НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЗАЦИИ ВУЛЬВОВАГИНИТА У ДЕВОЧЕК С ИНФЕКЦИЯМИ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

ВВЕДЕНИЕ

Воспалительные заболевания вульвы и влага­лища (ВВ) по-прежнему занимают ведущее место в структуре гинекологической заболеваемости де­вочек [1]. Существует мнение, что ВВ - реакция организма на изменяющиеся условия внутренней и внешней среды, включая урбанизацию, эколо­гические проблемы, бесконтрольное применение антибиотиков, антисептиков [2]. На современном этапе ВВ характеризуются снижением частоты первично острых заболеваний, стертым началом и течением, затем обострением, восходящим рас­пространением и генерализацией процесса, полиэтиологичностью.

Хронические и рецидивирующие формы ВВ превалируют у дошкольниц с частыми простуд­ными заболеваниями, инфекциями мочевых пу­тей (ИМП). Отмечают, что при ИМП лечение ВВ местными антибактериальными средствами дли­тельное, приводящее к стойким расстройствам микробиоценоза [2]. Хронизацию ВВ связывают с запоздалым лечением или неоправданным приме­нением антибиотиков [3]. Рецидивы ВВ связаны с преморбидным фоном, нарушениями адаптации, иногда с дисбиозом кишечника, который часто развивается на фоне антибактериальной терапии [4].

Микробиоценоз влагалища у девочек, страда­ющих ИМП, остается недостаточно изученным. Известно, что вагинальная микробиота в детстве характеризуется преобладанием облигатных анаэ­робов, аэробы, и факультативные анаэробы встре­чаются в 71,6% случаев, их относительное содер­жание незначительное, общее микробное число составляет от 10² до 10⁵ КОЕ/мл [5]. Считают, при аэробном ВВ у дошкольниц с ИМП этиоло­гическим фактором также становится ассоциация микроорганизмов [4].

Возникновение хронического ВВ неотъемлемо связано с состоянием иммунной системы. Отсю­да - высокая частота аэробного ВВ у дошкольниц. В возрастном периоде от 2 до 7 лет отмечается не­зрелость иммунного статуса, который отличается чрезвычайной чувствительностью и склонностью к декомпенсации или иммунной недостаточности на фоне частых простудных заболеваний, дисбиотических состояний или ИМП. При ВВ стандарт лечебных воздействий не учитывает вышепере­численные аспекты иммунной системы девочки и оказывается неэффективным. Необходимо уточ­нение иммунного статуса у девочек с ВВ на фоне ИМП и включение рациональной противовоспа­лительной иммунокоррекции.

Выбор оптимального препарата из большого числа иммунокорректоров - достаточно сложная задача. Особое место среди них занимает челове­ческий рекомбинантный интерферон-а2b (ИФН- α2b). Он достаточно хорошо изучен, во многих рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях доказана его высокая лечебная и профилактическая эффективность у новорожден­ных и детей различного возраста [6]. Междис­циплинарный подход к проблеме лечения ВВ у девочек с ИМП с использованием эффективных и безопасных средств иммунокоррекции может предотвратить переход к хронизации процесса.

