Preview

Нефрология

Расширенный поиск

КУРЕНИЕ И ПОЧКИ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-9-28

Полный текст:

Аннотация

Табакокурение является основным модифицируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых,  респираторных, онкологических заболеваний, преждевременной инвалидности и смертности. В статье обобщены сведения об острых и хронических влияниях табакокурения на состояние почек у здоровых людей, а также  на развитие и прогрессирование хронической болезни почек. Рассматриваются различные механизмы воздействия не только никотина, но и мелкодисперсных компонентов табачного дыма. Обсуждается развитие никотиновой зависимости при использовании основных видов табачных изделий, таких как сигареты, кальянный табак, электронные сигареты.

Для цитирования:


Румянцев А.Ш., Лындина М.Л., Шишкин А.Н. КУРЕНИЕ И ПОЧКИ. Нефрология. 2018;22(1):9-28. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-9-28

For citation:


Rumyantsev A.S., Lyndina M.L., Shishkin A.N. SMOKING AND KIDNEYS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(1):9-28. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-9-28

Общие сведения о курении табака.

Историю распространения курения связывают с именем Христофора Колумба. Известно, что 15 ноября 1492 года он описал табак в своем дневни­ке. По возвращении первой экспедиции великого мореплавателя, один из ее членов, Родриго де Хе­рес, не только пристрастился к курению, но и по­зволил себе делать это публично. «Пускание дыма через нос и рот» было расценено, как связь с не­чистой силой и в 1501 году святая инквизиция на­казала первого курильщика в Европе тюремным заключением. Тем не менее, постепенно табак на­чали выращивать в Европе и в середине XVI века дурная привычка приобрела популярность при британском и французском королевских дворах. В Лондоне это связывали с именем Уолтера Рэли, фаворита Елизаветы I, которой приписывают фра­зу: «Я видела немало мужчин, превративших свое золото в дым. Вы - первый, кто дым превратил в золото». Однако, более известным распространи­телем табака был дипломат Жан Вильман Нико, который сначала приучил Екатерину Медичи нюхать табак при головных болях, а затем стал практически единственным владельцем табачных плантаций во Франции.

Петр I, вернувшись с Великим посольством в Россию, 11 февраля 1697 года издал именной указ о разрешении продажи табака, в котором, в частно­сти, говорилось: «Продавать оный явно в светлицах при кабаках (тайная продажа запрещена), кроме Малороссии. До 1 декабря пошлины с табаку упо­треблять на постройку оных светлиц. Дозволить иноземцу Томасу торговать табаком беспошлин­но год». В то время курение табака подчеркивало социальный статус человека, так как, например, 1 папироса стоила более 1 рубля, то есть вместо 3-х папирос можно было купить корову.

 

Рис. 1. Доля курящих в зависимости от пола и уровня дохода населения [3].

 

Прошло 320 лет и в настоящее время курят бо­лее 1 миллиарда жителей Земли. На рис. 1 представлена доля курящих в зависимости от пола и уровня дохода населения. Напомним, что этот по­казатель рассчитывают путем деления величины валового национального продукта на число жите­лей конкретного государства. К высокому уров­ню дохода на душу населения относят 12,616 $ и выше, среднему - от 1,036 $ до 12,615 $, к низ­кому - не более 1,035 $ в год. Россия по данным на 2016 г находится на 86 месте среди 250 стран мира (8749 $ на душу населения в год) [1]. Офи­циально считается, что число курильщиков у нас в результате мер, принимаемых правительством, сократилось до 26% (среди них мужчин до 42%, женщин - до 13%) [2]. Очевидно, что при любом уровне дохода, курит примерно треть мужчин, и их число в 8-10 раз превышает число курящих женщин.

По данным ВОЗ, курение является причиной 10% общей смертности взрослого населения. Рос­стат сообщает о том, что в нашей стране ежегодно 330-400 тыс. смертей связаны с курением. Значи­тельная часть умерших - пациенты с онкологи­ческими заболеваниями, причем не только раком легких, но и раком почки, мочевого пузыря, мо­четочника, полости рта, придаточных пазух носа, гортани, глотки, пищевода, желудка, печени, под­желудочной железы, системы крови [4]. В начале XXI века произошли 2 важных события (с точки зрения темы статьи): в 2002 г была опубликована концепция хронической болезни почек (ХБП) [5], а в мае 2003 г. на 56-й сессии Всемирной ассам­блеи здравоохранения - принята «Рамочная кон­венция Всемирной организации здравоохранения по борьбе против табака» [6], (РФ присоедини­лась к ней в 2008 г.). Это послужило поводом для проведения эпидемиологических исследований взаимосвязи курения и патологии мочевыдели­тельной системы. Полученные данные считаются достаточными для того, чтобы отнести курение табака к важным корригируемым факторам риска многих хронических неинфекционных заболева­ний. В частности это относится и к ХБП.

Общие сведения о табаке и табачной про­дукции.

Судить о механизмах воздействия табака на организм можно, только зная его химический со­став. Однако, он весьма сложен. В табаке обнару­жено около 3000 химических веществ, в то время как в табачном дыме более 4000. В листьях есть несколько алкалоидов, из которых наиболее из­вестным является никотин, но не менее важны также норникотин, котинин, анатабин и анаба­зин. В воскообразном покрытии листьев, при­сутствуют алифатические углеводороды и сотни изопреноидов, которые придают табаку аромат. В табаке имеются также фитостеролы (например, холестерин, кампестерол и т.д.), спирты, феноль­ные соединения, хлорогеминовая кислота, рутин, карбоновая кислота и несколько свободных ами­нокислот. Кроме того, обнаружен широкий спектр токсичных металлов, включая ртуть, свинец, кад­мий, хром и другие микроэлементы (табл. 1).

В табачном дыме выделяют 2 фазы:

  • Газовую. Основные компоненты - монооксид углерода, углекислый газ, аммоний, диметилнитрозамин, формальдегид, ацетальдегид, циани­стый водород (синильная кислота), изопрен, акро­леин, сероводород.
  • Твердых частиц. Основные компоненты - смола, никотин, бензпирен.

Компоненты первой из них достаточно бы­стро проникают через альвеолярную мембрану непосредственно в кровь и начинают оказывать системное действие. Распространение твердых частиц зависит от манеры курения. При глубо­ких затяжках они попадают в легкие. В против­ном случае основная масса оседает в полости рта, откуда их химические компоненты всасывается в кровь. Следовательно, во втором случае имеет место феномен «первого пассажа» через печень. Эта информация позволяет сделать два предвари­тельных вывода:

  1. Острые эффекты компонентов табачного дыма опосредованы в первую очередь компонен­тами газовой среды, хронические - фазы твердых частиц.
  2. Воздействие табачного дыма на организм следует анализировать с обязательным учетом детоксикационной функции печени и/или факторов риска ее повреждения.

Наиболее распространенным видом табачной продукции являются сигареты. В процессе куре­ния в сигарете выделяют 3 зоны:

  • Тления
  • Пиролиза
  • Дистилляции.

Зона тления - это участок, прилегающий непо­средственно к тлеющему концу сигареты, его тем­пература может превышать 700°C. За ней следует зона пиролиза, температура которой варьирует в пределах от 400 до 700°C. Именно здесь образу­ются более 100 веществ, которые отсутствуют в природном табаке. Ближе всего к фильтру сигаре­ты расположена зона дистилляции, максимальная температура менее 400°C. Именно в ней образует­ся попадающий далее в легкие никотин (при бо­лее высоких температурах он разрушается).

 

Таблица 1

Основные компоненты табака (цит. по [7])

Фармакологическая группа

Элемент

Альдегиды

  • Ацетальдегиды*
  • Акроилеин*
  • Формальдегид*

Пропиональдегиды

Мышьяк

Кадмий

Хром**

Свинец

Никель*

Алифатические диены

  • 1,3-Бутадиены*

Изопрен

Моноциклические ароматические углеводороды Бензен*

Стирен

Толуен

Ароматические амины

  • 2-Нафтиламин
  • 4-Аминофенил*
  • o-Анизидин

o-Толуидин*

Фенольные компоненты Катехол*

Фенол*

Другие компоненты

Полициклические ароматические углеводороды

  • Бенз(a)антрацен*
  • Бензо(a)пирен*
  • Бензо(b)флуорантен
  • Бензо(j)флуорантен
  • Бензо(k)флуорантен
  • Дибенз[a,h]антрацен**
  • Дибензо[a,e]пирен**
  • Дибензо[a,h]пирен**
  • Дибензо[a,i]пирен**
  • Дибензо[a,l]пирен**
  • Индено(l,2,3-cd)пирен

5-Метилкризен**

2-Нитропропан

Ацетамид

Акрилонитрил

Монооксид углерода (Угарный газ, СО)*

Цианистый водород (Синильная кислота)

Никотин*

Оксид азота

Табачный деготь (смола)*

Винил хлорид

Вода

Радиоактивные компоненты

полоний-210,

свинец-210

калий-40

радий-226

радий-228

торий-228

цезий-134

цезий-137

Летучие нитрозамины

  • N- нитрозодиэтиламин (NDEA)**
  • N-нитрозодиметиламин (NDMA)
  • N-нитрозоди-n-бутиламин(NBUA)**
  • N-нитрозоди-n-пропиламин (NPRA)**
  • N- нитрозометилэтиламин (NMEA)**
  • N-нитрозопиперидиин (NPI)**

N-нитрозопирролидин (NPY)

Табак-специфические нитрозоамины

  • 4-(N-нитрозометиламино)-l-(3-пиридил)-l-бутанон (NNK)*

N-нитрозонорникотин (NNN)*

Примечания: * - присутствуют во всех сортах табака, ** - присутствуют в трудно определяемых количествах.

 

Основной поток дыма, вдыхаемый курящим, составляет при курении сигарет с фильтром - около 20%. Остальная часть выделяется в окру­жающую среду, где его вдыхают некурящие - так называемые «пассивные» курильщики. Между за­тяжками в сигаретах сгорает от 55 до 70% табака, что и служит основным источником для образова­ния бокового потока дыма и пепла. Температура тлеющего табака составляет 300 °C, а во время затяжки она достигает 900-1100 °C. Температура табачного дыма, попадающего в полость рта сни­жается примерно до 40°C. Основными факторами, оказывающими влияние на температуру горящей сигареты, являются длина и окружность сигаре­ты, вещество наполнителя, тип табака или смеси, плотность упаковки, способ резания табака, каче­ство сигаретной бумаги и фильтра и др.

Получается, что, если температура табака при нагревании не будет превышать 400°C, либо же он не будет нагреваться вовсе, выделяться будет толь­ко никотин, а количество вредных, в частности, канцерогенных веществ, окажется минимальным.

Производители табачных изделий активно пропа­гандируют тезис о том, что человечество никогда не откажется от курения полностью. Отсюда, вроде бы логично вытекает вывод о том, что в таком слу­чае нужно делать «менее вредные сигареты». Для достижения такой цели чаще всего используют:

  • Модифицированные сигаретные фильтры
  • Дополнительные фильтры-насадки
  • «Полезные» добавки
  • Электронные устройства

При курении сигарет табачный дым разделяет­ся на 2 потока: основной (вдыхает курильщик) и боковой (выделяется через перфорированную па­пиросную бумагу в окружающую среду). Основ­ной дым действительно оказывается менее вред­ным (табл. 2). Но при этом усиливается проблема пассивного курения.

