелонефрите, хроническом гломеруло- нефрите [34].

В настоящее время под дисфункцией эндо­телия понимают нарушение равновесия между продукцией вазодилатирующих, атромбогенных, антипролиферативных факторов с одной сторо­ны и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных веществ, которые продуцирует эндотелий - с другой [34]. Маркёрами эндотели­альной дисфункции считают снижение эндотели­ального синтеза оксида азота (NO), повышение уровней эндотелина-1, циркулирующего фактора фон Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена, гомоцистеина, тромбомодулина, рас­творимой молекулы сосудистой межклеточной адгезии BI, С-реактивного белка, микроальбуми­нурию и другие [35].

Микроальбуминурия является доказанным вы­сокочувствительным маркером прогностически неблагоприятного поражения почек, а также отра­жает наличие эндотелиальной дисфункции. Вы­явление неселективной протеинурии свидетель­ствует о грубом повреждении почечных структур и, кроме того, становится непосредственным по­вреждающим фактором, способствующим про­грессированию нефросклероза. Повреждающее действие системной артериальной гипертонии на почки реализуется через нарушение почечной гемодинамики под влиянием каскада изменений в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Появление указанных клинических сим­птомов свидетельствует о выраженном, часто не­обратимом повреждении почечной ткани. В свя­зи с этим продолжается активное исследование ранних биологических показателей почечного повреждения, среди которых активно изучаются маркеры эндотелиальной дисфункции [34].

Варианты поражения почек при ожирении

Строго специфичный клинико-морфологический вариант поражения почек при ожирении не иден­тифицирован. Вместе с тем, оценка выявляемых у большинства пациентов с ожирением изменений мочи, системного АД и внутрипочечной гемодина­мики позволило выделить несколько типичных кли­нических признаков:

  • микроальбуминурия (МАУ), являющаяся локально-почечным маркером генерализованной эндотелиальной дисфункции и стойкой гипер­фильтрации [3, 36];
  • нефротическая или субнефротическая протеинурия, рассматриваемая как следствие прямого повреждения гломерулярной базальной мембра­ны (как результат стойкой гиперфильтрации); при этом гипопротеинемия и отеки, как правило, не формируются [26, 37-38].

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) - поражение почек, обнаруживаемое при биопсии у пациентов с ожирением, имеющих в клинике протеинурию более 1 г/сут. При сравне­нии течения ФСГС-нефропатии, ассоциированной с ожирением и ФСГС с идиопатической формой этого заболевания, установлено, что у большин­ства пациентов протеинурия достигала нефроти­ческого уровня, при этом у пациентов с ФСГС и ожирением выявлена положительная корреляция между индексом массы тела (ИМТ) и уровнем су­точной протеинурии [39,40].

Ренальные эффекты ожирения

Влияние ожирения на почки реализуется через морфологические и функциональные изменения органа [26, 38-40].

Морфологические изменения: Эксперименты на животных показали расширение Боуменовой кап­сулы, быструю гиперплазию гломерул, утолщение клубочковой и трубчатой базальной мембраны, увеличение мезангиальной основы во многих гломерулах и изменения размера почек. Исследования структуры почек у тучных пациентов выявили обусловленную ожирением гломерулопатию (ООГ), которая включает ФСГС, гломеруломегалию, мезангиальную гиперплазию и лизис ножек (подий) подоцитов, а также центральный мезангиальный склероз или утолщение базальной мембраны цен­тральных гломерул и трубок [38].

По сравнению с идиопатическим ФСГС у ООГ реже встречаются склерозированные гломерулы, что отражает более медленно развивающуюся болезнь. Кроме того, при ООГ развивается бо­лее умеренный лизис подий в подоцитах и почти 100%-ый уровень гломеруломегалии. Гломеруломегалия может быть единственным проявлением ООГ без ФСГС. При гистологических исследова­ниях наблюдали гиперплазию юкстагломеруляр- ного аппарата у тучных пациентов с заболевания­ми почек, даже без гипертонии [26, 36-41].

Функциональные изменения: Эксперименты на животных показали существенную клубочковую гиперфильтрацию и повышение почечного кро­вотока, АД, увеличение уровня ренина и инсу­лина в плазме [42]. Функциональные изменения, которые происходят в почках тучных пациентов, включают увеличение ФРГ, повышение почечно­го кровотока, протеинурию субнефротического и нефротического диапазона. В отличие от идиопатического ФСГС у тучных пациентов более вы­сокий альбумин сыворотки, более низкий холестерин сыворотки и ниже выраженность отёков, что связано с сохранением функции трубок в ре­абсорбции белков и меньшим повреждением подоцитов, наблюдаемой при ООГ [43]. На процесс формирования патологии почек при ожирении оказывают влияние гормональные факторы [44].

Гиперинсулинемия

Наибольший практический интерес вызывает раннее нарушение углеводного обмена - инсулинорезистентность (ИР), рассматриваемая не про­сто как метаболический феномен, но как один из ключевых компонентов метаболического синдро­ма (МС), частота и выраженность которого в по­пуляции людей уже приобрели характер «миро­вой эпидемии XXI века» [45].

Развитие ИР приводит к целому ряду негатив­ных патофизиологических системных реакций, которые способны инициировать механизмы де­стабилизации клеток и тканей внутренних ор­ганов, включая почки, вызывая в них анатомо­функциональные нарушения [45].

Инсулинорезистентность приводит к наруше­нию структуры и функции нервной ткани, индуци­рует нейропатию, в основе которой лежит внутрен­няя симпатическая гиперактивность как результат гиперактивации центральных α-адренорецепторов паравентрикулярных гипоталамических ядер, а за­тем и органного (тканевого) адренергического ней- рорецепторного аппарата [46].

Индуцируемая инсулинорезистентностью ней­ропатия приводит к развитию системных и мест­ных (органных и тканевых вазоконстрикторных) реакций, эндотелиальной дисфункции, приво­дящей к дефициту основного вазодилататора - оксида азота NO (т.к. 90% синтеза оксида азота происходит не в эндотелии, а в терминалях нерв­ных окончаний сосудов). Для почек это означает спазмы артериол клубочков, нарушения трофики почки, почечного кровотока, микроциркуляции и клубочковой фильтрации, гипоксию и ишемию почечной паренхимы [47].

Ишемия и гипоксия ткани почек вследствие ИР запускает компенсаторный каскад активации системы «ренин-ангиотензин - альдостерон», ко­торая вносит свой дальнейший вклад в прогресси­рование функциональных и микроциркуляторных нарушений в почках [48].

Установлено, что инсулин индуцирует дила- тацию афферентной артериолы клубочка, тем самым способствуя повышению внутриклубоч- кового давления. Кроме того, участие инсулина в развитии гипертрофии клубочков и гломеруло- склероза при ожирении реализуется и через акти­вацию синтеза некоторых факторов роста (ИФР-1 и ИФР-2) и фиброгенеза [42, 44].

По мнению H. Pham et al. (2011) ИР при забо­леваниях почек развивается вследствие МС, со­путствующему ожирению. Установлено, что уро­вень инсулина крови может неадекватно отражать степень ИР, так как нарушения функции печени и почек способны влиять на метаболизм инсулина. Проведенные исследования показывают, что коррекция ИР может быть важной новой терапевти­ческой целью нефропротективной стратегии [49]. M. Ensling et al. (2011) на основании проведенного анализа баз данных PubMed (1961-2010) утверж­дают, что почки могут быть непосред ственной мишенью для повреждающего воздействия всех компонентов МС, включая ИР[50].

Сами клетки жировой ткани (адипоциты) про­дуцируют различные гормоны и медиаторы - адипокины (лептин, фактор некроза опухолей альфа (ФНО α), резистин и др.), большинство из кото­рых обладает тканедеструктивным действием, способностью индуцировать тканевое воспаление и, как следствие, фиброз [51-52]. Установлено, что развитие и прогрессирование поражения по­чек при ожирении реализуются при участии не­которых гормонов, факторов роста и цитокинов, продуцируемых как непосредственно адипоцитами, так и макрофагами [50].