Цель исследования - оценить эффективность комплексной иммуномодулирующей терапии вульвовагинитов у дошкольниц с инфекцией мочевыде­лительных путей (ИМП) под контролем вагиналь­ного микробиоценоза и иммунного статуса.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Проспективное контролируемое рандомизи­рованное исследование проведено в Проблемной научной лаборатории комплексного изучения ре­продуктивных нарушении девочек и девушек (руков. - д-р мед. наук Ю.Ю. Чеботарева), на кафедре педиатрии ФПК и ППС с курсом неонатологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава РФ (зав. каф. - проф. Г.М. Летифов), на базе отделения нефроло­гии для детей МБУЗ ГБ № 20 (зав. - Л.Ф. Овсян­никова), кабинета акушера-гинеколога МБУЗ «Детская городская поликлиника №45 г. Ростова- на-Дону» в период 2016-2017 гг. Обследованы 94 девочки в возрасте 3-6 лет, из них у 52 - вульвовагинит на фоне инфекций мочевыделительных путей (ВВ + ИМП) - 1-я группа; у 42 - изолиро­ванный ВВ - 2-я группа. В зависимости от метода коррекции пациентки каждой группы были разде­лены (слепой метод) на получающих стандартное лечение (стл) и комплексное лечение с применени­ем ИФН-α2b с антиоксидантами - аскорбиновой кислотой и альфа токоферол-ацетат (стл+ИФН). Проводились специализированное гинекологиче­ское обследование, оценка биоценоза влагалища по результатам микроскопии и количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) «Фемофлор-17». Для оценки состояния иммунной систе­мы использовалось фенотипирование лимфоци­тов (основные субпопуляции Т-, В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток) - CD3, CD4, CD8, CD19, CD16,56. Методом иммуноферментного анализа определяли ИФН-а, ИФН-γ (тест-системы ООО «Вектор-Бест», г. Ростов-на-Дону).

Критерии включения в исследование: уста­новленный диагноз бактериального ВВ, ИМП, дошкольный возраст, отсутствие других экстрагенитальных заболеваний, энтеробиоза. Наличие информированного согласия родителей пациен­ток всех групп.

Диагноз ИМП был поставлен в результате об­следования в условиях нефрологического отде­ления для детей. Всем проводились УЗИ почек и мочевого пузыря, уточнения функции почек по уровню креатинина с расчетом СКФ, по показани­ям экскреторная урография и микционная цистография. Вторичный характер ИМП установлен у 65,4% девочек, из них внутрипочечная сосудистая компрессия с гидрокаликозом - у 10, пузырно­мочеточниковые рефлюксы 1-2 ст. - у 7, удвое­ние мочевыводящих путей с одной стороны - у 4, сужение лоханочно-мочеточникового сегмента с пиелоэктазией - у 6, гипоплазия одной почки - у 2, оксалатно-кальциевая кристаллурия - у 5.

Стандартное лечение ВВ проводилось путем интравагинального введения капсул, содержащих неомицин+полимиксин В+нистатин 1 раз в день в течение 6 дней. В комплексном лечении исполь­зовали ректальные свечи, содержащие ИФН-а2Ь, аскорбиновую кислоту и α-токоферол-ацетат. Его назначали по схеме: свечи ректальные «Виферон» 500 000 МЕ 2 раз в сутки в течение 5 дней, затем 1 раз в сутки - 5 дней. Контроль состояния микро­флоры влагалища осуществляли после лечения через 1 мес, частоту возникновения ВВ оценивали в течение 12 мес наблюдения.

Для оценки результатов исследования исполь­зовали пакет прикладных статистических про­грамм «SPSS Statistics v.21.0» («SPSS Inc IBM Company», США). Данные представлены как ча­стоты и проценты для категориальных и средне­го арифметического + стандартное отклонение для непрерывных показателей. Статистическую значимость различий двух средних определяли с помощью t-критерия Стьюдента; частот - χ2- критерия Пирсона. Оценку силы взаимосвязи между количественными признаками проводили с помощью коэффициента корреляции (г) Пирсона. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

По возрасту девочки обследуемых групп не раз­личались: 5,8±0,03, 5,5±0,02 года соответственно. Хронический ВВ отмечался в 1-й группе достовер­но чаще, чем во 2-й ( 57,7 против 29,6%, р<0,05). Число обращений к детскому гинекологу в тече­ние одного года в 1-й группе также было досто­верно выше, чем во 2-й (4,8±0,05 против 1,2±0,03, р<0,05). На рис. 1 представлены основные клини­ческие признаки в обследуемых группах.

Было установлено, что в 1-й группе по срав­нению со 2-й достоверно чаще отмечались болез­ненное мочеиспускание, дискомфорт в области гениталий (зуд, жжение и т.д.), эмоциональная неустойчивость и синехии малых половых губ. В то же время, выделения из половых путей отмеча­лись с аналогичной частотой у пациенток обеих групп (р>0,1).