 

Таблица 2

Состав основного и бокового табачного дыма [8]

Компонент

Основной дым

Боковой дым

 

Стандарт ISO

Стандарт ISO

 

Обычные сигареты

Ультралегкие сигареты

Обычные сигареты

Ультралегкие сигареты

Смола, мг/сиг

13.4

7.3

22.3

22.8

Никотин, мг/сиг

1.23

0.87

5.98

6.46

Угарный газ, мг/сиг

16.3

7.1

62.3

61.7

Аммиак, мкг/сиг

13.0

8.6

4891

4826

Оксид азота, мкг/сиг

48

22

1099

1291

Фенол, мкг/сиг

27.8

27.8

299

334

Формальдегид, мкг/сиг

89.3

31.7

398

423

Ацетальдегид, мкг/сиг

797

404

1570

1740

Ацетон, мкг/сиг

381

214

856

948

Синильная кислота, мкг/сиг

178

72

131

126

Бензопирен, нг/сиг

12.1

8.3

130

96

Ртуть, нг/сиг

5.7

4.5

-

13.7

Свинец, нг/сиг

16.8

8.8

55

47

Кадмий, нг/сиг

121

56

526

684

Примечания: ISO - Международная организация по стандартизации (International Organization for Standardization).

 

Второй по распространенности в мире формой употребления табака считается курение кальяна. Кальян (наргиле, шиша) - приспособление, кото­рое обеспечивает использование угля для нагрева 10-200 г табака (без вкуса, подслащенного и/или ароматизированного) с содержанием никотина от 1,8 до 41,3 мг/г [9] и прохождение табачного дыма через воду перед ингаляцией. В США кальян по­пулярен в первую очередь среди молодежи: его регулярно используют 10-20 % лиц возрасте до 30 лет. При сравнении количества и состава табачно­го дыма, образующегося в процессе выкуривания одной сигареты (в среднем около 5 минут), сеанс курения кальяна (в среднем около 60 минут) ге­нерирует в 40 раз больше табачного дыма, содер­жащего, кроме никотина, смолистые вещества, тяжелые металлы (мышьяк, хром и свинец), в 4 раза больше канцерогенных веществ, летучих альдегидов (формальдегида, ацетальдегида, акро­леина, пропиональдегида, метакролеина) и в 35 раз больше угарного газа [10]. Поэтому, ежеднев­ное курение кальяна по поглощению никотина эк­вивалентно выкуриванию 10 сигарет в день. Его использование увеличивает риск бытовой пере­дачи инфекционных заболеваний (герпес, гепа­тит, туберкулез и др). Помимо вреда от активного курения, особенно в закрытых помещениях (до­мах, кафе, ресторанах), в результате воздействия табачного кальянного дыма значительному риску для здоровья подвергаются находящиеся рядом некурящие люди.

Курение сигар обычно воспринимается, как признак статусности. Сигары состоят из высу­шенного на воздухе и ферментированного табака, связывающего вещества и обертки. В отличие от сигареты, сигара не имеет фильтра и ее наружная часть не перфорирована. Количество никотина в дыме сигар обычно во много раз выше, чем в дыме сигарет. Сигары дают слабощелочной дым с высокой концентрацией свободного никотина, который легче растворяется в слюне. Поэтому, с одной стороны, желаемую дозу никотина куриль­щик может получить, не вдыхая дым в легкие. А с другой - зависимость развивается быстрее, чем при курении сигарет. Дым сигар, так же как и дым сигарет, образуется при неполном сгорании та­бака и поэтому содержит те же самые токсичные и канцерогенные компоненты. Меньшая пори­стость оберток сигары по сравнению с сигаретами обусловливает более высокое содержание смол и угарного газа при сгорании одного и того же коли­чества табака. Более высокое содержание нитра­тов в сигарном табаке приводит к более высокой концентрации в дыме оксидов азота, канцероген­ных N-нитрозамина и аммиака. Дым сигар имеет также повышенное содержание канцерогенных полициклических ароматических углеводородов.

Более аристократичным представляется ку­рение трубки. Оно представляет собой некий ритуал, требующий достаточно много времени (около 40 минут), что является непозволитель­ной роскошью при нашем стремительном ритме жизни. Поэтому распространенность данного вида курения даже в странах с высоким уровнем доходов на душу населения составляет не более 1-2%. Трубочный табак сгорает в специальной ка­мере при температуре меньшей, чем при горении сигареты: около 400°С против 600°С. При этом значительная часть смолы остается в мундштуке. Далее дым попадает в полость рта, где всасывает­ся основная часть никотина, поэтому нет необхо­димости делать глубокие затяжки. Считается, что трубку курят реже по сравнению с сигаретами, от­сюда представление о том, что снижаются все не­гативные эффекты. Однако, относительный риск развития онкозаболеваний, патологии дыхатель­ной и сердечно-сосудистой систем при курении сигарет, трубки и сигар примерно одинаков [11]. В то же время, данные крупного голландского на­блюдательного исследования свидетельствуют о том, что курение трубки или сигар оказывает ме­нее вредное воздействие на организм по сравне­нию с сигаретами [12].

Производители табачных изделий стараются снизить негативные эффекты табака за счет при­менения ряда специальных добавок (табл. 3).

Благодаря этому противники курения попада­ют в своеобразную методологическую ловушку. До сих пор не проведено ни одного клиническо­го рандомизированного испытания, в котором был бы учтен состав табака у курильщиков и тех, кто курил, но смог отказаться от этой привычки. Следовательно, обсуждать результаты наблюда­тельных исследований нужно весьма осторожно. Объективности ради, стоит упомянуть о том, что авторы статей, подходят к данной проблеме по принципу «либо черное, либо белое», не указы­вая на ограничения, связанные с составом таба­ка. Поэтому возникает возможность спекуляций по поводу «недоучтенных» факторов и, соответ­ственно, возможной ангажированности выводов с обеих сторон.

В последнее время, особенно в молодежной среде, получили распространение электронные сигареты - электронные устройства для имитации табакокурения путём генерации пара, имеющего вид и вкус настоящего табачного дыма, который вдыхается пользователем. В табл. 4 представлены основные доказанные в эксперименте негативные эффекты компонентов пара электронных сигарет [14]. Жидкость, превращающаяся в пар, находит­ся в специальных картриджах, которые содержат 5 основных компонентов: пищевой пропиленгли- коль, пищевой глицерин, никотин (от 0,1 до 34 мг/ мл), ароматизаторы, воду.

В 1994 г. N.L. Benowitz и J.E. Henningfield опре­делили потребление 5 мг никотина в день как по­казатель развития никотиновой зависимости, что соответствует курению 5 или больше сигарет в день (содержание никотина в сигарете составляет 1 мг) [19]. Однако, в настоящее время отсутствует консенсус по данному вопросу. Указанное значе­ние рассматривают, как самое высокое пороговое значение [20].

Таким образом, независимо от того, какой та­бачной продукцией пользуется человек, он под­вергается негативному воздействию ряда веществ сам. Кроме того, создает не меньшие, а, пожалуй, даже большие проблемы для окружающих. По­пытки сделать «безвредную» сигарету, пока не увенчались успехом. А разработка алгоритма вы­бора «лучшего из худшего» не входит в задачи данной статьи.

Взаимосвязь курения и ХБП.

Пожалуй, первым репрезентативным исследо­ванием, в котором изучалась взаимосвязь курение- почки включало 332 544 мужчин в возрасте 35-57 лет, которых наблюдали в течение 16 лет [21]. За это время 814 человек умерли или начали лече­ние диализом. Среди обследуемых 36% курили, в среднем 26±13 сигарет в день. Авторы сделали вывод о том, что курение является независимым фактором развития терминальной почечной недо­статочности (тПН). Однако, величина эффекта не сообщалась, как и базальные показатели креати- нинемии и протеинурии.

 

Таблица 3

Добавки, «улучшающие» свойства табака (цит. по [13])

Вещество

Возможный фармакологический эффект

Ацетальдегид

Усиливает негативные влияния никотина, канцероген, участвует в окислительной модификации белков, жиров и углеводов, увеличивает проницаемость гемато-энцефалического барьера.

Аконитовая кислота

Неподтвержденные данные: применяется в составе гомеопатических препаратов при лечении невралгии, дермати­та, мигрени, миалгии, артрита, плеврита, сухого перикардита, лихорадочных состояний, противовоспалительный, сердечной недостаточности (но может вызывать аритмию), а также для дезинфекции и лечения ран.

α-Токоферол

Антиоксидант, активно изучается как добавка для смягчения негативных эффектов табачного дыма.

β-Каротнн

Антиоксидант, активно изучается как добавка для смягчения негативных эффектов табачного дыма.

Бензилсалицилат

Ароматизатор, который также обладает противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим эффектом.

Кофейная кислота

Блокирует образование нитрозаминов in vivo, поэтому может играть определенную роль в профилактике рака.

Какао

Содержит бронходилататор теобромин. Предполагают, что его добавляют для того, чтобы побудить молодых людей курить.

Шоколад

Содержит бронходилататор теобромин. Предполагают, что его добавляют для того, чтобы побудить молодых людей курить.

Этил салицилат

Ароматизатор, обладает противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим эффектом.

Этилванилин

Ароматизатор, придающий табачному дыму сладковатый привкус.

Эвкалиптол

Обладает противомикробным и антиноцицептивным действием, улучшает мукоцилиарный клиренс, подавляет метаболизм арахидоновой кислоты и продукцию провоспалительных цитокинов в моноцитах человека.

Эугенол

Местный анестетик и антисептик, обладает спазмолитической активностью в мышцах любого типа (вазодилататор), стимулятор парасимпатические эффектов (секреция слюнных желез), потенцирует эффекты барбитуратов и спирта. При взаимодействии с никотином может вызывать депрессию. Из-за доказанных гепатотоксичности и канцерогенности не используется в качестве «чистой» добавки. Однако, входит в состав некоторых растительных компонентов, добавляемых к табаку (базилик, черный перец, цейлонская цитронелла, цейлонская корица, солодка, мускатный орех, тимьян).

Фарнезол

Подавляет рост и активность раковых клеток.

Феруловая кислота

Блокирует образование нитрозаминов in vivo, поэтому может играть определенную роль в профилактике рака.

Аммонизированный гли- цирризин

Обладает противовоспалительными, противовирусными свойствами, способствует заживлению гастроинтести­нальных язв, активирует продукцию интерлейкина 10

Изобутил салицилат

Ароматизатор, обладает противовоспалительными, антипиретическими, обезболивающими свойствами.

Изовалериановая кислота

Ферромон, присутствующий во влагалищных выделениях макак резус, половых железах антилоп.

Левулиновая кислоnа

Усиливает связывание никотина с никотиновыми рецепторами в головном мозге крыс и мышей. Увеличивает пиковое содержание никотина в плазме крови при одновременном усилении мягкости привкуса табачного дыма, что позволяет делать более глубокие затяжки.

D-лимонен и его мета­болиты (перилловая и дигидроперилловая кис­лоты, перилловый спирт, уротропин, лимонен-1,2- диол)

Возможное противораковое действие. Может угнетать рост опухоли посредством ингибирования р21-зависимого сигнального пути и апоптоза, а также индукции сигнального пути трансформирующего фактора роста-β. Метаболиты D-лимонена способствуют остановке G1 фазы клеточного цикла, ингибируют посттрансляционную модификацию белков и вызывают дифференцированную экспрессию генов, связанных с клеточным циклом и апоптозом. В экс­периментальных исследованиях показан антиканцерогенный эффект при раке печени, поджелудочной железы, желудка, толстой кишки и кожи.