В настоящее время при изучении роли лепти- на, ФНО - α, ингибитора активатора плазмино- гена 1 (PAI1) и ангиотензина-2, установлено, что лептин - продукт Ob-гена, гормон пептидной при­роды - синтезируется адипоцитами пропорцио­нально массе жировой ткани и играет ключевую роль в гомеостазе энергии, сигнализируя головно­му мозгу о запасах жировой ткани и, таким об­разом, являясь представителем группы гормонов насыщения. Основная функция лептина в норме - стимуляция соответствующих зон гипоталамуса, угнетающих пищевое поведение [44, 53-55]. Из­вестно, что лептин регулирует гомеостаз жирных кислот, предохраняя ткани от эктопического нако­пления липидов (липотоксикоза). У пациентов с ожирением выявлена гиперлептинемия [8] и рези­стентность к данному гормону (подобно инсули- норезистентности), в связи с чем и формируется его стойкая гиперпродукция [56].

При лептинорезистентности активируется перекисное окисление липидов, что стимулирует развитие липотоксических нарушений: инсули- норезистентности, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса. При висцеральном ожире­нии и лептинорезистентности этот гормон влияет на кальцификацию сосудов, аккумуляцию холе­стерина клетками сосудистой стенки, повышение тонуса симпатической нервной системы.

Рецепторы к лептину обнаруживаются в клет­ках канальцевого эпителия. Следствием их стиму­ляции являются увеличение диуреза и натрийу- реза, при этом уровень АД и экскреции калия с мочой не изменяются. В работах последних лет показано, что при ожирении лептин индуциру­ет продукцию коллагена I типа мезангиальными клетками и стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, опосредованно вызывая гипертрофию клубочков. Избыток лептина способен непосредственно ак­тивировать пролиферацию мезангиоцитов и про­дукцию ими медиаторов фиброгенеза (трансфор­мирующего фактора роста-бета (ТФР-β), обладает антинатрийуретическим действием и значительно усиливает инсулинорезистентность [57].

В 1985 г. открыт гормон жировой ткани - адипонектин. У пациентов с ожирением наблюдается снижение активности и концентрации адипонек- тина в плазме крови. Установлено, что адипонек- тин способен препятствовать дифференцировке преадипоцитов, участвовать в регуляции жирового обмена [51, 52]. Существует обратная взаимосвязь между уровнем адипонектина и массой жировой ткани, показателем отношения «объем талии/ объ­ем бедер». При развитии ожирения происходит не только значительное уменьшение уровня адипонектина в крови, но снижение экспрессии рецепторов к адипонектину, в результате чего защитные механиз­мы адипонектина в отношении развития атероскле­роза утрачиваются. По данным многочисленных исследований при снижении веса у пациентов с

ИМТ выше 30 кг/м2 более, чем на 12% (около 14 кг) от исходного значения на протяжении 8 недель, от­мечается увеличение уровня адипонектина на 22% от исходного, а снижение веса на 5-7 кг не сопрово­ждается значительным повышением уровня адипонектина. Известно, что этот гормон оказывает тор­мозящее действие на процессы дифференцировки преадипоцитов, препятствует адгезии тромбоцитов к эндотелию, трансформации макрофагов в пени­стые клетки, пролиферациии миграции миоцитов, захвату ЛПНП при формировании атеросклероти­ческой бляшки, что указывает на его антиатерогенное и противовоспалительное действие.

Адипонектин снижает активность миеломо- ноцитов, фагоцитов, уменьшает синтез фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) макрофагами, тор­мозит обусловленную ростовыми факторами пролиферацию гладкомышечных клеток в аорте. Адипонектин обладает противовоспалительными свойствами благодаря способностям увеличивать уровни интерлейкина-10 (ИЛ-10), интерлейки­на-1 (ИЛ-1) и снижать концентрацию в крови ИЛ- 6. Несомненным признается тот факт, что адипонектин оказывает положительный эффект на ме­таболизм глюкозы, чувствительность к инсулину миоцитов и гепатоцитов [58].

Один из главных механизмов поражения по­чек, индуцируемого лептином и другими адипо- кинами, - общая дисфункция эндотелиоцитов почечных клубочков. Под действием лептина эн­дотелий начинает продуцировать медиаторы вазоконстрикции, тканевой гипоксии и антинатрийуреза (ангиотензин II, эндотелин-1), а также факто­ры роста и фиброгенеза (ТФР-β, основной фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста), компоненты эндотелий-зависимого звена гемостаза (ингибитор активатора плазминогена типа1) [54]. Все эти факторы, а также наблюдаю­щееся при стойкой гиперлептинемии расстрой­ство эндотелий-зависимой вазодилатации, свя­занное с угнетением эндотелиальной NO-синтазы и резким уменьшением сродства эндотелиоцитов к образовавшемуся NO, приводят к выраженным нарушениям внутрипочечной гемодинамики, наблюдающимся уже тогда, когда показатели, харак­теризующие фильтрационную функцию почек, остаются в пределах нормальных значений [47].

При ожирении развивается воспалительный процесс, связанный с инфильтрацией макрофа­гов в почках. Инфильтрация макрофагов, в свою очередь, становится источником повышения чис­ла целого ряда медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6,

С-реактивный белок, хемоаттрактантный протеин 1 моноцитов и фактор, ингибирующий миграцию макрофагов [59]. Кроме того, висцеральные адипоциты вырабатывают адипокины, такие как адипонектин и лептин, которые играют роль в пато­физиологии поражения почек. Кроме адипокинов и медиаторов воспаления, такие вазоактивные пептиды, как ангиотензин II, также способству­ют развитию гломерулопатии, ассоциированной с ожирением и СД [10].

Доказано, что у пациентов с ожирением вы­явлены стабильно низкие уровни адипонектина в циркулирующей крови [60].

Нами установлено, что первой клинической стадией поражения почек при ожирении являет­ся нарушение внутрипочечной гемодинамики [2]. По мере прогрессирования тубулярной и (или) гломерулярной эндотелиальной дисфункции вы­являются постепенное снижение почечного функ­ционального резерва [44].

В норме лептин циркулирует в крови, главным образом, в связанной форме, достигает гипотала­муса, проходя через гематоэнцефалический барьер и проявляет действие, уменьшая аппетит и увели­чивая метаболизм. Трансдукция сигнала после свя­зывания лептина с гипоталамическими рецептора­ми, включает уменьшение секреции нейропептида Y (NPY) и изменения в образовании меланокорти- на, которые изменяют пищевое поведение и вы­зывают насыщение. Уровни лептина изменяются в течение дня, повышаясь ночью, с чем и связано отсутствие аппетита в ночное время.

Установлено, что у тучных пациентов выра­жена экспрессия лептиновой м-РНК в подкожной жировой ткани. Но у них развивается лептиноре- зистентность из-за дефектного транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер, что и приводит к гиперлептинемии. Гиперлептинемия обусловливает повышение аппетита и, как след­ствие, увеличение массы тела. Кроме того, вы­сокие уровни инсулина у тучных пациентов не­посредственно стимулируют производство лептиновой м-РНК. Другие факторы (пубертатный возраст, женский пол, повышение уровня IL-1, ФНО-α, кортикостероиды) увеличивают секре­цию лептина, в то время как менопауза, старение, голодание - уменьшают. С другой стороны, лептин снижает секрецию инсулина и увеличивает гематопоэз, ангиогенез, термогенез [56, 57].

Лептин экскретируется почками. В терминаль­ной стадии хронической почечной недостаточно­сти уровень лептина повышается. Этому способ­ствуют такие факторы, как тучность и воспаление [10, 29]. В экспериментах на животных показано, что лептин вызывает быстрое увеличение клу­бочковых эндотелиальных клеток, увеличивает экспрессию ТФР-β 1 с увеличением образования м-РНК коллаген IV типа. Эти факторы приводят к ФСГС и протеинурии. Кроме того, лептин связан с адренергической активацией, повышением АД, тахикардией, что объединяет повреждение почек и гипертонию при ожирении.

