Preview

Нефрология

Расширенный поиск

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНАЯ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-9-22

Полный текст:

Аннотация

В последние годы существенно пересматриваются определения и классификации врожденных тубулоинтерстициальных заболеваний почек. Это связано, прежде всего, с достижениями в области молекулярной биологии и генетики, позволившими существенно уточнить роль ряда генов, кодирующих те или иные белки, тесно вовлеченные в деятельность почек. В 2015 г. KDIGO предложено унифицировать терминологию, диагностические критерии и подходы к мониторингу состояний, ассоциированных с мутациями генов MUC1, UMOD, HNF1B и REN, что привело к разработке представлений о новой нозологии – аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек (АДТБП). Краткое описание основных сведений об АДТБП составило содержание настоящего сообщения.

Для цитирования:


Каюков И.Г., Добронравов В.А., Береснева О.Н., Смирнов А.В. АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНАЯ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК. Нефрология. 2018;22(6):9-22. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-9-22

For citation:


Kayukov I.G., Dobronravov V.A., Beresneva O.N., Smirnov A.V. AUTOSOMAL DOMINANT TUBULOINTERSTITIAL KIDNEY DISEASE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(6):9-22. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-9-22

ВВЕДЕНИЕ

Как известно, хроническая болезнь почек (ХБП) - полиэтиологическое состояние, при­чем далеко не все причины, вызывающие хро­нические повреждения почек, хорошо известны. Остается неизвестной и существенная доля при­чин случаев терминальной почечной недостаточ­ности (тПН). Существуют данные об отчетливой фамильной агрегации в диализной популяции [1], достигающей 20 % и увеличивающейся среди случаев с неустановленной этиологией тПН. Все это позволяет предполагать, что истинная частота генетически детерминированных заболеваний по­чек остается недооцененной [1-4].

Недооценке, вероятно, способствует недо­статочная настороженность у нефрологов в от­ношении возможных проявлений генетических болезней почек во взрослой популяции, за исклю­чением поликистозной болезни почек (ПБП). Бо­лее детально осведомлены педиатры-нефрологи, поскольку врожденные аномалии почек и моче­вого тракта (CAKUT - TOngenital anomalies of the kidney and urinary tract), связанные с глубокими нарушениями морфогенеза метанефральной ме­зенхимы (MM) и мочеточникового ростка (UB), мальформации собирательных трубочек и цилиопатиями (нефронофтиз и ПБП) представляют су­щественную пропорцию случаев тПН (40-50 %) у детей и 7 % - у взрослых [5-8].

Очевидно, более распознаваемыми в кли­нической практике являются ПБП, аутосомнодоминантный вариант которой относится к стан­дартным причинам тПН во взрослой популяции. Достаточно хорошо известны другие виды цилио- патий, объединяемых понятием (термином) нефронофтиза (НФ). При НФ тубулярные и интер­стициальные изменения с развитием тПН в моло­дом возрасте и экстраренальными изменениями отражают мутации генов, кодирующих протеины, которые связаны с цилиями или базальными тель­цами.

Но есть и другие, схожие с НФ клинические фенотипы в виде «пустого» осадка мочи, концен­трационного дефекта и других тубулярных нару­шений на фоне изменений мозгового вещества, нередко с формированием кист и постепенным прогрессированием ХБП при отсутствии явных этиологических факторов, с которыми практику­ющему нефрологу приходится иметь дело. Такие больные в условиях отечественной нефрологической практики часто рассматриваются под флагом популярного, но малообоснованного диагноза «хронический пиелонефрит».

 

Таблица 1 / Table 1

Нефронофтиз и аутосомно-доминантная интерстициальная болезнь почек

Nephronoftizis and autosomal dominant interstitial kidney disease

Признак

Нефронофтиз

АДИБП/МКБП

Наследование

Рецессивное

Доминантное

Гены

NPHPs

UMOD/MUC1/REN/HTF1b

Типичный возраст тПН

<30 лет

>30 лет

Экстраренальные проявления

+ (20 %) *

+ **

ТИН, нарушения концентрации

++

++

Кортикомедуллярные кисты

+

+

Размеры почек/эхогенность

Уменьшены/повышена

Уменьшены/повышена

* Аносмия, ожирение/диабет, гипогонадизм (Bardet-Biedl); гипотония/атаксия, фиброз печени, колобома (Joubert); ретинальная дегенерация (Senior-Uiken), окуломоторная апраксия (Cogan), нарушения роста, полидактилия/брахидактилия; ** гиперурикемия/подагра, диабет, гиперкалиемия, гипотензия, анемия.