Ментол

Обладает свойствами анестетика, взаимодействуя с никотином, увеличивает амплитуду вызванных потенциалов P1-N2 электрической активности головного мозга.

Метил салицилат

Ароматизатор, обладает противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим эффектом.

Смягчители вкуса

12 из 127 веществ в списке смягчителей вкуса используют в качестве химических добавок к табаку (бета-каротин, аскорбиновая кислота, L-гистидин, циннамальдегид, гистидин, дубильная кислота, лауриновая кислота, октановая кислота, олеиновая кислота, ванилин, эфирные масла) и еще 40 содержатся в растительных добавках (каротиноиды, β-каротин, аскорбиновая кислота, биофлавоноиды, катехин, мирицетин, кверцитин, изокверцитрин, кверцитрин, рутин, кемпферол, нарингенин, нарингин, эпигаллокатехин галлат, кофеиновая кислота, L-гистидин, α-токоферол, триптофан, глутатионин, провитамин А, хлорофиллы, хлорофиллин, циннамальдегид, куркумин, эллаговая кислота, эвгенол, феруловая кислота, галловая кислота, гистидин, дубильная кислота, хлорогеновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, лауриновая кислота, октановая кислота, олеиновая кислота, ванилин, витамин B2, полифенолы, эфирные масла).

Фенилсалицилат

Ароматизатор, обладает противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим эффектом

Пропиленгликоль

Изменяет амплитуду вызванных потенциалов P1-N2 электрической активности головного мозга. Снижение актив­ности ЦНС коррелирует с благоприятным восприятием табачного дыма.

Пиразин

Изменяет амплитуду вызванных потенциалов P1-N2 электрической активности головного мозга. Снижение актив­ности ЦНС коррелирует с благоприятным восприятием табачного дыма.

Пиридин

Улучшает восприятие табачного дыма, ослабляет неблагоприятные эффекты никотина, увеличивает активность ЦНС.

Салициловый альдегид

Обладает противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим эффектом.

Тиамина гидрохлорид

Витамин B1

5,6,7,8-тетрагидрозолин

«Ложные нейротрансмиттеры» в катехоламиновых нейронах.

Валериановая кислота

Ароматизатор, обладает седативным эффектом, взаимодействуя с такими нейротрансмиттерами, как ГАМК.

γ-валеролактон

Ингибирует CYP2A6, изофермент цитохрома Р-450, благодаря чему блокирует превращение никотина в котинин. Таким образом, повышает концентрацию никотина в крови.

Ванилин

Ароматизатор. Изменяет амплитуду вызванных потенциалов P1-N2 электрической активности головного мозга, снижает активность ЦНС, что коррелирует с благоприятным восприятием табачного дыма, придает ему сладко­ватый вкус.

В голландском исследовании «Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease» (PREVEND) [22] приняли участие 85 421 человек в возрасте 28-75 лет. Среди них выделили 7476 участников с уровнем альбуминурии более 10 мг/л (основная группа) и 3395 - менее 10 мг/л (группа контроля). После коррекции на возраст и пол оказалось, что по сравнению с некурящими, у бывших куриль­щиков вероятность альбуминурии увеличивалась на 27%, у продолжающих курить менее 20 сига­рет в день - на 58%, а более 20 сигарет в день - на 96%.

Французские исследователи отобрали 28 409 практически здоровых добровольцев (средний возраст 41,4±12,3 лет) [23]. У них скорость клу­бочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле D.W. Cockcroft, M.H. Gault [24], а протеинурию оценивали при помощи тест-полосок. Никогда не куривших было среди женщин 66,4%, среди мужчин - 39,9%. Средняя длительность курения отказавшихся от вредной привычки сре­ди мужчин составила 11,0±8,7, среди женщин 8,4±7,6 лет. Доля лиц, употребляющих алкоголь, была сходной у тех, кто курил и не курил, а доза в той и другой группах была среднем около 25 г ал­коголя в сутки. По остальным исследуемым фак­торам риска статистически значимых различий выявлено не было. Протеинурия была выявлена у курящих в настоящем или прошлом в 2,1-3,0 раза чаще по сравнению с теми, кто не курил никогда. При этом у курящих мужчин СКФ была статисти­чески значимо выше (хотя и в нормальных преде­лах) по сравнению с некурящими.

 

Таблица 4

Негативные эффекты пара электронных сигарет

Органы

Биомаркер

Эффект

Сердечно-сосудистая система

Не упомянуты

Артериальная гипертензия Гипертрофия миокарда Истончение стенки аорты [15]

Печень 

Гепатоциты

 ↑ АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ

Повреждение гепатоцитов [16]

Купферовские клетки

 ↑ Clq, C3b, C4d, C5b-9t

Активация классического и альтернатив­ного путей комплемента [17]

 ↑ интерлейкин 2, интерлейкин 4, интерлейкин 6, ин­терлейкин 13

Активация воспалительного стресса [17]

Активация ксантинолоксидазы с усилением образова­ния перекиси водорода

Угнетение активности супероксиддисмутазы, каталазы, глутатион-S-трансферазы

Активация образования малонового диальдегида

Активация оксидативного стресса [16]

Головной мозг

Множественное повреждение генов

Нейропатии [18]

Почки 

↑ активных форм кислорода

Активация апоптоза [16]

↑ в плазме крови мочевины и мочевой кислоты

Дисфункция почек [16]

В более ранней работе теми же авторами было показано, что в ответ на введение 4 мг никотина при помощи специально изготовленной жеватель­ной резинки, у некурящих увеличивалась частота сердечных сокращений (в среднем, на 13 ударов в минуту) и систолическое артериальное давле­ние (в среднем на 8 мм рт. ст.). Однако при этом, эффективный почечный плазмоток и СКФ снижа­лись: соответственно на 15±4% и 14±4 4%; кро­ме того, уменьшалось содержание циклический ГМФ в моче на 51±12%. У курильщиков измене­ния центральной гемодинамики были сходными, эффективный почечный плазмоток и СКФ не из­менились, а содержание циклического ГМФ в моче увеличилось на 87±43%. У них же измене­ния эффективного почечного плазмотока, вызван­ные никотином, положительно коррелировали с динамикой циклического ГМФ в моче. Авторы пришли к выводу о том, что острая нагрузка ни­котином сопровождается вазоконстрикцией, ве­роятно, благодаря ГМФ-зависимому механизму [25]. Оба цитируемых исследования позволили авторам высказать гипотезу о вызванной курени­ем гиперфильтрации.

В дальнейшем был выполнен ряд крупных на­блюдательных исследований по проблеме взаи­мосвязи курения и ХБП (табл. 5). В них подтверж­дено, что курение является независимым преди­ктором развития и прогрессирования ХБП. Отме­чено, что неблагоприятное влияние оказывает не только сама вредная привычка, но и ее ассоциа­ция с числом сигарет более 20 в день (ОШ=1,51), длительностью курения более 40 лет (ОШ=2,3) и мужским полом (ОШ=2,4). Таким образом, сло­жилось мнение о том, что взаимосвязь курения и ХБП можно считать доказанной.

Однако, причины дисфункции почек весьма разнообразны. Ряд исследований был посвящен влиянию курения на снижение СКФ при нару­шениях углеводного обмена. Следует сразу ого­вориться, что все они имели как минимум одно из двух ограничений: относительно небольшое число пациентов и/или погрешности в дизайне. Возможно, в связи с этим, были получены проти­воречивые результаты. Приведем только 2 приме­ра. В одном из обсервационных исследований в течение 4 лет наблюдения у 109 из 943 больных сахарным диабетом I типа развилась альбумину­рия [37]. У курящих по сравнению с никогда не курившими отношение шансов по изучаемому показателю составило 3,1. В более позднем про­спективном исследовании проводили динамиче­ский контроль ряда показателей у 1105 пациентов с сахарным диабетом I типа в течение 8 лет. Было отмечено, что при поддержании нормогликемии снижение СКФ составило 0,34 мл/мин/1,73 м2 в год, альбуминурия развилась у 93 человек и куре­ние не было ассоциировано с этими параметрами [38]. Таким образом, в настоящее время нет абсо­лютных доказательств относительно взаимосвязи между курением и развитием/прогрессированием диабетической нефропатии.

Публикации, посвященные взаимосвязи куре­ния и ХБП у пациентов с артериальной гипертен­зией имеют те же ограничения, что и описанные выше. Пожалуй, наиболее длительный период на­блюдения - около 14 лет - относится к исследова­нию Hypertension Screening Treatment Program, в которое были включены 11912 вышедших на пен­сию офицеров [39]. За время его проведения 5337 (44,8%) человек умерли и у 245 развилась тПН. В результате анализа модели пропорциональных рисков Кокса не было выявлено взаимосвязи меж­ду курением и уремией. По сравнению с некуря­щими, курение 1-9 сигарет в день, 10-20 сигарет в день и более 20 сигарет в день сопровождалось однофакторным отношением рисков 1,11 (95% ДИ, 0,63-1,42), 1,41 (95% ДИ, 0,98-2,03) и 1,17 (95% ДИ, 0,86-1,60) соответственно.

Известно, что более половины пациентов с ХБП умирают на додиализных стадиях [40]. В первую очередь это касается лиц пожилого и стар­ческого возраста [41]. Данное обстоятельство так­же можно отнести к возможным ограничениям, по крайне мере, в тех исследованиях, где твердой конечной точкой является развитие тПН.

Наиболее значимым из ранних исследований взаимосвязи гломерулонефрита и курения являет­ся работа S.R. Orth et al. [42]. В нее были включе­ны 54 пациента с морфологически подтвержден­ной IgA нефропатией и 48 пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек. После кор­рекции на пол, возраст, основной диагноз, дли­тельность заболевания, уровень сывороточного креатинина и альбуминурии риск развития тПН возрастал только у куривших мужчин (более 5 пачко-лет), не получавших лечения ИАПФ. У па­циентов, получавших такую терапию, влияния ку­рения выявлено не было: отношение шансов 1,4 против 10,1.

 

Таблица 5

Наблюдательные исследования взаимосвязи курения и ХБП

Автор

Популя­ция

Пациенты

Период, лет

Критерий

A.J. Bleyer et al. 2000 [26].

США

4142 без первичной патологии почек и без сахарного диабета, старше 65 лет (CHS)

3-4

Увеличение креатинина сы­воротки > 27 мкмоль/л

M. Tozawa et al., 2002 [27].

Япония

5403 без протеинурии креатинин сыворотки < 106 мкмоль/л (М), или <88 мкмоль/л (Ж)

2

Протеинурия > (1+)

M.K. Haroun et al., 2003 [28]

США

2353 общая популяция (CLUE)

20

тПН или смерть в результате ХБП

В. Stengel et al., 2003 [29].

Япония

9082 30-74 лет (NHANES II)

12-16

тПН или смерть в результате ХБП

C.S. Fox et al. 2004[30]

США

2585 без ХБП (Framingham Offspring Study)

16-22

Развитие ХБП CKD 3-5 ст.