В ткани почек активно экспрессируется м-РНК рецептора лептина. Предполагают, что это связа­но с транспортом лептина через ткань почки - это основной этап тканевого захвата и катаболизма лептина. Лептиновый рецептор - член семей­ства цитокиновых рецепторов gp 130. Выделяют 6 изоформ лептиновых рецепторов [Ов-R (a-f)]. Среди них вариант Ов-Ra транспортирует лептин через гематоэнцефалический барьер, и вариант Ов-Rb представляет рецептор, необходимый для внутриклеточной трансдукции сигнала. Длин­ная изоформа рецептора Ов-Rb экспрессируется в мозге, особенно в гипоталамических ядрах. В периферических тканях длинная изоформа Ов- Rb была обнаружена только в надпочечниках и пирамидальной области почек [37, 44]. Роль по­чек в выделении лептина у человека оценивают при измерении концентрации лептина в плазме артериальной и венозной крови. Показано, что при однократном прохождении через почки кон­центрация лептина в плазме крови снижается на 17% [40, 56]. K. Sharma et al. (2008) сообщили об уменьшении концентрации лептина на 12% при прохождении через почки у здоровых лиц [61]. У пациентов с умеренно выраженным снижением функции почек выделение лептина было значи­тельно снижено. В ходе экспериментальных ис­следований показано, что у крыс, подвергшихся двухсторонней нефрэктомии, снижается уровень выделения лептина [62, 63]. Вероятно, почки яв­ляются основным органом выведения лептина из организма.

При обследовании 70 пациентов с абдоми­нальным ожирением выявлена артериальная ги­пертензия у 68%. Доказано, что по мере возрас­тания ИМТ нарастает частоты поражения почек. С увеличением массы тела происходит прогресси­рующее увеличение концентрации лептина в сы­воротке крови, достигающей максимальных зна­чений у пациентов с морбидным ожирением [5]. Аналогичные результаты продемонстрированы и другими исследователями [8, 9].

Механизм повреждающего действия лептина на ткань почек при ожирении и метаболическом синдроме до конца не ясен. Установлено, что реа­лизация эффектов лептина осуществляется через рецепторы, расположенные преимущественно во внутренней зоне мозгового вещества, пирамидах, канальцах и собирательных трубочках. В этой связи предполагают, что лептин оказывает прямое повреждающее действие на структуру и функции почек [64]. В эксперименте было показано, что введение рекомбинантного лептина стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток клубочка и увеличивает продукцию коллагена I и IV типа, приводя к формированию гломерулосклероза и развитию протеинурии даже при нормальном уровне АД. Описано опосредованное влияние лептина на почку [30].

ФНО α, как один из основных индукторов инсулинорезистентности, наиболее активно образу­ется в адипоцитах висцеральной жировой ткани. Являясь одним из ключевых провоспалительных факторов, он стимулирует активацию ядерного фактора транскрипции с последующим увеличе­нием синтеза ЭТ1 в мезангиальных клетках почек и активацией процессов пролиферации и склероза в почечной ткани [65].

Кроме того, ФНО α принадлежит ключевая роль в активации продукции PAI1. При нормаль­ной массе тела его синтез происходит преимуще­ственно в гепатоцитах и эндотелиальных клетках, в меньшей степени - в клетках гладкой мускула­туры и тромбоцитах. Доказано, что при ожирении повышается экспрессия гена PAI1 в жировой тка­ни сальника, являющегося одним из ведущих ис­точников избытка этого маркера эндотелийзависимого звена гемостаза в плазме наряду с ЛПНП и ЛПОНП, способствующего тромбообразованию и нарушениям микроциркуляции [66].

Висцеральная жировая ткань синтезирует и секретирует ангиотензиноген, превращающийся под влиянием локально продуцируемого ренина и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в АТП. Последний регулирует дифференциров- ку клеток жировой ткани, а также способствует увеличению плазменной концентрации лептина. Предполагают, что, вызывая стойкую вазокон- стрикцию, АТП способствует снижению перфу­зии жировой ткани, что, в свою очередь, ведет к нарушению обмена глюкозы и свободных жирных кислот в адипоцитах и впоследствии - к усугубле­нию инсулинорезистентности [67].

АТП, в том числе его локально-почечный пул, стимулирует пролиферацию мезангиальных кле­ток и продукцию ими коллагенов, факторов хе­мотаксиса и трансформирующего фактора роста β1, которые способствуют нарастанию макрофагальной инфильтрации, тубулоинтерстициального воспаления и фиброза и в итоге - прогрес­сированию гломерулосклероза. Кроме того, АТП непосредственно увеличивает проницаемость базальной мембраны клубочков, таким образом способствуя нарастанию протеинурии. Вызывая спазм преимущественно выносящей артериолы, АТП обусловливает повышение внутриклубочкового давления и увеличение градиента почечного транскапиллярного давления. Спазм клубочковых артерий может приводить к перераспределению крови в почке: увеличивается шунтирование ее в сосуды почечных пирамид, что ведет к частичной ишемии структур почечной коры [68].

Ангиотензин II играет важную роль в развитии и прогрессировании нефроттии. Это главным образом связано с клубочковой капиллярной ги­пертонией и гипертрофией мезангиальных кле­ток. Особенно это выражено при ожирении, когда увеличенные уровни ангиотензина II сопровожда­ются гиперинсулинемией [66]. Эстрогены вызы­вают изменение соотношения аполипопротеинов A-IV и B и увеличение клубочковой секреции бел­ка десмина и коллагена IC типа, с последующим почечным повреждением [36].

Таким образом, ожирение приводит к прогрес­сивному повреждению почек через множество механизмов. ООГ включает широкий диапазон морфологических и функциональных изменений в почках: гломерулосклероз, тубулоинтерстициальный фиброз, гломеруломегалию, клубочковую гипертрофию, утолщение клубочковой базальной мембраны и протеинурию [36].

Почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации увеличены при ожирении и связаны с появлением альбумина в моче (альбуминурия) [68]. Эпидемиологические исследования показа­ли, что наличие микроальбуминурии 30-300 μg/ mg, ассоциирует с увеличением частоты сердечно­сосудистых заболеваний [36]. Отношение альбумина/креатинина (в норме 10-30 μg/mg) связано с бо­лее высоким сердечно-сосудистым риском [36, 69].

Появление МАУ зависит от начального веду­щего механизма её развития. Основными пуско­выми механизмами являются эндотелиальная дисфункция и клубочковая гиперфильтрация. По­вышение внутриклубочкового давления происхо­дит по причине сужения выносящей артериолы в результате непосредственного влияния на эндоте­лий сосудов или гиперактивации симпатической нервной системы. В результате данных измене­ний наблюдается усиление процессов фильтра­ции - гиперфильтрация, и увеличение поступле­ния альбуминов в первичную мочу [69, 70].

Вторым ведущим механизмом поступления альбуминов в мочу является непосредственное поражение эндотелия сосудов. Известно, что на­личие МАУ коррелирует с признаками эндоте­лиальной дисфункции по результатам пробы с реактивной гиперемией, позволяющей оценить степень эндотелийзависимой дилатации плече­вой артерии. Эндотелиоцит - главная мишень для факторов риска, ведущих к возрастанию мочевой экскреции альбумина. Несомненным является тот факт, что стойкое повышение АД сопровождает­ся существенной интенсификацией воздействия на эндотелий гемодинамического удара - так на­зываемого shear stress, при котором эндотелиоци- ты растягиваются, взаимодействия между ними нарушаются. Гемодинамический удар способен сам приводить к повышению экспрессии эндо­телиальными клетками некоторых вазоактивных молекул с преимущественно вазоконстрикторным действием - ангиотензина II , эндотелина I, моле­кул адгезии (VCAM-1), компонентов эндотелий- зависимого звена гемостаза (ингибитора актива­тора плазминогена типа 1). Таким образом, эндо­телиальная дисфункция является интегральным маркером поражения органов - мишеней при АГ, и в первую очередь почек [71].