При микроскопии мазков у всех пациенток 1-, 2-й группы отмечался характерная картина ВВ с большим количеством лейкоцитов во всех полях зрения (III тип вагинального мазка).

При анализе количественной ПЦР вагиналь­ной микрофлоры во всех группах был установ­лен логарифмический рост условно-патогенной микрофлоры, при этом преобладали микстинфекции (анаэробно-анаэробные, анаэробно­дрожжевые), обильное количество факультатив­ных аэробов (> 10⁵ КОЕ/мл). На рис. 2 приведена структура влагалищного микробиоценоза у об­следуемых пациенток.

Выявлено, что у девочек с изолированным ВВ по сравнению с пациентками 1-й группы отмеча­лось достоверное увеличение частоты выделения Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis (микробная обсемененность более 10⁵ КОЕ/ мл). При этом по сравнению с девочками с изолиро­ванным ВВ частоты обнаружения Gardnerella vaginales, Esherichia coli, Сandida albicans были достоверно выше в 1-й группе (микробная обсемененность более 10⁵ КОЕ/ мл).

При анализе базовой иммунограммы у дево­чек с ВВ на фоне ИМП в сравнении с пациент­ками с изолированным ВВ выявлено достоверное снижение абсолютного содержания CD3+CD8+- лимфоцитов (0,82 [0,79; 0,99] х 10⁹/л против 1,27 [1,01; 1,44] х 10⁹/л, p<0,05), CD3"CD16⁺CD56⁺- лимфоцитов (0,29 [0,26; 0,32] х 10⁹/л против 0,48 [0,41; 0,5] х 10⁹/л, p<0,05), CD3"CD16⁺- лимфоцитов (0,54 [0,5; 0,61] х 10⁹/л против 0,98 [0,91; 1,14] х 10⁹/л в контроле, p<0,05).

При оценке интерферонового статуса у дево­чек с ВВ на фоне ИМП в сравнении с пациентка­ми с изолированным ВВ определены тенденции к снижению уровня ИФНа (3,66 [2,11; 8,12] пг/мл против 9,16 [5,11; 14,99] пг/мл, p>0,1) и повыше­нию - ИФН (2,55 [1,1; 8,22] пг/мл против 1,09 [0; 4,99] пг/мл, p>0,1). Эти данные свидетельству­ет о неправильном, асинхронном ответе системы ИФН у девочек, страдающих ВВ на фоне ИМП, что требует дальнейшего уточнения.

Результаты сравнительного анализа данных микроскопически и ПЦР после лечения по­казали эффективность применения комплекс­ной терапии ВВ на фоне использования ИФН. Так, после комплексного лечения в 1-й группе уменьшились микробные колонизации E. coli с 6,8±0,05х10⁶ до 1,7±0,03х10² КОЕ/мл (р<0,05); во 2-й группе: уменьшилась микробная колониза­ция Staphylococcus epidermidis с 3,6±0,02х10⁶ до 1,5±0,2х10² КОЕ/мл (р<0,05). После стандартной терапии достоверного снижения микробных коло­низаций в 1-й группе выявлено не было, при этом во 2-й группе уменьшилась микробная обсемененность Staphylococcus epidermidis с 3,6±0,01х10⁵ до 1,2±0,01х10² КОЕ/мл (р<0,05). После лечения практически у всех пациенток обследуемых групп при микроскопии вагинального секрета отмечал­ся нормоценоз. Однако при катамнестическом наблюдении в течение 1 года после стандартной терапии рецидивы ВВ в 1-й группе отмечались в 46% случаев, во 2-й группе - в 14,8%. После про­ведении комплексной терапии рецидивов ВВ не было, отмечалось наличие облигатной анаэроб­ной микрофлоры, которая характеризовалась от­сутствием роста (менее 10² КОЕ) и патогенных свойств. У девочек с ВВ на фоне ИМП общая ми­кробная обсемененность снижалось с lg 5,6±0,07 до lg 2,4±0,01 КОЕ/мл (через 1 мес) и lg 2,1±0,1 КОЕ/мл (через 12 мес) (p<0,05).