В. Baggio et al., 2005 [31]

Италия

1906 без ХБП 65-84 лет (ILSA)

около 3,6

Увеличение креатинина сы­воротки > 27 мкмоль/л

A. Shankar et al., 2006 [32]

США

3392 без ХБП 43-84 лет

5

Развитие ХБП CKD 3-5 ст

A. Ishani et al. [33].

США

23 866 мужчин с высоким коронарным риском но не выше 177 мкмоль/л (MRFIT)

25

тПН или смерть в результате ХБП

К. Yamagata et al., 2007 [34]

Япония

123 764 без ХБП старше 40 лет

10

Развитие ХБП 1 - 5 ст

R. Yamamoto et al. 2010 [35]

Япония

971 взрослых с IgA нефропатией

2,6-10,2

Увеличение креатинина сы­воротки боле, чем на 50%

J.M. Nougueira et al., 2010 [36]

США

997 после трансплантации почки

около 3,5

Выживание трансплантата

Примечания: CHS - Cardiovascular Health Study; ХБП - хроническая болезнь почек; тПН - терминальная почечная недостаточ­ность; ILSA - Italian Longitudinal Study on Aging; MRFIT - Multiple Risk Factor Intervention Trial; NHANES II - The Second National Health And Nutritional Examination Survey, CLUE - проспективное исследование в штате Мэриленд.

R. Yamamoto et al. наблюдали 971 пациента с морфологически подтвержденной IgA нефропа­тией в течение 7 лет (исследование STOP-IgAN) [35]. Доля курящих составила 23,3%. В данной группе оказалось больше мужчин, пациентов с ар­териальной гипертензией, гиперхолестеринемией, гиперурикемией, более низкими значениями СКФ и более высокой протеинурией. Первичной конечной точкой было увеличение сывороточно­го креатинина на 50%, композитной - удвоение сывороточного креатинина или развитие тПН. К завершению исследования первичной конечной точки достигли 117, композитной - 47 пациентов. При использовании модели пропорциональных рисков Кокса значимыми оказались факт курения (ОШ 2,03) и число сигарет более 10 в день (ОШ 1,21).

Несколько обсервационных исследований было выполнено у реципиентов и доноров аллографта почки. Показано, что активное курение является фактором риска отторжения трансплан­тата и смерти [43-45]. Наличие вредной привыч­ки увеличивает вероятность периоперационных осложнений у родственного донора. В этом от­ношении особую значимость приобретают нару­шения гемодинамики и вентиляции легких. Хоро­шо известно, что курение вызывает повышенную бронхиальную секрецию и нарушение мукоцилиарного клиренса. Кроме того, увеличивается концентрация карбоксигемоглобина и гематокрита, что может способствовать развитию отрица­тельного инотропного эффекта и возникновению аритмий. При этом следует учитывать следующие временные рамки отказа от курения [46]:

  • за 12 часов до операции - сопровождается увеличением содержание кислорода в крови и улучшением его транспорта к тканям, обеспече­ние тканей;
  • за 5-7 дней - нормализуется вязкость крови;
  • за 5-7 недель - нормализуется мукоцилиар­ный транспорт.

Стоит отметить, что курение донора увеличи­вало вероятность смерти реципиента (ОШ 1,93) [45]. Поэтому донорам почки рекомендуется пре­кратить курение, как минимум, за 6 недель до пла­нируемой операции [47].

 

Таблица 6

Влияние курения на донора и реципиента аллографта почки

Донор

Реципиент

Увеличение риска периоперационных осложнений Увеличение риска инфицирования послеоперационной раны Снижение вероятности предоставления информации о своем состоянии в дальнейшем

Увеличение сывороточного креатинина в течение 1 года по­сле операции

Увеличение риска преждевременной смерти

Увеличение риска кардиоваскулярных событий Снижение выживаемости трансплантата Увеличение риска отторжения трансплантата (?)

Снижение выживаемости реципиента

Увеличение риска инфекционных осложнений (легионеллез. ОРВИ, вирус герпеса, BK вирус, туберкулез)

Увеличение риска инвазивного рака (легкие, кожа, мочевой пузырь)

Курение реципиента увеличивает риск оттор­жения трансплантата (ОШ 1,74-3,3 [48]. Вместе с тем, отказ от курения не менее, чем за 5 лет до операции, увеличивает выживаемость трансплан­тата на 34% [49]. Это не удивительно, так как известно, что аллографт от курящего человека отличается некоторыми функциональными осо­бенностями: индекс резистивности выше на 11%, СКФ ниже на 15%, а фильтрационная фракция - на 18%. [43].

Таким образом, влияние курения на донора и реципиента аллографта почки можно представить следующим образом (табл. 6) [43].

Методы оценки влияния курения на челове­ка.

Для эпидемиологических исследований о при­верженности к курению ВОЗ предложен специ­альный опросник «Tobacco Questions for Surveys» [50]. Есть ряд упрощенных его модификаций. Однако, использование подобных инструментов целесообразно только для скрининга и мало при­менимо для конкретного человека.

С целью стандартизации оценки влияния куре­ния в клинической практике используют расчет­ные или лабораторные показатели. Среди расчет­ных наиболее популярны следующие два.

  1. Индекс курящего человека (ИКЧ)

ИКЧ = число ежедневно выкуриваемых сига­рет X 12 месяцев. Полученные результаты оцени­ваются по специальной шкале:

  • ИКЧ > 120 соответствует высокому риску развития ХОБЛ.
  • ИКЧ > 200 является критерием злостного ку­рильщика.
  1. Индекс пачка/лет (ИПЧ):

ИПЧ (пачек/лет) = количество выкуриваемых сигарет в день х стаж курения (годы) / 20.

ИПЧ > 10 пачек/лет является достоверным фактором риска развития ХОБЛ.

Ни один из этих индексов пока не соотнесен с риском развития или прогрессирования ХБП.

Недавно Дэвид Шпигельхалтер предложил еще один с весьма характерным названием. «Ми­кросмерть» (Micromort, mM) представляет собой единицу измерения риска эквивалентного одному из миллиона шансов смерти, что, кстати, соот­ветствует шансу при подбрасывании монеты по­лучить подряд 20 «орлов» или 20 «решек». Эта концепция хорошо известна в теории принятия решений, но до недавнего времени практиче­ски не использовалась в практической медицине [51]. Любая деятельность влечет за собой риск для жизни, который может быть измерен в мМ. В частности, можно выразить риск смерти от общих хирургических процедур в мМ и, чтобы контекстуализировать этот риск, мы можем сравнить его с другими видами деятельности. Для такого рода расчетов используют показатели смертности от различных причин (http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/estimates/en/index1 .html), а затем сопоставляют с показателями риска смерти, стандартизированного на 30 минут предполагае­мой дополнительной жизни. В итоге получается величина, аналогичная понятию «упущенная вы­года» в экономике. С этой точки зрения в Велико­британии каждая выкуриваемая сигарета соответ­ствует вероятности снизить ожидаемую продол­жительность жизни на 15 минут [52].

Среди лабораторных тестов чаще всего приме­няют измерение концентрации моноксида углеро­да в выдыхаемом воздухе и карбоксигемолобина в крови (табл. 7). Экспресс-метод исследования основан на определении пиковой экспираторной концентрации альвеолярного газа, которая затем переводится в значение процентного содержания карбоксигемоглобина.

 

Таблица 7

Классификация степеней курения в зависимости от концентрации моноксида углерода в выдыхаемом воздухе и карбоксигемоглобина

Концентрация монооксида углерода, ррт

Концентрация карбоксигемоглобина в крови,%

Степень курения

0-6

0,16-0,96

Отсутствие курения

7-10

1,12-1,60

Легкое курение

11-20

1,76-3,20

Умеренное курение

> 20

> 3,20

Курение тяжелой степени

Примечания: ppm - parts per million (частей на миллион, миллионная доля), что аналогично количеству мл СО в 1 м3 выдыхаемого воздуха.

 

Таблица 8

Объем распределения никотина

Ткань

Отношение ткань/кровь

Кровь

1,0

Головной мозг

3,0

Сердце

3,7

Мышцы

2,0

Жировая ткань

0,5

Почки

21,6

Печень

3,7

Легкие

2,0

Пищеварительная система

3,5

Однако, СО имеет короткий период полувы- ведения - около 4,5 часов. Следовательно, повы­шение его содержание скорее свидетельствует не о том, является ли обследуемый хроническим ку­рильщиком, а о том, что он курил недавно. Более точным является определение котинина в моче, так как его период полувыведения составляет около недели. Величина показателя менее 10 нг/ мл позволяет думать о пассивном курении, более 10 нг/мл - об активном.

К сожалению, подавляющее число научных публикаций основано на расчетных показателях, что дает возможность апологетам курения выска­зывать наукообразные суждения о том, что вред курения весьма преувеличен.

Негативные влияния компонентов табачно­го дыма: никотин.

Среди компонентов табачного дыма наиболее изучено влияние никотина, так как объем его рас­пределения в почках является наиболее высоким (табл. 8).

Его воздействие опосредуется благодаря не­скольким основным механизмам (табл. 9). Дис­куссия о том, может ли курение приводить к раз­витию сахарного диабета основано на результатах ряда мета-анализов. В них было показано, что по сравнению с лицами, которые никогда не курили, у активных курильщиков относительный риск развития сахарного диабета 2 типа увеличен в 1,37 (84 исследования) раза, у прекративших ку­рение - в 1,14 раза (47 исследований), у пассив­ных курильщиков - в 1,22 раза (7 исследований) [53]. Пока трудно сказать с уверенностью, связано это непосредственно с курением, либо с наличи­ем других неблагоприятных особенностей стиля жизни (несбалансированная диета, избыточное употребление алкоголя, недостаточная физи­ческая активность и т.п.) или коморбидностью. Включенные в мета-анализ исследования носили наблюдательный характер, и поэтому причинная взаимосвязь не могла быть доказана. Однако по­добная ассоциация патофизиологически правдо­подобна, поскольку курение взаимосвязано с цен­тральным ожирением, способствует активации оксилительного и воспалительного стрессов, роль которых в развитии инсулинорезистентности вполне доказана.

Интенсивность биотрансформации никотина зависит от этнической принадлежности, пола, пи­щевых привычек, генетических факторов, числа беременностей, заболевания почек и др. [55]. У большинства курильщиков около 80% никотина превращается в котинин, основным метаболитом которого является транс-3-гидроксикотинин [56]. Котинин обладает такими же негативными эффек­тами, как и никотин, но в меньшей степени. Од­нако, так как период полувыведения равен 13-20 ч., длительность экспозиции уравновешивает его эффекты с никотином. Разница в скорости мета­болизма позволяет считать котинин более надеж­ным биомаркером как активного, так и пассивно­го курения по сравнению с никотином.

Главным в метаболизме никотина и котинина принято считать изофермент цитохрома Р-450 2A6 (CYP2A6). Никотин является не только суб­стратом, но и ингибитором этого изофермента. Мерой активности CYP2A6 считается клиренс никотина и котинина, а также генерация транс-3-гидроксикотинина. Клиренс никотина проявля­ет значительную индивидуальную изменчивость (табл. 10), которая во многом определяется гене­тическими факторами. Тем не менее, очевидно, что для никотина и котинина внепочечный кли­ренс, в которой основной вклад вносит печень, примерно в 10 раз превышает почечный. При этом экскреция с мочой никотина в несколько раз превышает таковую для котинина. Это можно рассматривать, как косвенное указание о том, что снижение СКФ может приводить к увеличению концентрации никотина в крови. Следовательно, допустимо предположить, что у пациентов с ХБП С3 стадии и выше потребность в курении табака ниже, чем при нормальной экскреторной функции почек, а значит и отказаться от курения им теоре­тически легче.