Инсулинорезистентность, окислительный стресс и воспаление приводят к альбуминурии и снижению почечной функции, но основные меха­низмы развития этих нарушений неясны.

K.Sharma et al. (2008) описывают роль адипо- нектина в развитии альбуминурии [61]. Адипо- нектин секретируется исключительно адипоци- тами. Адипонектин циркулирует в плазме в виде различных комплексов: высокая молекулярная масса (HMW; 12-к 36-mer), низкая молекулярная масса (hexamer) и в форме тримера. Общее коли­чество и высокомолекулярная форма адипонектина характерны для женщин и снижении степени ожирения [42-43]. Низкие уровни адипонектина наблюдаются при СД 2, воспалении и атероскле­розе [12]. Эффекты тиазолидинедионов, повы­шающие чувствительность к инсулину связаны с увеличением уровня высокомолекулярной формы адипонектина [43, 51].

В последние годы активно изучается действие факторов риска, составляющих метаболический синдром (МС): артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность [72-77]. Доказано, что влияние этих факторов на почечную ткань во многом стереотипно: первым этапом поражения почек всегда является дисфункция гломерулярных эндотелиоцитов. В дальнейшем, в зависимости от преобладающего фактора, картина почечного поражения может стать более специфичной (ги­пертоническая, диабетическая нефропатия) и на определенной стадии изменения ткани почек при МС развивается фокально-сегментарный гломеру- лосклероз или тубулоинтерстициальный фиброз. При фокально-сегментарном гломерулосклерозе, ассоциированном с ожирением, возможна «боль­шая» (>3г/сут) протеинурия, не приводящая, к снижению сывороточной концентрации альбуми­на и другим признакам нефротического синдро­ма. Ассоциированный с ожирением фокально­сегментарный гломеруло склероз развивается мед­ленно и встречается сравнительно редко (часть случаев его, очевидно, остается нераспознанной в связи с тем, что биопсию почки этим пациентам, как правило, не выполняют); о его формировании с наибольшей достоверностью свидетельствует на­растание экскреции альбумина с мочой [61, 63, 72].

Анализ морфологической картины почечной ткани у пациентов, у которых была выполнена нефрэктомия по поводу почечно-клеточного рака, показал, что у пациентов с МС достоверно более выраженными оказались атрофия канальцев, ин­терстициальный фиброз, артериолярный склероз, а также гломерулосклероз. Спустя 1 год наблюде­ния за этими пациентами установлено, что ско­рость клубочковой фильтрации была достоверно ниже по сравнению с пациентами без МС [66].

По результатам эпидемиологических иссле­дований, доказано, что МС и его составляющие представляют собой одну из основных детерми­нант хронической болезни почек, при которой имеется основной ее признак - стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации [28]. Установ­лено, что по мере увеличения индекса массы тела риск терминальной почечной недостаточности возрастает более чем в 7 раз.

В исследовании Strong Heart Study показано, что наличие МС сопряжено с увеличением на 40% вероятности стойкой микроальбуминурии и сни­жением на 30% (менее 60 мл/мин/1,73 м2) расчет­ной скорости клубочковой фильтрации, что соот­ветствует III стадии хронической болезни почек. Обследование 994 жителей Финляндии, страдав­ших артериальной гипертензией, выявило, что при МС вероятность развития хронической почечной недостаточности возрастает в 2,79 раза. Показа­но, что риск хронической болезни почек возрас­тает по мере увеличения числа компонентов МС: присутствие одной составляющей его увеличивает относительный риск почечного поражения в 1,49 раза, двух - в 1,86, трех - в 2,65 раза. У пациентов, имеющих МС, вероятность возникновения при­знаков хронической болезни почек (альбуминурия, снижение расчетной скорости клубочковой филь­трации) увеличивается более чем на 80% [29].

При обследовании молодых мужчин, имею­щих абдоминальное ожирение, выделены группы со сниженным и истощенным почечным функ­циональным резервом, при котором исходный почечный плазмоток был ниже должного, рассчи­танного по номограмме. Установлено, что у этих пациентов с абдоминальным ожирением даже при приеме каптоприла под контролем результатов радиоизотопной нефросцинтиграфии, выявлено дальнейшее снижение почечного плазмотока. В группе пациентов с истощенным почечным функ­циональным резервом наблюдались максимально выраженные расстройства эндотелий-зависимой вазодилатации и наиболее высокий уровень; плаз­менной концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1, микроальбуминурии) [11, 36, 66, 73-75].

При диагностике поражения почек у пациентов с ожирением изменения мочи мало информатив­ны: лейкоцитурия, эритроцитурия не характерны, протеинурия не превышает уровень «следовой».

Значительно более точным методом диагности­ки ранней стадии поражения почек является количе­ственное определение альбумина в моче, позволяю­щее своевременно выявить микроальбуминурию [75]. Нами было выявлено, что на этапе скринин­гового обследования возможно использование тест-полосок (микраль-тест). Обязательно также опре­деление сывороточной концентрации креатинина и расчет скорости клубочковой фильтрации по фор­мулам Cockroft-Gault или MDRD (у детей по Швар­цу). Результаты нашего исследования доказали, что необходима оценка показателей, характеризующих обмен липопротеидов (сывороточная концентрация общего холестерина, липопротеидов низкой, очень низкой и высокой плотности, триацилглицеридов), тощаковой гликемии и урикемии, а также проведе­ние диагностических тестов, использующихся для диагностики инсулинорезистентности [2].

Нами доказано, что клинико-параклинические особенности нефропатий у детей на фоне висце­рального ожирения характеризуются многофак­торной природой заболевания с нарушениями липидного, углеводного обмена, высоким уров­нем сывороточного лептина, влиянием комплекса наследственных и медико-биологических (воз­действие гипоксии) факторов. Установлено, что у больных с нефропатиями на фоне висцерального ожирения липидный спектр сыворотки крови ха­рактеризуется повышением атерогенности при снижении холестерина липопротеидов высокой плотности, увеличением сывороточных триацилглицеридов, общего холестерола, холестерина ли- попротеидов очень низкой плотности в сочетании с гиперлептинемией и нарушением толерантно­сти к глюкозе. Выявлено, что повышение уровня сывороточного лептина и нарушение показате­лей липидного обмена у детей с нефропатиями на фоне висцерального ожирения ассоциирует с изменениями эхографических показателей струк­турного состояния почек, внутрипочечной гемо­динамики и парциальным снижением почечных функций. Для диагностики патологии почек у де­тей с висцеральным ожирением информативными являются комплекс показателей: микроальбуми­нурия, уровень лептинемии, показатели углевод­ного и липидного спектра крови в сочетании с эхографическими параметрами структурного со­стояния почек, внутрипочечной гемодинамики и состоянием функции почек. Гиперлептинемия, повышение атерогенности сыворотки крови за счет снижения ХС ЛПВП и увеличения ХС ЛПНП являются предикторами развития патологии по­чек у детей с висцеральным ожирением [8].

Для ранней диагностики нефропатий у детей с висцеральным ожирением в программу диагно­стического обследования помимо общепринятых показателей рекомендовано включить определе­ние уровня сывороточного лептина, микроальбу­минурии, липидного спектра крови, показателей внутрипочечной гемодинамики, результатов су­точного мониторирования артериального давле­ния и функционального состояния почек с оцен­кой функционального почечного резерва.

Применение диагностической таблицы с опре­делением комплекса показателей: микроальбуми­нурии, структурно-функционального состояния почек по данным цифрового допплеровского кар­тирования, допплерографии почечных сосудов и функционального почечного резерва позволяет совершенствовать диагностику нефропатий у де­тей с висцеральным ожирением [8].