Позитивные клинические эффекты комбини­рованной иммунотерапии сопровождались по­ложительной динамикой изменений иммунного статуса. У девочек с ВВ на фоне ИМП отмечалась нормализация ранее сниженного количества лим­фоцитов с цитотоксической функцией (CD3⁺CD8⁺; CD3^-CD16⁺CD56⁺). Выявлено восстановление аб­солютных значений CD3^-CD19⁺. В результате про­ведения комбинированной иммунотерапии у де­вочек с ВВ на фоне ИМП установлена тенденция к повышению уровня ИФНа до 6,99 [5,11; 8,99] пг/мл по сравнению с 3,66 [2,11; 8,12] пг/мл до лечения(р<0,05) при нормализации уровня ИФН до 1,06 [0; 4,67] пг/мл. Нормализация иммунного статуса клинически сопровождалась уменьшени­ем частоты и выраженности воспаления урогени­тального тракта.

ОБСУЖДЕНИЕ

Современные аспекты воспалительных уро­генитальных заболеваний крайне дискутабельны. ВВ значительно осложняет течение воспа­лительных заболеваний органов мочевыделения, способствуя хронизации процесса. Созданию по­рочного круга способствует не только анатомиче­ская смежность органов урогенитального тракта, близость к прямой кишке, но и снижение общей реактивности организма ребенка, прием антибио­тиков также приводит к нарушению вагинального микробиоценоза и длительной персистенции вос­палительного процесса.

У девочек с ВВ на фоне ИМП отмечается де­фицит цитотоксических Т- и В- лимфоцитов, естественных киллерных клеток, сывороточного ИФНа, что связано с отсутствием формирования правильных иммунных механизмов на фоне со­четанного урогенитального, часто хронического воспаления. Это является причиной частых реци­дивов ВВ у девочек с ИМП.

Учитывая выявленные нарушения иммунного статуса при ВВ у девочек с ИМП, мы примени­ли в комплексном лечении системную терапию с использованием ИФН-а2Ь в комбинации с анти­оксидантами («Виферон»). Комбинированная интерферонотерапия эффективна в иммунореабили­тации иммунокомпрометированных детей [7, 8].

Приведенные нами данные свидетельствуют об эффективности применения ИФН в профи­лактике рецидивов ВВ у девочек с ИМП. Данная схема предопределяет и снижение потребности в длительном курсе антибактериальной тера­пии, что является наиболее значимой проблемой педиатрии. Продолжительное назначение анти­бактериальных препаратов усиливает тяжесть дисбактериозов слизистых оболочек влагалища и кишечника, способствует их заселению факуль­тативными условно-патогенными микроорганиз­мами и снижению колонизационной резистентно­сти, что, в свою очередь, повышает риск развития хронических бактериальных инфекций. Девочки дошкольного возраста с ИМП относятся к группе риска развития хронических, рецидивирующих форм вульвовагинита [4]. У таких пациенток не­эффективно стандартное противовоспалитель­ное лечение. Эффект достигается применением комплексного лечения с использованием препа­рата, содержащего ИФН-а2b и высокоактивные антиоксиданты - аскорбиновую кислоту и альфатокоферол-ацетат. На фоне проведения комбини­рованной иммунотерапии отмечалась хорошая переносимость лечения, и побочные эффекты от­сутствовали.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Установлены иммунные аспекты при вульвовагинитах у девочек с инфекциями мочевыдели­тельных путей, лежащие в основе частых реци­дивов и неэффективности стандартного лечения. Иммунные нарушения при данной патологии диктуют целесообразность включения в комплекс мероприятий системной комбинированной имму­нотерапии. Комплексная противовоспалительная терапия вульвовагинита, включающая примене­ние препарата, содержащего ИФН-а2b и высо­коактивные антиоксиданты - аскорбиновую кис­лоту и α-токоферол-ацетат, улучшает иммунный статус, состояние вагинального биотопа, снижает показатели микробной колонизации, количество рецидивов ВВ у девочек-дошкольниц, страдаю­щих инфекциями мочевых путей.