Генетические мутации могут снизить, повы­сить или модифицировать активность CYP2A6 и/или специфичность субстратов изофермента. В последние годы наблюдается значительный прогресс в выявлении генетических вариантов CYP2A6, названы 37 пронумерованных аллелей, два аллеля дублирования, а также ряд CYP2A6* 1 вариантов. Носительство так называемых «ну­левых» аллелей (CYP2A6*4A, СҮР2А6*4В, CYP2A6*4C, CYP2A6*4D), то есть отсутствие гена CYP2A6 и, как следствие, изофермента CYP2A6, ассоциируется с медленным метаболиз­мом никотина и более низким уровнем никотино­вой зависимости. Причем это относится не только к гомозиготам, но и к гетерозиготам по «нуле­вым» аллелям. С более низкой интенсивностью курения также связаны CYP2A6*2, CYP2A6*9, CYP2A6*12 и аллель CYP2A6/CYP2A7 [56]. Кро­ме генов, вовлеченных в метаболизм и клиренс никотина, зависимость от никотина, как правило, наследуется и появляется под влиянием генов, кодирующих некоторые подтипы никотиновых рецепторов, генов нейромедиаторов и генов, уча­ствующих в нейронных связях [58].

Негативные влияния никотина на почки условно подразделяют на острые и хронические. О первых обычно судят по результатам экспери­ментальных исследований на животных, о вто­рых - по данным наблюдательных исследований. Условно можно выделить сосудистый (гемодимнамический) и канальцевый компоненты воздей­ствия компонентов табачного дыма. Гемодинами- ческие эффекты хорошо изучены на примере ни­котина. Они обусловлены активацией симпатиче­ской нервной системы, увеличением продукции катехоламинов, что, несомненно, способствует нарушению микроциркуляции, в том числе и в почках. К этому постепенно добавляется влия­ние фиксированной артериальной гипертензии, а также нарушений липидного обмена, для ко­торых курение является признанным фактором риска. Интересно, что назначение практически здоровым добровольцам жевательной резинки с содержанием 4 мг никотина сопровождалось про­порциональным снижением эффективного по­чечного плазмотока и клубочковой фильтрации, чего не отмечалось у курильщиков [59]. Данное наблюдение лишний раз свидетельствует о вреде пассивного курения.

 

Таблица 9

Основные потенциальные механизмы воздействия никотина на почки [54]

Механизм

Показатели

Увеличение активности симпатической нервной системы

Увеличение частоты сердечных сокращений, повышение ар­териального давления

Нарушение внутрипочечной микроциркуляции

Снижение СКФ, фильтрационной фракции, внутрипочечного плазмотока, увеличение индекса резистивности

Клеточные эффекты - токсическое воздействие на эндотелий, эпителий канальцев, интерстиций.

Активация оксидативного стресса, снижение синтеза оксида азота

Гормональный дисбаланс

Инсулинорезистентность, увеличение синтеза вазопрессина

 

Таблица 10

Фармакокинетические показатели после внутривенного введения никотина (цит. по [57])

Показатель

Почечный клиренс, мл/мин

Внепочечный клиренс мл/мин

Объем распределения при стан­дартных условиях, л/кг

Период полувыведения, мин

Никотин

35-90

1050-1460

2.2-3.3

100-150

Котинин

3-9

36-52

0.69-0.93

770-1130

Транс-3-гидроксикотинин

50

 

0.66

396

Н-холинорецепторы представляют собой ацетилхолин-связанные ионные каналы, состоя­щие из пентамеров, расположенных симметрично с центральной ионной порой. Один из них - гомомерный а7-Н-холинорецептор преимущественно проницаем для ионов Ca++. Именно он является основной точкой приложения действия как нико­тина, так и активируемого гипоксией фактора-1α (HIF-1α, hypoxia inducible factor-1α), экспрессия которого обусловлена воздействием монооксида углерода. Воздействие обоих стимулов вызывает значительное увеличение содержания внутрикле­точного кальция, а в дальнейшем - фактора роста эндотелия сосудов [60]. Лиганд-связывающий до­мен рецептора содержит 2 α-цепи, которые фор­мируют карман из ароматических и гидрофобных групп, структурно похожих на урокиназный акти­ватор плазминогена. При связывании с лигандом, рецептор меняет свою конформацию и становится проницаемым для Na+ и Са2+. Рецепторная функ­ция регулируется фосфорилированием тирозина и дефосфорилированием соответственно киназами и фосфатазами.

Несколько неожиданным было открытие Н-холинорецепторов на мезангиальных клетках. Введение экспериментальным животным нико­тина для создания плазменной концентрации, аналогичной таковой у курильщиков, сопрово­ждалось пролиферацией мезангиальных клеток и продукцией экстрацеллюлярного матрикса за счет экспрессии коллагена I типа, эластина и матриксной металлопротеиназы-1. Определенную инициирующую роль в этом процессе играет уве­личение синтеза супероксид-аниона под влияни­ем ангиотензина II. Назначение антиоксидантов и ингибиторов циклооксигеназы-2 предотвращает подобные эффекты [61].

Фиброз является универсальным патофизио­логическим ответом на хроническое поврежде­ние. В каждой органной системе процесс фи- брогенеза имеет уникальные характеристики, связанные с функцией органа и микроокружения, создаваемого органоспецифическим эпителием. Однако, выделяют несколько общих основных этапов. К ним относят: повреждение эпителиаль­ных/эндотелиальных барьеров; высвобождение трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1); экспрессию воспалительных клеток; продукцию активных форм кислорода (ROS); активацию коллагенообразующих клеток и миофибробла- стов. Одного никотина, в принципе, достаточно для активации оксидативного и воспалительного стрессов с исходом в фиброз. Дополнительно он способствует экспрессии маркеров классической эпителиально-мезенхимальной трансформации - виментина, фибронектина и α-актина гладкой мускулатуры в эпителии канальцев почек. Указан­ные особенности позволяют высказать гипотезу о том, что курение табака может способствовать более тяжелому течению преренального ОПП и/ или трасформации ОПП в ХБП [62].

Важным участником фиброгенеза явля­ется трансформирующий фактор роста β-1 (Transforming growth factor beta-1, TGF-β1), сти­мулирующий продукцию белков внеклеточного матрикса. Никотин активирует его синтез [63] и пролиферацию фибробластов [64]. Другим клю­чевым цитокином фиброгенеза, считается фактор роста соединительной ткани (Connective tissue growth factor, CTGF). CTGF действует аналогич­но TGF-β1, включая стимуляцию ремоделиро­вания внеклеточного матрикса и синтез коллаге­на. Он играет решающую роль в хемотаксисе и митогенезе фибробластов. Никотин индуцирует секрецию CTGF и активацию фиброгенеза аутокринным способом, вызывая прямое клеточное повреждение (рис. 2) [65, 66].

Важно различать влияние никотина как на хе­мотаксис, так и на активацию воспалительных клеток и выявлять вовлеченные в этот процесс медиаторы воспаления/цитокины. Оценивать эти процессы непросто, так как они могут протекать по-разному, в зависимости от концентрации ни­котина, что подтверждает концепцию плейотроп- ного и изменчивого его действия. Провоспали- тельные цитокины, в том числе интерлейкин-8, лейкотриен B4, моноцитарный хемотаксический фактор-1 и ряд других способствуют миграции нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Под вли­янием никотина, они начинают активно синтези­ровать протеазы, вызывающие необратимое раз­рушение интерстиция. Интересно, что высокие дозы никотина подавляют хемотаксис нейтрофилов, но увеличивают их дегрануляцию и образо­вание эйкозаноидов.

 

Рис. 2. Влияние никотина на эпителиальные клетки прок­симального канальца почки. Примечания: TGF β-1 - Транс­формирующий фактор роста β-1; STGF - Фактор роста соединительной ткани; IL8 - Интерлейкин-8; MCP1 - Моно- цитарный хемотаксический фактор-1.

 

 

Рис. 3. Влияние никотина на фибробласты.

Оксидативный стресс хорошо известен, как важный фактор повреждения любых органов и тканей. Никотин стимулирует продукцию актив­ных форм кислорода за счет экспрессии НАДФ- оксидазы и соответсвующего увеличения продук­ции супероксид-аниона. Длительная экспозиция последнего приводит к истощению антиоксидант- ных систем, что сопровождается снижением вну­триклеточного содержания глутатиона, каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазаы.

На рис. 3 представлена схема влияния нико­тина на фибробласты, основную группу клеток, синтезирующих коллаген. В первую очередь, его воздействие приводит к увеличению числа фибробластов. Однако, эти клетки отличаются увеличением продукции коллагена и снижением способности фагоцитировать коллаген из внекле­точного матрикса. Кроме того, происходит транс­формация фибробластов в миофибробласты. Этот процесс подразделяют на 2 этапа. Первый включа­ет образование протомиофибробласта, маркёром которого является временно экспрессируемый N-кадгерин, - для заселения зоны повреждения [67]. Эта клетка имеет миграционный фенотип за счет de novo развития сократительных пучков цитоскелета. Эти стрессорные волокна представ­лены главным образом β-цитоплазматическим актином и генерируют относительно слабые силы натяжения (тракции). Второй этап дифференцировки предполагает превращение протомиофибробласта в миофибробласт под влиянием TGFβ-1. Миофибробласты активно синтезируют коллаген 1-го, 3-го, 4-го и 8-го типов, ламинина, фибронектина, тенасцина, матриксных металло- протеиназ.

Негативные влияния компонентов табачно­го дыма: монооксид углерода.

Известно, что недоокисленный монооксид углерода образуется в процессе обмена веществ при воздействии гемоксигеназы на гем и при пе- рекисном окислении липидов. Скорость его про­изводства составляет 384 мкмоль/сут со средней концентрацией в тканях в наномолярном диапа­зоне. Во внешней среде СО получается при сго­рании любых материалов, содержащих углерод в условиях недостатка кислорода. В связи с этим, его относят к продуктам неполного сгорания. Для уменьшения образования данного вещества папи­росную бумагу перфорируют. При такой техноло­гии образование угарного газа уменьшается, но увеличивается объем бокового дыма.

CO образуется в физиологических условиях при окислительной деградации гема изофермен­тами гемоксигеназы (HO), а также при перекис- ном окислении липидов. По оценкам, скорость его производства составляет 384 мкмоль/сут со средней концентрацией в тканях в наномолярном диапазоне [68]. Первичными HO-ферментами, ответственными за образование СО, являются конститутивная HO-2 и индуцибельная HO-1. Последняя активируется в почках только в усло­виях оксидативного стресса. Влияния моноксида углерода реализуются после взаимодействия с не­сколькими значимыми сигнальными молекулами:

  • Растворимая гуанилатциклаза
  • Белки цитохрома Р450
  • Цитохром С-оксидаза
  • NADPH-оксид аза

Связывание с этими белками меняет их кон­формацию и, соответственно, биологическую ак­тивность. При этом, по результатам модельных экспериментов, CO вызывает разнонаправленные эффекты. Так, наиболее значимым сигнальным путем для СО в почках является активация рас­творимой гуанилатциклазы, что сопровождается увеличением синтеза цГМФ [69]. Далее, благо­даря индукции быстрых Са2+-активируемых ка­лиевых каналов, происходит дилатация артериол. Кроме того, отмечается угнетение активности Na+/K+-АТФазы базолатеральных клеточных мем­бран проксимальных канальцев со снижением ре­абсорбции натрия. Активация сигнального пути, опосредуемого митоген-активируемой протеин- киназой (mitogen-activated protein kinase, MAPK) обеспечивает цитопротекторное, противовос­палительное и антиапоптотическое действие. Одновременно CO, угнетая НАДФ-оксидазу в цитозоле, снижает внутриклеточное образова­ние супероксид-аниона, и тем самым вносит до­полнительный вклад в дилатацию внутрипочеч- ных артериол и снижение реабсорбции натрия. Однако, параллельно, активируется продукция супероксид-аниона в митохондриях, в результате чего в цитозоле увеличивается синтез гидропере­кисей, что может сопровождаться повышением тонуса интраренальных микрососудов. Положи­тельные эффекты моноксида углерода напомина­ют таковые при прекондиционировании миокарда и головного мозга. В связи с этим, проводятся по­иски возможных терапевтических вмешательств при помощи CO, например, при заболеваниях го­ловного мозга и онкопатологии [70, 71].