Разработанный алгоритм ранней диагностики поражения почек у детей с висцеральным ожи­рением рекомендовано использовать в практике врачей-педиатров, детских нефрологов и детских эндокринологов [8].

За последние 15 лет значительные успехи до­стигнуты в определении роли липидов в биологии подоцитов [77-80]. Сложное структурное устрой­ство подоцита обеспечивает широкий набор его функций и приспособительных реакций в физио­логических условиях, но в то же время делает эту клетку очень чувствительной к повреждению. После воздействия различных патогенных фак­торов (метаболических, токсических, гемодина- мических) подоциты подвергаются структурно­функциональным изменениям (рис. 1) [81]. Нару­шения функционирования этих важнейших кле­точных структур канальцевого аппарата получили обозначение подоцитопатий.

Признаками подоцитопатии являются сгла­живание ножек подоцитов с нарушением прони­цаемости щелевидной диафрагмы, гипертрофия, апоптоз, отслоение подоцитов от БМК со слущи- ванием их в мочевое пространство и появлением в моче как целых клеток (подоцитурия), так и его структурных белков (нефрина, подоцина и др.), уменьшение количества подоцитов в клубочке (подоцитопения) [78-81].

 

Рис.1. Ожирение и подоцитопатии [81].

 

В настоящее время установлено, что феномен сглаживания ножковых отростков представляет собой неспецифическую реакцию эпителиальной клетки на действие патогенного фактора . Он обу­словлен нарушениями актинового цитоскелета подоцита с реорганизацией его в плотную сеть, что ведет к дислокации щелевидной диафрагмы к апикальной поверхности подоцита, слиянию фильтрационных щелей и увеличению прони­цаемости гломерулярного фильтра. С открытием большого количества подоцитарных белков рас­шифрована сложная молекулярная организация ножковых отростков подоцитов. Идентифициро­ваны особые адгезивные соединения, образую­щие фильтрационные щели, основным компонен­том которых является трансмембранный белок нефрин, который участвует в связывании с акти- новым цитоскелетом подоцитов, с другой сторо­ны, через взаимодействие экстрацеллюлярных доменов между собой - в формировании межподоцитарной щелевой диафрагмы [79-]. Нефринпорообразующий белок, который необходим для формирования структуры основного компонента почечного фильтра - фенестрированной мембра­ны. Нефрин формирует комплексы с другими про­теинами: подоцином и молекулой CD2AP. При целостности щелевой диафрагмы через барьер не могут пройти белковые молекулы, например, сы­вороточный альбумин [79-81].

При дефиците нефрина наблюдаются про- теинурия, гипоальбуминемия, гиперлипидемия и др. Гипергликемия приводит к активации ренинангиотензиновой системы (РАС) и повышению уровня ангиотензина II [78-80] и способствуют количественным и функциональным нарушениям подоцитов и снижению экспрессии вырабатывае­мого ими нефрина. Усиливающаяся в результате этих повреждений фильтрация белка, в свою оче­редь, может приводить к избыточной секреции эпителием проксимальных канальцев специфи­ческого почечного фактора фиброза MCP-1, экспрессия которого индуцируется гипергликемией. МСР-1 вызывает усугубление процессов воспале­ния и фиброза в почечных канальцах и интерсти- ции. Усиленная экскреция нефрина с мочой сви­детельствует о подоцитопатии [79].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Научные исследования последних лет по про­блеме поражения почек у детей с ожирением про­водятся в направлении изучения биомаркеров формирования патологии почек с оценкой уровня показателей липидного, углеводного обмена, инсулинорезистентности, сывороточного лептина и адипонектина [1-4].

Установлено, что непосредственное влияние адипоцитокинов, вырабатываемых жировой тка­нью, может быть причиной формирования струк­турных и функциональных почечных нарушений [5, 6]. Перспективным является выявление молеку­лярных механизмов, лежащих в основе взаимосвя­зей патологии почек при ожирении для разработки новых диагностических подходов к использова­нию биомаркеров уже на ранних стадиях избыточ­ного накопления жировой ткани в организме и из­менений в органах-мишенях, в том числе и почках.

Доказано, что основными звеньями патогене­за нефропатии при ожирении являются не только гемодинамические нарушения и эндотелиальная дисфункция, но и повышенная секреция провоспалительных адипокинов, снижение образова­ния адипонектина, липотоксичность, латентное воспаление, гиперурикемия и другие механиз­мы. До открытия лептина общее представление о жировой ткани рассматривалось как пассивное депо хранения триглицеридов. В настоящее вре­мя доказано, что адипоциты секретируют белки, которые активно управляют энергетическим го­меостазом, участвуют в регуляции углеводного и липидного обмена, а также нейроэндокринной и сердечно-сосудистой и другими системами. Вы­явление ведущих патогенетических факторов, действующих на почку, которые тесно взаимосвя­заны, дополняют и активируют друг друга, позво­ляет сформировать группу риска по нефропатиям у детей с избыточной массой тела.

А.А. Крячковой и соавт. доказано, что увеличе­ние степени ожирения при метаболическом син­дроме сопровождается нарастанием концентра­ции лептина в сыворотке крови. Гиперлептинемия тесно связана с антропометрическими показате­лями и функциональными параметрами почек и является фактором риска развития артериальной гипертензии при ожирении [5].

Адипонектин - адипокин, наиболее вероятный критерий для исследований связи между жиро­вой тканью и почечной функцией. Использование адипонектина как биомаркера альбуминурии при ожирении - важный шаг к профилактике и лече­нию почечных заболеваний [76,77].

Результаты многочисленных клинико­экспериментальных и эпидемиологических иссле­дований свидетельствуют о всё более возрастаю­щей роли системных гормонально-метаболических факторов в патогенезе патологии почек. Перспек­тивным направлением патогенетической профи­лактики и лечения заболеваний почек является междисциплинарный подход, в рамках которого особый интерес представляет один из ключевых компонентов метаболического синдрома - инсулинорезистентность, оказывающая разносторонние патофизиологические эффекты, способные приво­дить к развитию и прогрессированию заболеваний почек. Раннее выявление и коррекция инсулинорезистентности у пациентов с метаболическими на­рушениями и заболеваниями почек будут способ­ствовать как патогенетической профилактике этих заболеваний, так и оптимизации их современного лечения, стандартные схемы диагностики и тера­пии которых пока не учитывают индивидуальные особенности гормональнометаболического статуса пациента, а потому нередко болезнь носит дли­тельный, рецидивирующий или прогрессирующий характер [10, 16, 29].

Ожирение наряду с другими элементами мета­болического синдрома тесно взаимосвязаны. Каж­дый из них вносит свой вклад в развитие и про­грессирование заболеваний почек. Воздействие множественных факторов приводит к вазодилата- ции почечных сосудов, клубочковой гиперфиль­трации и альбуминурии с дальнейшим развитием нефропатии. Присоединение АГ способствует прогрессированию заболевания с формированием хронической болезни почек. Дальнейшие иссле­дования молекулярной взаимосвязи при нефропа­тиях у детей с ожирением позволят индивидуали­зировать подход к каждому ребенку с избыточной массой тела, диагностировать и корректировать ведущее звено нарушенного метаболизма.

Раннее выявление болезни, контроль веса, уровня гипергликемии и АД, ведение правильно­го образа жизни и новые подходы к диагностике и лечению заболевания могут привести к умень­шению риска высокой частоты заболеваемости и смертности от почечной патологии, связанной с ожирением, СД и другими обменными заболева­ниями [1, 11, 58].

Использование ранних биомаркеров патологии почек при ожирении с оценкой уровня показате­лей липидного, углеводного обмена, сывороточ­ного лептина и инсулинорезистентности является перспективным для диагностики ренального по­ражения при ожирении у детей [1, 8].