Основное токсическое действие СО связывают с тканевой гипоксией. Она может формироваться тремя путями:

  • Вытеснение кислорода из связи с гемоглоби­ном
  • Угнетение отдачи оксигемоглобином кисло­рода в тканям
  • Блокирование цитохромоксидазы тканей.

В любом случае увеличивается продукция HIF-1а, что обусловлено формированием кар- боксигемоглобина. В условиях гипоксии HIF-1а способствует активации генов, которые обеспечи­вают адаптацию клетки к гипоксии и стимулиру­ют эритропоэз (гены эритропоэтина), ангиогенез (ген фактора роста эндотелия сосудов VEGF), ферменты гликолиза (ген альдолазы, лактатдеги- дрогеназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы и пр.). Кроме того, он регулирует экспрессию генов, участвующих в обмене железа, регуляции сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, апоптоза, липогенеза, активации транспортера гликопротеина-Р и др. [72]. Среди перечисленных механизмов особое внимание уделяют влиянию HIF-1α на продукцию VEGF, который является значимым для эндотелия митогеном [73]. При ХБП продукция VEGF снижается, что приводит к уменьшению его ангиогенных влияний с одновре­менным увеличением повреждающего эффекта на эндотелий [74].

 

Таблица 11

Основные характеристики, механизмы токсического действия и канцерогенность наиболее значимых тяжелых металлов, содержащихся в табаке

Металл

Период полувы- ведения, усред­ненные значения

Основные механизмы токсического действия, канцероген- ность по IARC

1. МЫШЬЯК

Нормальный уровень мышьяка в крови не более 15,4 мкг/л, в моче не более 30мкг/л, в волосах не более 0,1 мкг/г

4 сут

Связывает SH-группы (активирует оксидативный стресс), блокирует пируваткиназу в цикле Кребса (угнетает тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование), блокирует превращение пирувата в ацетил коэнзим А (угнетает глюконеогенез), блокирует глобин в эритроцитах (нарушает транспорт кислорода). IARC 1.

2. СВИНЕЦ,

Нормальный уровень свинца в крови для взрослых не более 5 мкг/дл, в моче не более 50 мкг/л, в волосах не более 5 мкг/г Нормальная концентрация дельта- аминолевулиновой кислоты мочи не более 2,5 мг/г креатинина

30 сут

Связывает SH-группы (активирует оксидативный стресс), нарушает метаболизм и эффекты Ca2+ (увеличение вну­триклеточного содержания за счет блокады транспортных систем, связь со специфическими белками - кальмодулин и т.п.), ингибирует синтез гема, проникает через гематоэн- цефалический барьер.

В почках активирует РААС, повреждает проксимальные канальцы, подавляет синтез эритропоэтина, увеличивает реабсорбцию мочевой кислоты. IARC 2a.

3. РТУТЬ

Нормальный уровень ртути в крови не более 5,8 мкг/л, в моче не более 10 мкг/л, в волосах не более 2 мкг/г

40 сут

 Связывает SH-группы (активирует оксидативный стресс),
блокирует Na+/K+-АТФазу. IARC 3.

4. Кадмий

Нормальный уровень кадмия в крови не бо­лее 0,05 мкг/л, в моче не более 4,7 мкг/л, в волосах не более 1 мкг/г

9 лет

Связывает SH-группы (активирует оксидативный стресс), нарушает обмен Ca2+ (увеличение внутриклеточного содер­жания, блокада Ca2+-активируемых белков). IARC 1.

7. Хром

Нормальный уровень хрома в крови не более 0,5 мкг/л, в моче не более 1,5 мкг/л, в волосах не более 1,5 мкг/г

40 сут

Связывает SH-группы (активирует оксидативный стресс), формирует ДНК-аддукты. IARC 3.

8. Алюминий

Нормальный уровень алюминия в крови не более 5,4 мкг/л, в моче не более 10,0 мкг/л, в волосах не более 20,0 мкг/г

100 сут

Связывает SH-группы (активирует оксидативный стресс),
блокирует Ca2+ каналы (увеличивает внутриклеточное содержание Ca2+), снижает количество и функциональную
активность остеобластов

Примечания: IARC - Международное агентство по изучению рака.

Негативные влияния компонентов табачно­го дыма: тяжелые металлы.

Соли тяжелых металлов, которые содержатся в табаке, могут вызывать структурные и функцио­нальные повреждения. Факторы, которые влияют на количество металлов, поглощаемых табачны­ми растениями из почвы, включают в себя натив­ные концентрации в ней, характер используемых удобрений, состав сточных вод, рН почвы. В табл. 11 представлены основные характеристики, меха­низмы токсического действия и канцерогенность наиболее значимых тяжелых металлов, содержа­щихся в табаке.

Одновалентные металлы (например, литий и бор) практически полностью фильтруются в клу­бочках и далее подвергаются адсорбции в прок­симальных канальцах, вступая в конкурентные взаимоотношения с натрием и калием. Металлы с переходной валентностью (например, мышьяк) сначала метилируются в печени, затем фильтру­ются в клубочках. Двухвалентные металлы (на­пример, кадмий и свинец), соединяются с сульфгидрильными группами специфических и неспецифическаких транспортных белков (табл. 12).

Процесс связывания тяжелых металлов с бел­ками является одним из способов детоксикации. Молекулярная масса транспортера равная или бо­лее таковой у альбумина, ассоциируется с тем, что данный комплекс может пройти только через уже поврежденную базальную мембрану, что име­ет значение для тех пациентов с ХБП или ОПП, которые продолжают курить. Вместе с тем, боль­шинство белков, представленных в табл. 12 либо обладают малой молекулярной массой, либо син­тезируются в канальцах почек. Преимуществен­но в клетках эпителия проксимальных канальцев металлопротеазные комплексы подвергаются рас­щеплению в лизо сомах. Свободные ионы метал­лов связываются с другими внутриклеточными лигандами (металлотионеин, цистеин, глутатион) или лигандами мембранных протеинов базола­теральной и/или апикальной поверхности эпи­телия, которые выступают в роли «буфера». При концентрации свободных ионов металлов, пре­вышающей пороговую, происходит пересыщение «буфера». Это ведет к связыванию металлом кри­тических нуклеофильных группировок клетки, что проявляется генотоксичностью (нарушение структуры и процессов репарации ДНК, неста­бильность хромосом, хромосомные аберрации), ферментотоксично стью (за счет связывания SH- групп ферментов или вытеснения эссенциальных металлов из металлоферментов) и мембранопато­логическим действием [75].

В качестве ведущих патогенетических меха­низмов цитотоксического действия металлов в литературе рассматриваются: усиление перекис- ного окисления липидов, нарушение кальциевого гомеостаза и окислительного метаболизма клетки [76]. Основные факторы, которые вносят наи­больший вклад в токсичность тяжелых металлов, включают в себя образование реакционноспособ­ного кислорода (Reactive oxygen species, ROS) и реакционноспособного азота (Reactive nitrogen species, RNS), которые повреждают клеточные редокс-системы. ROS отличаются высокой хи­мической реакционной способностью, включают свободные радикалы, такие как супероксид (O2*), гидроксил (OH*), пероксил (RO2*) и алкоксил (RO*), а также некоторые нерадикалы, такие как пероксинитрит (ONOO-) и H2O2, которые либо проявляют свойства сильных окислителей, либо легко превращаются в радикалы. Внутриклеточ­ная генерация O2* в первую очередь происходит неферментативно посредством вмешательства окислительно-восстановительных компонентов, таких как семиубихинон (компонент митохон­дриального цепи переноса электрона) или при участии ферментов - NADPH-оксидазы (NOX), ксантиноксидазы или аутоокисления. O2* в фи­зиологических условиях действует относительно мягко и обладает невысокой способностью про­никать через биологические мембраны. Однако, при взаимодействии с оксидом азота (NO) образу­ются высоко реакционноспособные промежуточ­ные соединения - ONOO- и OH* [77].

 

Таблица 12

Молекулярная масса (указана средняя величина) некоторых транспортных белков тяжелых металлов

Белок-переносчик

Молекулярная масса

Специфические

Металлотионеин

Свинец-связывающий белок

Трансферрин

Церулоплазмин

Транспортер двухвалентных металлов-1

6,5 кДа

27кДа

80 кДа

134 кДа

66 кДа

 Неспецифические

 Альбумин

Глутатион

 

 

69 кДа

263 Да

Кроме того, отмечается истощение звеньев антиоксидантной защиты - клеточных ферментов (супероксиддисмутаза, глутатион-трансфераза, каталаза), некоторых компонентов плазмы (трансферрин, церрулоплазмин, альбумин), водораство­римых антиоксидантных компонентов (мочевая кислота, билирубин, витамин С и жирораство­римые витамины - токоферол и бета-каротин). В исследованиях in vivo было показано, что вве­дение животным больших доз солей кадмия, мы­шьяка приводило к гиперпродукции супероксид- ных анионов и накоплению метаболитов окис­лительной реакции. В частности, под действием ртути усиливалось перекисное окисление липи­дов в эритроцитах человека, что выражалось в повышении уровня малонового диальдегида и снижении фракции восстановленного глутатиона крови. Преинкубация клеток с метионином и цистеином защищала их от окислительного стресса, вызванного действием ртути, кадмия, меди, что демонстрировало ведущую роль инак­тивации SH-групп белков в индукции металлами свободно-радикального окисления. Активация свободно-радикального окисления под действием металлов может быть связана также с истощени­ем естественных антиоксидантов (аскорбиновой кислоты и токоферола) в клетках и/или с измене­нием активности антиокислительных ферментов (каталазы и супероксиддисмутазы) [78].

При активации перекисного окисления липи­дов в почках страдают все структуры, от эндоте­лия капилляров клубочков до канальцев и интерстиция. В ответ на усиление процессов свободно­радикального окисления отмечается повышенный синтез простагландинов и цАМФ в клубочках, что сопровождается усилением клеточной пролифе­рации и возникновением протеинурии. Действие оксидантов на клетки проксимального эпителия приводит к снижению концентрации АТФ, повы­шению проницаемости клеточной мембраны, по­вреждению актинового цитоскелета, снижению активности цитохром-С-оксидазы, никотинамид- аденин-динуклеотид-дегидрогеназы, АТФ-азы, никотинамид-аденин-динуклеотид-оксидазы и сукцинат-дегидрогеназы [79].

Перекисное окисление липидов, индуцирован­ное действием солей ртути и кадмия, наиболее интенсивно протекает в митохондриях, вызывая нарушение их функции. Митохондрии являются мишенью для токсического действия солей тяже­лых металлов, что подтверждается изменением их формы, структуры и размеров при морфобиопти- ческих исследованиях почек и печени животных, подвергавшихся воздействию солей тяжелых ме­таллов [80].