Об авторах

А. А. Вялкова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

профессор, заведующая кафедрой факультетской педиатрии, эндокринологии, д.м.н.,  

460000, Оренбург, ул. Советская, д. 6



Е. Н. Лебедева
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

доцент, кафедра биологической химии, к.м.н.,

460000, Оренбург, ул. Советская, д. 6



С. Н. Афонина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

доцент, кафедра биологической химии, к.м.н. 

460000, Оренбург, ул. Советская, д. 6



С. А. Чеснокова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

клинический ординатор, кафедра факультетской педиатрии, эндокринологии,

460000, Оренбург, ул. Советская, д. 6



Л. В. Куценко
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

ассистент, кафедра факультетской педиатрии, эндокринологии 

460000, Оренбург, ул. Советская, д. 6



Е. В. Лукерина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

аспирант, кафедра факультетской педиатрии, эндокринологии 

460000, Оренбург, ул. Советская, д. 6



Список литературы

1. Вялкова АА, Лебедева ЕН, Красиков СИ и др. Клинико-патогенетические аспекты повреждения почек при ожирении (обзор литературы). Нефрология 2014; (3): 24- 33 [Vyalkova AA, Lebedeva EN, Krasikov SI i dr. Kliniko-patogeneticheskie aspekty povrezhdeniya pochek pri ozhirenii (obzor literatury). Nefrrologiya 2014; (3): 24- 33]

2. Вялкова АА, Зорин ИВ, Седашкина ОА и др. Биомаркеры ренального поражения при патологии органов мочевой системы у детей. Нефрология 2012; (3): 68-75 [Vyalkova AA, Zorin IV, Sedashkina OA i dr. Biomarkery renal’nogo porazheniya pri patologii organov mochevoj sistemy u detej. Nefrologiya 2012; (3): 68-75]

3. Вялкова АА, Савельева ЕВ, Барсукова СВ, Дребнева СА. Факторы риска и биомаркеры диагностики вторичных заболеваний почек у детей. Материалы VIII Российского форума с международным участием «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения» (Санкт-Петербург,12-13 сентября 2016). СПб., 2016; 30-31 [Vyalkova AA, Savel'eva EV, Barsukova SV, Drebneva SA. Faktory riska i biomarkery diagnostiki vtorichnyh zabolevanij pochek u detej. Materialy VIII Rossijskogo foruma s mezhdunarodnym uchastiem “Pediatriya Sankt-Peterburga: opyat, innovacii, dostizheniya” (Sankt-Peterburg,12-13 sentyabrya 2016). SPb., 2016; 30-31]

4. Смирнова НН, Куприенко НБ. Нефропатия ожирения в педиатрии. Нефрология 2013 (6): 37-45 [Smirnova NN, Kuprienko NB. Nephropathy in pediatric obesity. Nefrologiya 2013 (6) 37-45]

5. Крячкова АА, Савельева СА, Галлямова МГ и др. Роль ожирения в поражении почек при метаболическом синдроме. Нефрология и диализ 2010; 12 (1): 34-38 [Kryachkova AA, Savel'eva SA, Gallyamova MG i dr. Rol’ ozhireniya v porazhenii pochek pri metabolicheskom sindrome. Nefrologiya i dializ 2010; 12 (1): 34-38]

6. Лебедева ЕН, Вялкова АА, Николаева СН, Саломатина ИИ. Определение структуры тела у детей с ожирением. Сборник научных работ «Актуальные проблемы здоровья детей и подростков» (Уфа, 2006); 160-163 [Lebedeva EN, Vyalkova AA, Nikolaeva SN, Salomatina II. Opredelenie struktury tela u detej s ozhireniem. Sbornik nauchnyh rabot «Aktual’nye problemy zdorov’ya detej i podrostkov» (Ufa, 2006); 160-163]

7. Вялкова АА, Гордиенко ЛМ, Кулагина ЕП. Тубулоинтерстициальная болезнь почек у детей, ассоциированная с висцеральным ожирением. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2015; (4): 201 [Vyalkova AA, Gordienko LM, Kulagina EP. Tubulointersticial’naya bolezn’ pochek u detej, associirovannaya s viscerpal’nym ozhireniem. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii 2015; (4): 201]

8. Николаева СН. Особенности поражения почек у детей с ожирением. Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 2010: 23-24 16 [Nikolaeva SN. Osobennosti porazheniya pochek u detej s ozhireniem. Avtoreferat na soiskanie uchenoj stepeni kandidata medicinskih nauk 2010: 23-24 16]

9. Вялкова АА, Ушакова ЮВ, Кулагина ЕП и др. К вопросу ранней диагностики диабетической нефропатии у детей. Нефрология и диализ 2010; (2):358-365 [Vyalkova AA, Ushakova YUV, Kulagina EP i dr. K voprosu rannej diagnostiki diabeticheskoj nefropatii u detej. Nefrologiya i dializ 2010; (2):358-365].

10. Смирнов АВ. Характеристика дислипопротеинемий у больных гломерулонефритом. Нефрология 1998; (2):76-83 [Smirnov AB Dislipoproteinemia features in patients with glomerulonephritis. Nephrology 1998; (2): 76-83]

11. Вялкова АА, Савельева ЕВ, Кулагина ЕП, Белова МА. Ранняя диагностика поражения почек у детей с сахарным диабетом 1 типа. Педиатр 2016; (2): 181-182 [Vyalkova AA, Savel’eva EV, Kulagina EP, Belova MA. Rannyaya diagnostika porazheniya pochek u detej s saharnym diabetom 1 tipa Pediatr 2016; (2): 181-182]

12. Кутырина ИМ, Краснова ЕА, Федорова ЕВ, Фомин ВВ. Поражение почек при ожирении: клинические, патогенетические и терапевтические аспекты. Врач 2005; (6):6-9 [Kutyrina IМ, Krasnova EА, Fedorova EV, Fomin VV. Porazhenie pochek pri ozhirenii: klinicheskie, patogeneticheskie i terapevticheskie aspekty. Vrach 2005; (6): 6-9]

13. Мухин НА, Балкаров ИМ, Моисеев СВ и др. Хронические прогрессирующие нефропатии и образ жизни современного человека. Тер арх 2004; (9): 5-11 [Muhin NA, Balkarov IM, Moiseev SV i dr. Hronicheskie progressirujushhie nefropatii i obraz zhizni sovremennogo cheloveka. Ter arh 2004; (9): 5-11]

14. Мухин НА, Шоничев ДГ, Балкаров ИМ и др. Формирование артериальной гипертонии при уратном тубулоинтерстициальном поражении почек. Тер арх 1999; (6): 12-24 [Muhin NA, Shonichev DG, Balkarov IM i dr. Formirovanie arterial’noj gipertonii pri uratnom tubulointersticial’nom porazhenii pochek Ter. arh 1999; (6): 12-24]

15. Ogden CL, Yanovski SZ, Carroll MD, Flegal KM. The epidemiology of obesity. Gastroenterology 2007; 132: 2087-2102

16. Савенкова НД, Папаян АВ. Нефротический синдром в практике педиатра. Эскулап. СПб., 1999; 128-143 [Savenkov ND Papayan AB. Nephrotic syndrome in pediatric practice. St. Petersburg: Aesculapius. 1999; 128-143]

17. Вялкова АА, Савельева ЕВ, Кулагина ЕП, Белова МА. Особенности патологии почек при сахарном диабете и ожирении у детей. Материалы конференции педиатровнефрологов, урологов «Памяти А.В. Папаяна посвещается» (Санкт-Петербург, 5 февраля 2016). СПб., 2016 [Vyalkova AA, Savel'eva EV, Kulagina EP, Belova MA. Osobennosti patologii pochek pri saharnom diabete i ozhirenii u detej. Materialy konferencii pediatrov-nefrologov, urologov «Pamyati A.V. Papayana posveshchaetsya (Sankt-Peterburg, 5 fevralya 2016). SPb., 2016]

18. Бутрова СА, Дзгоева ФХ. Висцеральное ожирение – ключевое звено метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм 2004; (1): 10–16 [Butrova SA, Dzgoeva FH. Visceral'noe ozhirenie – kljuchevoe zveno metabolicheskogo sindroma. Ozhirenie i metabolizm 2004; (1): 10–16]