Это может быть связано с преимущественным распределением тяжелых металлов в митохондри­альной фракции клеток. В основе ингибирующего действия металлов на функцию митохондрий мо­жет лежать их способность менять мембранный потенциал. Мембранный потенциал митохондрий определяется градиентом ионов водорода, проду­цируемых митохондриальной электронной транс­портной цепью. Коллапс электрохимического градиента может быть следствием повреждения, как дыхательной цепи митохондрий, так и цикла Кребса, поставляющего никотинамид-аденин- динуклеотид [81]. Кадмий способен ингибировать ферменты цикла лимонной кислоты электронной транспортной цепи: цитрат-синтетазу, сукцинат- дегидрогеназу, цитохром-С-оксидазу. Его воздей­ствие сопровождается снижением способности митохондрий окислять никотинамид-аденин- динуклеотид на 35%, стимулирует утечку прото­нов, снижая тем самым эффективность окисли­тельного фосфорилирования. Нарушение функ­ции митохондрий при воздействии ртути, кадмия, свинца, мышьяка в конечном итоге проявляется снижением продукции макроэргов, уменьшением соотношения АТФ/АДФ, падением активности АТФ-зависимых ферментных систем, электролит­ным нарушениям и, в конечном итоге, к измене­нию мембранного потенциала клетки.

 

Рис. 4. Схема возможных механизмов повреждения почек при курении табака [85]. Примечания: Тяжелые Ме - тяжелые ме­таллы, В/п вазоконстрикция - внутрипочечная вазоконстрикция, АГ - артериальная гипертензия, В/клуб гипертензия - внутриклубочковая гипертензия.

 

Кадмий обладает сходными биохимически­ми свойствами с кальцием. Он может нарушать гомеостаз Ca2+ и опосредованную последним сигнализацию несколькими путями. Во-первых, кадмий может угнетать активность Ca2+-АТФазы клеточной мембраны, способствуя накоплению внутриклеточного кальция. Вместе с тем, он пре­дотвращать транслокацию кальция в эндоплазма- тический ретикулум и аппарат Гольджи путем ин­гибирования Ca2+-АТФазы саркоплазматической и эндоплазматического. Во-вторых, он активирует взаимодействие фосфолипазе С с G-белком спец­ифического рецептора, что сопровождается об­разованием инозитолтрифосфата и выходом Ca2+ в цитоплазму. Концентрация внутриклеточного Ca2+ является триггером сокращения и обусловли­вает степень напряжения гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что способствует повышению артериального давления [82] - одного из важней­ших факторов развития и прогрессирования ХБП.

Среди остальных компонентов табачного дыма следует упомянуть о нитрозаминах. Они образу­ются как в процессе обработки табака, так и во время курения посредством N-нитрозации вто­ричных и третичных аминов. В табачном дыме содержатся летучие, нелетучие и табакоспеци­фичные нитрозамины. Около 45% всего их коли­чества переходит в сигаретный дым из табака, а остальная часть образуется из никотина и других алкалоидов посредством пиролиза во время куре­ния.

Механизм клеточного повреждения обуслов­лен тем, что N-нитрозосоединения функциониру­ют как:

  • алкилирующие агенты и мощные мутагены,
  • индукторы аддуктов ДНК,
  • медиаторы апоптоза,
  • индукторы одноцепочечных разрывов ДНК,
  • активаторы системы ксантиноксидазы, обе­спечивающей активацию оксидативного стресса.

Данная группа веществ представляет особый интерес в связи с канцерогенностью.

Впервые канцерогенные свойства N-нитрозаминов были достаточно подробно опи­саны P.N. Magee в 1962 г. [83]. Для этого класса производных аминов характерен органотропизм действия, определяемый их химической структу­рой: - алкилнитрозомочевина вызывает опухоли печени, метилнитрозогуанидин - желудка, бутил- бутанолнитрозамин - опухоли мочевого пузыря, метилнитрозамин - рак почки и т.д. [84]. Однако, вопросы онконефрологии не пердполагается рас­сматривать в рамках данной статьи.

В завершение представляем схему возможных механизмов повреждения почек при курении та­бака (рис. 4).

Следует еще раз подчеркнуть, что наши пред­ставления о взаимосвязи курение-почки в зна­чительной степени умозрительны. Это связано с огромным количеством содержащихся в табачном дыме веществ. Имеющаяся информация по от­дельным компонентам изложена в данном обзоре. Однако, мы ничего не знаем об их взаимодействи­ях, особенно при использовании разных сортов табака.

Результаты, полученные в эксперименте на животных невозможно полностью перенести на человека, особенно когда речь идет о хронической болезни почек, ведь в самом деле, животные не курят и не едят сигареты. Введение никотина вну­тривенно или помещение животного в специаль­ную камеру, в которую поступает табачный дым, с точки зрения этики выглядят не очень красиво. Кроме того, уже говорилось о том, что, например, клиренс никотина весьма изменчив. Поэтому, в подобных условиях ожидать получения сравни­мых результатов острых экспериментов довольно затруднительно. Для интерпретации хронических влияний необходим относительно длительный период наблюдения за курильщиками. В течение этого времени организм человека будет испыты­вать разнообразные воздействия, которые полно­стью весьма трудно учесть. Курильщики, как пра­вило, не относятся к лицам, ведущим здоровый образ жизни по целому ряду таких параметров, которые сами по себе рассматриваются в качестве факторов риска неинфекционных заболеваний. Все сказанное не опровергает известных фактов, но лишь подчеркивает необходимость проведения более тщательных исследований.

Список литературы

1. World Development Indicators database, World Bank, 15 December 2017

2. Игнатова О. Сигареты выходят из моды. Российская газета – Федеральный выпуск №7411 (245)

3. WHO report on the global tobacco epidemic, 2017: monitoring tobacco use and prevention policies. Geneva: World Health Organization; 2017; 135

4. Gandini S., Botteri E., Iodice S. et al. Tobacco smoking and cancer: a meta-analysis. Int J Cancer. 2008;122(1):155-164.

5. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266

6. Shibuya K., Ciecierski C., Guindon E. et al. WHO Framework Convention on Tobacco Control. BMJ. 2003;327(7407):154-157

7. Gaworski C.L., Oldham M.J., Wagner K.A. et al. An evaluation of the toxicity of 95 ingredients added individually to experimental cigarettes: approach and methods. Inhal Toxicol. 2011;23 Suppl 1:1-12. doi: 10.3109/08958378.2010.543187

8. Андреева Т.И., Красовский К.С. Табак и здоровье. – Киев, 2004.: 224 с.

9. Neergaard J.M., Singh P., Job J., Montgomery S. Waterpipe smoking and nicotine exposure: a review of the current evidence. Nicotine Tobacco Research. 2007; 9: 987-994

10. Cobb C.O., Ward K.D., Maziak W., Shihadeh A.L., Eisenberg T. Waterpipe tobacco smoking: an emerging health crisis in the United States. American Journal of Health Behaviour; 2010; 34: 275-285

11. O'Connor R.J. Non-cigarette tobacco products: What have we learned and where are we headed? Tob Control . 2012 March; 21(2): 181–190. doi:10.1136/tobaccocontrol-2011-050281

12. Streppel M.T., Boshuizen H.C., Ock M.C. et al. Mortality and life expectancy in relation to long-term cigarette, cigar and pipe smoking: the Zutphen Study. Tob Control. 2007;16(2):107- 113. DOI: 10.1136/tc.2006.017715

13. Rabinoff M., Caskey N., Rissling A. et al. Pharmacological and Chemical Effects of Cigarette Additives. Am J Public Health. 2007; 97(11): 1981–1991. doi: 10.2105/AJPH.2005.078014

14. Huang S.J., Xu Y.M., Lau A.T.Y. Electronic cigarette: A recent update of its toxic effects on humans. J Cell Physiol. 2017 Dec 7. doi: 10.1002/jcp.26352. [Epub ahead of print]

15. Colombo E.S., Davis J., Makvandi M. et al. Effects of nicotine on cardiovascular remodeling in a mouse model of systemic hypertension. Cardiovascular toxicology 2013; 13(4):364-369

16. Golli NE, Jrad-Lamine A, Neffati H et al. Impact of ecigarette refill liquid exposure on rat kidney. Regulatory toxicology and pharmacology. RTP 2016; 77:109-116

17. Rubenstein DA, Hom S, Ghebrehiwet B, Yin W. 2015. Tobacco and e-cigarette products initiate Kupffer cell inflammatory responses. Molecular immunology 67(2 Pt B):652-660

18. Lauterstein D.E., Tijerina P.B., Corbett K. et al. Frontal Cortex Transcriptome Analysis of Mice Exposed to Electronic Cigarettes During Early Life Stages. International journal of environmental research and public health 2016;13(4):417

19. Benowitz NL, Henningfield JE. Establishing a nicotine threshold for addiction. The implications for tobacco regulation. N Engl J Med. 1994;331(2):123-125

20. Sofuoglu M., LeSage M.G. The Reinforcement Threshold for Nicotine as a Target for Tobacco Control. Drug Alcohol Depend. 2012; 125(1-2): 1–7. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2012.04.023

21. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334(1):13-18 DOI: 10.1056/NEJM199601043340103

22. Pinto-Sietsma S.J., Mulder J., Janssen W.M. et al. Smoking is related to albuminuria and abnormal renal function in nondiabetic persons. Ann Intern Med 2000; 133: 585–591

23. Halimi J.M., Giraudeau B., Vol S. et al. Effects of current smoking and smoking discontinuation on renal function and proteinuria in the general population. Kidney Int. 2000; 58(3):1285-1292

24. Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance Panarelli W, De Santo NG: Microalbuminuria in nondiabetic from serum creatinine. Nephron 1976; 16:31–41

25. Halimi J-M., Philippon C., Mimran A. Contrasting renal effects of nicotine in smokers and never-smokers. Nephrol Dial Transplant 1998;13:940–944

26. Bleyer AJ, Shemanski LR, Burke GL et al. Tobacco, hypertension, and vascular disease: risk factors for renal functional decline in an older population. Kidney Int 2000; 57: 2072–2079

27. Tozawa M, Iseki K, Iseki C, Oshiro S et al. Influence of smoking and obesity on the development of proteinuria. Kidney Int 2002; 62: 956–962

28. Haroun MK, Jaar BG, Hoffman SC et al. ,Risk factors for chronic kidney disease: a prospective study of 23,534 men and women in Washington County, Maryland. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2934–2941

29. Stengel B, Tarver-Carr ME, Powe NR et al. Lifestyle factors, obesity and the risk of chronic kidney disease. Epidemiology 2003; 14: 479–487

30. Fox CS, Larson MG, Leip EP et al. Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population. JAMA 2004; 291: 844–850

31. Baggio B, Budakovic A, Perissinotto E et al. Atherosclerotic risk factors and renal function in the elderly: the role of hyperfibrinogenaemia and smoking. Results from the Italian Longitudinal Study on Ageing (ILSA).Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 114–123

32. Shankar A, Klein R, Klein BE. The association among smoking, heavy drinking, and chronic kidney disease. Am J Epidemiol 2006; 164: 263–271

33. Ishani A, Grandits GA, Grimm RH et al. Association of single measurements of dipstick proteinuria, estimated glomerular filtration rate, and hematocrit with 25-year incidence of end-stage renal disease in the multiple risk factor intervention trial. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1444–1452

34. Yamagata K, Ishida K, Sairenchi T et al. Risk factors for chronic kidney disease in a community-based population: a 10year follow-up study. Kidney Int 2007; 71: 159–166