19. Вялкова АА, Николаева СН, Лебедева ЕН и др. Характеристика липидного обмена при ожирении у детей с нефропатиями. Материалы III научно-практическая конференция «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2006) ;107-108 [Vjalkova AA, Nikolaeva SN, Lebedeva EN i dr. Harakteristika lipidnogo obmena pri ozhirenii u detej s nefropatijami. Materialy III nauchno-prakticheskaja konferencija «Pediatrija i detskaja hirurgija v Privolzhskom federal’nom okruge». Kazan’, 2006; 107-108]

20. Гинзбург ММ, Козупица ГС. Значение распределения жира при ожирении. Пробл Эндокр 1996; (3): 42–46 [Ginzburg MM, Kozupica GS. Znachenie raspredelenija zhira pri ozhirenii Probl jendokr 1996; (3): 42–46]

21. Дедов ИИ, Мельниченко ГА, Романцова ТИ. Патогенетические аспекты ожирения. Ожирение и метаболизм 2004; (1): 3–9 [Dedov II, Mel’nichenko GA, Romancova TI. Patogeneticheskie aspekty ozhirenija. Ozhirenie i metabolizm 2004; (1): 3–9]

22. Global status report on noncommunicable diseases 2014. Geneva: WHO, 2012.: doi: 10.1016/j.amepre.2015.10.007

23. Foster MC, Hwang SJ, Larson MG et al. Overweight, obesity, and the development of stage 3 CKD: the Framingham Heart Study. Am J Kidney Dis 2008; 52(1): 39-48. doi: 10.1053/j.ajkd.2008.03.003

24. Wang Y, Chen X, Song Y et al. Association between obesity and kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Kidney Int 2008; 73(1):19-33. doi: 10.1038/sj.ki.5002586

25. Савельева ЕВ, Вялкова АА, Кулагина ЕП, Куценко ЛВ. Эндокринопатии и патология почек у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2016; (4): 217 [Savel'eva EV, Vyalkova AA, Kulagina EP, Kutsencko LV. Endokrinopatii i patologiya pochek u detej. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii 2016; (4): 217].

26. Федорова ЕЮ, Кутырина ИМ. Механизмы прогрессирования поражения почек при ожирении. Нефрология и диализ 2006;(2): 3-12 [Fedorova EJu, Kutyrina IM. Mehanizmy progressirovanija porazhenija pochek pri ozhirenii. Nefrologiya i dializ 2006;(2): 3-12]

27. Miyazaki Y, Cersosimo E, Triplitt C, DeFronzo RA. Rosiglitazone decreases albuminuria in type 2 diabetic patients. Kidney Int 2007; 72 (2):1367-1373. doi: 10.1038/sj.ki.5002516

28. Наточин ЮВ. Нефрология и фундаментальная наука. Нефрология 2012; (16): 9-21 [NatochinYuV. Nephrologija i fundamental’naja nauka. Nefrologiya 2012; (16): 9-21]

29. Смирнов АВ, Шилов ЕМ, Добронравов ВА. Национальные Рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология 2012; (16): 89-115 [Smirnov AV, Shilov EM, Dobronravov VA. National’nye Recommendacii. Chronicheskaja bolezn’ pochek: osnovnye principy screninga, diagnostiki, profilaktiki i podhody k lecheniju. Nefrologiya 2012; (16): 89-115]

30. Chdek J, Adamczak М, Nieszporek T. еt al. Adipose Tisseu as an Endocrine Organ-A Nephrologistists Perspective. Obesity and kidney. Gunter Wolf 2006; 15 (1): 70-90. doi: 10.1159/000095320

31. Chagnac A, Herman M, Zingerman B et al. Obesityinduced glomerular hyperfiltration: its involvement in the pathogenesis of tubular sodium reabsorption. Nephrol Dial Transplant 2008; 23(12): 3946-3952. doi: 10.1093/ndt/gfn379

32. Мартынов АИ, Аветяк АИ, Акатова ЕВ и др. Эндотелиальная дисфункция и методы ее диагностики. Российский кардиологический журнал 2005; (4): 94-98 [Martynov AI, Avetyak NA, Akatova EV et al. Endothelial dysfunction and method of its diagnosis. Russia Cardiologic Journal 2005; (4): 94-98]

33. Malyszko J, Bachorzewska-Gajewska H, Malyszko JS et al. Prevalence of Chronic Kidney Disease in Elderly Patients with Normal Serum Creatinine Levels Undergoing Percutaneous Coronary Interventions. Gerontol 2010; (56): 51-54. doi: 10.1159/000265560

34. Боровкова НЮ, Боровков НН, Теплова НО. Состояние вазодилатирующей функции эндотелия при артериальной гипертензии у больных хроническим гломерулонефритом с сохранной функцией почек. Клиническая медицина 2009; (4): 57-61 [Воrovkova NYU, Borovkov NN, Teplova NO. Sostoyanie vazodilatiruyushchej funkcii ehndoteliya pri arterial'noj gipertenzii u bol'nyh hronicheskim glomerulonefritom s sohrannoj funkciej pochek. Klinicheskaya medicina 2009; (4): 57-61]

35. Конюх ЕА, Парамонова НС. Клинические особенности течения острого и хронического гломерулонефритов у детей с дисфункцией эндотелия. Журнал ГрГМУ 2010; (2): 149-151 [Konyuh EA, Paramonova NS. Klinicheskie osobennosti techeniya ostrogo i hronicheskogo glomerulonefritov u detej s disfunkciej ehndoteliya. ZHurnal GrGMU 2010;(2): 149-151]

36. Мухин НА, Арутюнов ГП, Фомин ВВ. Альбуминурия – маркер поражения почек и риска сердечно-сосудистых осложнений. Клин Нефр 2009; (1): 5-10 [Muhin NA, Arutjunov GP, Fomin VV. Al’buminurija – marker porazhenija pochek i riska serdechno-sosudistyh oslozhnenij. Klin Nefr 2009; (1): 5-10]

37. Papafragkaki DK, Tolis G. Obesity and renal disease: A possible role of leptin. Hormones 2005; 4 (2): 90-95.

38. Wickman C, Kramer H. Obesity and kidney disease: potential mechanisms. Semin Nephrol. 2013; 33(1):14-22. doi:10.1016/j.semnephrol.2012.12.006

39. Praga M, Hernаndez E, Morales E. Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2001; (15): 1790-1798

40. Meier-Krieshce HU, Vaghela M, Thambuganipalle R. The effect of body index on long-trem renal allograft survival.Transplantation1999; (68): 1294-1297

41. Ahima RS. Linking adiponektin to proteinuria. JCI 2008; 118 (2); 1619-1622. doi: 10.1172/JCI35655

42. Villarreal D, Reams G, Freeman RH, Taraben A. Renal effects of leptin in normotensive, hypertensive and obese rats. Am J Physiol. 1998; 27 (5): 2056-2060

43. Kohan DE. Endothelins in the normal and diseased kidney. Am J Kidney Dis 1996; (1): 2-26

44. Adamczak M, Wiecek A. The adipose tissue as an endocrine organ. Semin Nephrol 2013; 33(1):2-13. doi:10.1016/i.semnephrol.2012.12.008

45. Rustenbeck I. Desensitization of insulin secretion. Biochem Pharmacol 2002; 54(63): 1921–1935

46. Leibson CL, O’Brien PC, Atkinson E. Relative contributions of incidence and survival to increasing prevalence of adult-onset diabetes mellitus: a population-based study. Am J Epidemiol 1997; 43 (146): 12–22.doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009187

47. Mravec B. Role of catecholamine-induced activation of vagal afferent pathways in regulation of sympathoadrenal system activity: negative feedback loop of stress response. Endocr Regul 2011;53 (45): 37-41

48. Garrido AM, Griendling КК. NADPH oxidases and angiotensin II receptor signaling. Molecul Cell Endocrinol 2009; 30 (2): 148–158. doi: 10.1016/j.mce.2008.11.003.

49. Pham H, Utzschneider KM, de Boer IH. Measurement of insulin resistance in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011; 20(6): 640-646. doi: 10.1097/MNH.0b013e32834b23c1.

50. Ensling M, Steinmann W, Whaley-Connell A. Hypoglycemia: A Possible Link between Insulin Resistance, Metabolic Dyslipidemia, and Heart and Kidney Disease (the Cardiorenal Syndrome). Cardiorenal Med 2011; 1(1): 67-74. doi: 10.1159/000322886

51. van Stijn CM, Kim J, Barish GD. Adiponectin expression protects against angiotensin II-mediated inflammation and accelerated atherosclerosis. PLoS One 2014 ; 9 (1): 86-94

52. Wolf G. Obesity and Renal Disease: Introduction. Semin Nephrol 2013; 33(1):1. doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.12.001

53. Han DC, Isono M, Chen S. Leptin stimulates type I collagen production in db/db mesangial cells: glucose uptake and TGFbeta type II receptor expression. Kidney Int 2001; (59):1315-1323

54. Hong SW, Isono M, Chen S et al. Increased glomerular and tubular expression of transforming growth factor-beta1, its type II receptor, and activation of the Smad signaling pathway in the db/db mouse. Am J Pathol 2001;(158): 1653-1663

55. Rüster C, Wolf G. The role of the renin-angiotensinaldosterone system in obesity-related renal diseases. Semin Nephrol 2013; 33(1):44-53

56. Nasrallah MP, Ziyadeh FN. Overview of the physiology and pathophysiology of leptin with special emphasis on its role in the kidney. Semin Nephrol 2013 Jan; 33(1): 54-65. doi:10.1016/j.semnephrol.2012.12.005

57. Locatelli F, Pozzoni P, Del Vecchio L. Renal manifestations in the metabolic syndrome. J Am Soc Nephrol 2006;17(4 ):81-85. doi: 10.1681/ASN.2005121332

58. Ваулин НА. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина: с чего начать лечить гипертензию. Consilium Medicum 2012; 14 (5): 21-27 [Vaulin NA. Ingibitor angiotenzinprevrashchayushchego fermenta ili blokatory receptorov angiotenzina: s chego nachat’ lechit’ gipertenziyu. Consilium Medicum 2012; 14 (5): 21-27]

59. King GL. The role of inflammatory cytokines in diabetes and its complications. J Periodontol 2008; 79(8): 1527-1534. doi: 10.1902/jop.2008.080246

60. Saraheimo M, Forsblom C, Thorn L et al. Serum adiponectin and progression of diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2008; 31(6): 1165-1169. doi: 10.2337/dc07-2306

61. Sharma K. Adiponectin regulates albuminuria and podocyte function in mice. J Clin Invest 2008; (118):1645-1656. doi: 10.1172/JCI32691

62. Bonnet F, Deprele C, Sassolas A et al. Excessive body weight as a new independent risk factor for clinical and pathological progression in primary IgA-nephritis. Am J Kidney Dis 2001; (37): 720-727

63. Siddiqi FS, Advani A. Endothelial-Podocyte Crosstalk: The Missing Link Between endothelial Dysfunction and Albuminuria in Diabetes. Diabetes 2013;62 (11): 3647-3655

64. Pabafragkaki DK , George T. Obesity and renal disease: A possible role of leptin. Hormonse 2005; 4 (2): 90-95

65. Sharma K, McCue P, Dunn S. Diabetic kidney disease in the db/db mouse. Am J Renal Physiol 2003; (284): 1138-1144. doi:10.1152/ajprenal.00315.2002

66. Henegar J, Bigler S, Henegar L et al. Functional and structural changes in the kidney in the early stages of obesity. Am J Soc Nephrol 2001;(12): 1211-1217

67. Kadowaki T. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J Clin Invest 2006;(116):1784-1792. doi: 10.1172/JCI29126

68. Ohashi K. Exacerbation of albuminuria and renal fibrosis in subtotal renal ablation model of adiponectin-knockout mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; (27):1910-1917. doi:10.116 1/ATVBAHA.107.147645

69. Jauregui A, Mintz DH, Mundel P, Fornoni A. Role of altered insulin signaling pathways in the pathogenesis of podocyte malfunction and microalbuminuria. Curr Opin Nephrol Hypertens 2009; 18(6): 539-545. doi:10.1097/MNH.0b013e32832f7002

70. McCullough PA, Li S, Jurkovitz CT et al. Chronic kidney disease, prevalence of premature cardiovascular disease, and relationship to shortterm mortality. Am Heart J 2008; (156): 277—283. doi: 10.1016/j.ahj.2008.02.024

71. Кочуева МН, Гаврилюк ВА. Нейроэндокринные механизмы развития нефропатии у больных эссенциальной артериальной гипертензией с ожирением. Схiдноєвропейський журнал внутрiшньої та сiмейної медицини 2014; (1): 43-50 [Kochueva MN, Gavrilyuk VA. Nejroehndokrinnye mekhanizmy razvitiya nefropatii u bol'nyh ehssencial'noj arterial'noj gipertenziej s ozhireniem. Skhidnoєvropejs'kij zhurnal vnutrishn'oї ta simejnoї medicini 2014; (1): 43-50]

72. Lee MJ. A role for AMP-activated protein kinase in diabetes-induced renal hypertrophy. Am J Physiol Renal Physiol 2007; (292):F617-F627. doi: 10.1152/ajprenal.00278.2006

73. Yamauchi T, Nio Y, Maki T et al. Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. Nat Med 2007;(13):332-339. doi:10.1038 /nm1557

74. Yano Y. Differential impacts of adiponectin on low-grade albuminuria between obese and nonobese persons without diabetes. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007;( 9):775-782

75. Looker HC. Adiponectin concentrations are influenced by renal function and diabetes duration in Pima Indians with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; (89):4010-4017. doi:10. 1 210/jc.2003-03191

76. Risheng Y, Scherer PE. Adiponectin, driver or passenger on the road to insulin sensitivity? Mol Metab 2013; 2(3): 133–141. doi:10.1016/j.molmet.2013.04.001

77. Jeon WS, Park JW, Lee N et al. Urinary adiponectin concentration is positively associated with micro- and macrovascular complications. Cardiovasc Diabet 2013; (12):137. doi:10.1186/1475-2840-12-137

78. Othman M, Kawar B, El Nahas AM. Influence of obesity on progression of non-diabetic chronic kidney disease: a retrospective cohort study. Nephron Clin Pract 2009, 113 (1): 16-23

79. Fornoni A, Merscher S, Kopp JB. Lipid biology of the podocyte—new perspectives offer new opportunities. Nat. Rev. Nephrol. 2014;10(7):379-88. doi: 10.1038/nrneph.2014.87

80. Kandasamy et al. Nephrin – a biomarker of early glomerular injury. Biomarker Research 2014; (2): 21

81. Camici M, Galetta F, Abraham N, Carpi A. Obesity-related glomerulopathy and podocyte injury: A mini review Front Biosci (Elite Ed). PLoS One 2012; 1(4):1058-1069


Для цитирования:


Вялкова А.А., Лебедева Е.Н., Афонина С.Н., Чеснокова С.А., Куценко Л.В., Лукерина Е.В. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК И ОЖИРЕНИЕ: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ И НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ (обзор литературы). Нефрология. 2017;21(3):25-38. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-25-38

For citation:


Vyalkova A.A., Lebedeva E.N., Afonina S.N., Chesnokova S.A., Kutsencko L.V., Lukerina E.V. KIDNEY DISEASES AND OBESITY: MOLECULAR RELATIONSHIP AND NEW APPROACHES TO DIAGNOSIS (literature review). Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(3):25-38. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-25-38

Просмотров: 32026


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)