35. Yamamoto R, Nagasawa Y, Shoji T et al. Cigarette smoking and progression of IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 2010; 56: 313–324

36. Nogueira JM, Haririan A, Jacobs SC et al. Cigarette smoking, kidney function, and mortality after live donor kidney transplant. Am J Kidney Dis 2010; 55: 907–915

37. Scott L.J., Warram J.H., Hanna L.S. et al. A nonlinear effect of hyperglycemia and current cigarette smoking are major determinants of the onset of microalbuminuria in type 1 diabetes. Diabetes 2001; 50: 2842–2849

38. de Boer I.H., Sibley S.D., Kestenbaum B. Et al. Central obesity, incident microalbuminuria, and change in creatinine clearance in the epidemiology of diabetes interventions and complications study. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 235–243

39. Perry Jr. H.M., Miller J.P., Fornoff J.R et al. Early predictors of 15-year end-stage renal disease in hypertensive patients. Hypertension 1995; 25 (4 Pt 1): 587–594

40. Sud M., Tangri N., Levin A. et al. CKD stage at nephrology referral and factors influencing the risks of ESRD and death. Am J Kidney Dis. 2014;63(6):928-36. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.12.008

41. Obi Y, Kimura T, Nagasawa Y et al. Impact of age and overt proteinuria on outcomes of stage 3 to 5 chronic kidney disease in a referred cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:1558–1565

42. Orth S.R., Stockmann A., Conradt C. et al. Smoking as a risk factor for end-stage renal failure in men with primary renal disease. Kidney Int 1998; 54: 926–931

43. Khalil M.A.M., Tan J., Khamis S. et al. Cigarette Smoking and Its Hazards in Kidney Transplantation Adv Med 2017;2017:6213814. doi: 10.1155/2017/6213814;

44. Sözen F., Aydemir S., Erdal R., Haberal M. Smoking Behaviors of Renal Transplant Recipients: An Analysis of 113 Patients. Exp Clin Transplant 2016;14(Suppl 3):95-99;

45. Underwood P.W., Sheetz K.H., Cron D.C. et al. Cigarette smoking in living kidney donors: donor and recipient outcomes. Clin Transplant. 2014;28(4):419-422. doi: 10.1111/ctr.12330

46. Practice advisory for preanesthesia evaluation: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Preanesthesia Evaluation. Committee on Standards and Practice Parameters. Anesthesiology. 2012;116(3):522-538. doi: 10.1097/ALN.0b013e31823c1067

47. Delmonico F; Council of the Transplantation Society. A Report of the Amsterdam Forum On the Care of the Live Kidney Donor: Data and Medical Guidelines. Transplantation. 2005; 79 (6 Suppl): S53-66

48. Keles M., Avsar U., Avsar Z. et al. Effect of kidney transplantation on smoking habits of kidney donors. Transplantation Proceedings 2015; 47 (5): 1302-1305

49. Kasiske B.L., Chakkera H.A., Roel J. Explained and unexplained ischemic heart disease risk after renal transplantation. J. of the American Society of Nephrology 2000; 11 (9): 1735-1743

50. Global Adult Tobacco Survey Collaborative Group. Tobacco Questions for Surveys: A Subset of Key Questions from the Global Adult Tobacco Survey (GATS), 2nd Edition. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, 2011: 42

51. Howard R. Microrisks for medical decision analysis. Int J Technol Assess Health Care 1989; 5: 357–370

52. Spiegelhalter D. How old are you, really? Communicating chronic risk through 'effective age' of your body and organs. BMC Med Inform Decis Mak. 2016 Aug 5;16:104. doi: 10.1186/s12911-016-0342-z

53. Pan A., Wang Y., Talaei M. et al. Relation of active, passive, and quitting smoking with incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(12):958-67. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00316-2

54. Aucella F., Cignarelli M., Lamacchia O., Gesualdo L. Environment, Smoking, Obesity, and the Kidney In: Claudio Ronco Rinaldo Bellomo John Kellum, eds. Critical Care Nephrology, 2nd ed. Saunders, 2009: 1320-1324

55. Benowitz N.L., Hukkanen J., Jacob P. Nicotine chemistry, metabolism, kinetics and biomarkers. Handb Exp Pharmacology. 2009; 192: 29-60

56. Moran V.E. Cotinine: Beyond that Expected, More than a Biomarker of Tobacco Consumption. Front Pharmcol. 2012; 3: 173

57. Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Metabolism and disposition kinetics of nicotine. Pharmacol Rev. 2005;57(1):79-115

58. Loukola A., Hallfors J., Korhonen T., Kaprio J. Genetics and smoking. Curr Addict Rep. 2014; 1: 75-82

59. Mishra A., Chaturvedi P., Datta S. et al. Harmful effects of nicotine. Indian J Med Paediatr Oncol. 2015 Jan-Mar;36(1):24-31. doi: 10.4103/0971-5851.151771

60. Liu C.C., Yeh H.I. Nicotine: A Double-Edged Sword in Atherosclerotic Disease. Acta Cardiol Sin. 2014;30(2):108-113

61. Jaimes E.A., Tian R.X., Joshi M.S., Raij L. Nicotine augments glomerular injury in a rat model of acute nephritis. Am J Nephrol. 2009;29(4):319-26. doi: 10.1159/000163593

62. Arany I., Grifoni S., Clark J. S., Csongradi E., Maric C., Juncos L. A. (2011) Chronic nicotine exposure exacerbates acute renal ischemic injury. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 301, F125– F133 doi: 10.1152/ajprenal.00041.2011

63. Ateyya H., Nader M.A., Attia G.M., El-Sherbeeny N.A. Influence of alpha-lipoic acid on nicotine-induced lung and liver damage in experimental rats. Can J Physiol Pharmacol. 2017;95(5):492-500. doi: 10.1139/cjpp-2016-0366

64. Biondo-Simões Mde L., Spelling N.W., Ioshii S. et al. The influence of nicotine on the population of fibroblasts in cutaneous scars in rats. Acta Cir Bras. 2009;24(6):466-470

65. Holbourn K.P., Acharya K.R., Perbal B. The CCN family of proteins: structure-function relationships. Trends Biochem Sci. 2008;33(10):461-473. doi: 10.1016/j.tibs.2008.07.006

66. Takeuchi H., Kubota S., Murakashi E. et al. Nicotineinduced CCN2: from smoking to periodontal fibrosis. J. Dent. Res 2010; 89, 34-39

67. Hirano K. The roles of proteinase-activated receptors in the vascular physiology and pathophysiology. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(1):27-36

68. Coburn R.F. The measurement of endogenous carbon monoxide production. J Appl Physiol 2012; 112: 1949–1955

69. Stamellou E., Storz D., Botov S. et al. Different design of enzyme-triggered CO-releasing molecules (ET-CORMs) reveals quantitative differences in biological activities in terms of toxicity and inflammation. Redox Biol. 2014;2:739-748. doi: 10.1016/j.redox.2014.06.002

70. Kourti M., Jiang W.G., Cai J. Aspects of Carbon Monoxide in Form of CO-Releasing Molecules Used in Cancer Treatment: More Light on the Way. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:9326454. doi: 10.1155/2017/9326454

71. Qiao L., Zhang N., Huang J.L., Yang X.Q. Carbon monoxide as a promising molecule to promote nerve regeneration after traumatic brain injury. Med Gas Res. 2017;7(1):45-47. doi: 10.4103/2045-9912.202909

72. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Индукторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова 2014; (2): 133-143

73. Tanaka T., Nangaku M. The role of hypoxia, increased oxygen consumption, and hypoxia-inducible factor-1 alpha in progression of chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19(1):43-50. doi: 10.1097/MNH.0b013e3283328eed

74. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Рамеева А.С. и др. Клиническое значение определения в моче маркеров эндотелиальной дисфункции и факторов ангиогенеза в оценке тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломерулонефрите. Терапевтический архив 2007; 79 (6): 10-16

75. Orr S.E., Bridges C.C. Chronic Kidney Disease and Exposure to Nephrotoxic Metals. Int J Mol Sci. 2017;18(5). pii: E1039. doi: 10.3390/ijms18051039

76. Li W.J., Yang C.L., Chow K.C., Kuo T.W. Hexavalent chromium induces expression of mesenchymal and stem cell markers in renal epithelial cells. Mol Carcinog. 2016;55(2):182-192. doi: 10.1002/mc.22268

77. Jan A.T., Azam M., Siddiqui K. et al. Heavy Metals and Human Health: Mechanistic Insight into Toxicity and Counter Defense System of Antioxidants. Int J Mol Sci. 2015;16(12):29592-630. doi: 10.3390/ijms161226183

78. Carocci A., Catalano A., Lauria G. Lead Toxicity, Antioxidant Defense and Environment. Rev Environ Contam Toxicol. 2016;238:45-67. doi: 10.1007/398_2015_5003

79. Modaresi A., Nafar M., Sahraei Z. Oxidative stress in chronic kidney disease. Iran J Kidney Dis. 2015;9(3):165-179

80. George B, You D, Joy MS, Aleksunes LM. Adv Drug Deliv Rev. 2017;116:73-91. doi: 10.1016/j.addr.2017.01.005

81. Alevriadou B.R., Shanmughapriya S., Patel A. et al. J R Soc Interface. 2017;14(137). pii: 20170672. doi: 10.1098/rsif.2017.0672

82. Островская С.С. Токсические эффекты кадмия. Вестник проблем биологии и медицины. 2014; 3(2): 33-37

83. Magee P.N., Farber E. Toxic liver injury and carcinogenesis. Methylation of rat-liver nucleic acids by dimethylnitrosamine in vivo. Biochem J. 1962; 83:114-124

84. Lin X., Wood C.G., Shao L. et al. Risk assessment of renal cell carcinoma using alkaline comet assay. Cancer. 2007;110:282–288

85. Orth S.R., Hallan S.I. Smoking: A Risk Factor for Progression of Chronic Kidney Disease and for Cardiovascular Morbidity and Mortality in Renal Patients—Absence of Evidence or Evidence of Absence? Clin J Am Soc Nephrol 3: 226–236, 2008. doi: 10.2215/CJN.03740907


Об авторах

А. Ш. Румянцев
Санкт-Петербургский государственный университет; Первый Санкт-Петербургского государственный медицинский университет им. И.П. Павлова
Россия

Румянцев Александр Шаликович - профессор, доктор медицинских наук, кафедра факультетской терапии.

199106,  Санкт-Петербург,  21-я  линия  В.О.,  д.  8а, +7 (812) 326-03-26



М. Л. Лындина
Санкт-Петербургский государственный университет
Россия

Мария Леонидовна Лындина - кандидат медицинских наук, кафедра факультетской терапии, ассистент

199106, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., д. 8а, (812) 326-03-26



А. Н. Шишкин
Санкт-Петербургский государственный университет
Россия

Шишкин Александр Николаевич - проф., доктор медицинских наук, кафедра факультетской терапии, заведующий.

199106, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., д. 8а, Тел.: (812) 326-03-26



Для цитирования:


Румянцев А.Ш., Лындина М.Л., Шишкин А.Н. КУРЕНИЕ И ПОЧКИ. Нефрология. 2018;22(1):9-28. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-9-28

For citation:


Rumyantsev A.S., Lyndina M.L., Shishkin A.N. SMOKING AND KIDNEYS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(1):9-28. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-9-28

Просмотров: 3179


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)