 

Ранее такие клинические фенотипы частич­но относили к вариантам нефронофтиза и в зависимости от наличия или отсутствия кист классифицировали как медуллярную кистозную болезнь (которую, в свою очередь, подразделя­ли на несколько типов) и семейную ювениль­ную гиперурикемическую нефропатию. Вместе с тем, теперь очевидно, что характер генетиче­ских аномалий, тип наследования и клинические экстраренальные проявления, а также почечный прогноз таких случаев имеют свои специфиче­ские особенности и объединяются новым тер­мином «аутосомно-доминантная интерстици­альная болезнь почек» (АДИБП или аутосомно- доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек - АДТБП) (табл. 1, 2) [3, 9].

Таким образом, АДТБП в настоящее время считается редким генетически детерминирован­ным заболеванием, основные варианты которого вызваны мутациями генов уромодулина (АДТБП- UMOD), муцина-1 (АДТБП-MUd), ренина (АДТБП-REN и гепатоцитарного нуклеарного фактора транскрипции 1-бета (АДТБП-HNF1B) [3, 9-13] (см. табл. 2). Некоторые авторы к АДТБП также относят состояния, ассоциированные с му­тациями альфа-субъединицы мембранного транс­локона эндоплазматического ретикулума [14] (АДТБП-SEC61A1). Однако последний вариант не будет предметом рассмотрения настоящего со­общения.

АДТБП-UMOD

Результаты ряда наблюдений, подтвержденные данными дальнейших молекулярно-генетических исследований, показали, что наследственно детер­минированные нарушения трафика уромодулина (UMO; син. - белок Тамма-Хорсфалла - ТХБ) могут приводить к хроническим тубулоинтерсти- циальным повреждениям почек и тПН. Так, в на­стоящее время стало очевидно, что семейная юве­нильная гиперурикемическая нефропатия типа 1 (OMIM 162000), медуллярная кистозная болезнь почек типа 2 (OMIM 603860) и гломерулярная ки­стозная болезнь почек (OMIM 609886) связаны с мутациями гена уромодулина - (UMOD - хро­мосомный локус 16p2 [10, 15-27]. Как уже от­мечалось выше, это дало основания объединить данные состояния в вариант АДТБП - АДТБП- UMOD [3] (см. табл. 2).

 

Таблица 2 / Table 2

Современная номенклатура и терминология АДТБП (Eckardt K.U. и соавт. [3])

New gene-based classification and terminology of different types of ADTKD (Eckardt K.U. et al. [3])

Ген

Предлагаемая терминология

Ранее используемая терминология

UMOD

(уромодулин)

АДТБП-UMOD

УБП (уромодулиновая болезнь почек)

УАБП (уромодулин-ассоциированная болезнь почек)

СЮГН (семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия тип 1) МКБП тип 2 (медуллярная кистозная болезнь почек тип 2)

MUC1

(муцин)

АДТБП-MUC1

МБП (муцин-1 болезнь почек)

МКБП тип 1 (медуллярная кистозная болезнь почек тип 1)

REN

(ренин)

АДТБП-REN

СЮГН2 (семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия тип 2)

HNF1B

(Hepatocyte nuclear factor 1 homeobox beta)

АДТБП-HNFIB

МОДИ (MODY - maturity onset diabetes of the young type 5; диабет зрелого типа у молодых тип 5)

КПСД (кисты почек и синдром диабета)

Неизвестен*

АДТБП - NOS

-

* Например, конкретно не указан, генетически не тестирован или результаты генетического тестирования неудовлетворительны.

 

Как свидетельствуют последние данные, АДТБП, по-видимому, не является очень уж редким заболеванием, а АДТБП- UMOD, скорее всего, - наиболее частый вариант АДТБП. Сре­ди пациентов с ХБП С3-С5 распространенность АДТБП была оценена в 1,6 %, а АДТБП-UMOD - в 0,9 %. При этом частота встречаемости АДТБП, в целом, и АДТБП-UMOD, в частности, среди больных с ХБП составила 3,1 и 1,9 % соответ­ственно, т.е. среди всех пациентов с АДТБП на АДТБП- UMOD приходится более половины ин­дивидуумов. В пересчете на общую популяцию распространенность АДТБП-UMOD достигает 9 на 1 млн населения [4]. Данные других иссле­дований по распространенности АДТБП- UMOD различаются. Китайские авторы нашли АДТБП- UMOD у 27 пациентов из 67 больных с АДТБП [28]. Напротив, в испанской популяции АДТБП- UMOD встречалась более чем в два раза реже, чем АДТБП-MUCi [29].

ТХБ - специфический протеин, синтезирую­щийся исключительно в клетках толстого вос­ходящего отдела петли Генле и обладающего рядом интересных физиологических свойств. Мутации UMOD, наследующиеся по аутосомнодоминантному типу, связаны со значительным уменьшением секреции UMO в просвет канальца и неизбежно приводят к формированию тубулоинтерстициальных изменений компартмента [3]. Такие фенотипы также объединяет наличие: гиперурикемии (возможно, с проявлениями повреж­дений суставов по типу подагры), низкой фракци­онной экскреции мочевой кислоты (менее 5 %), отсутствия гипертензии в начале заболевания, уменьшения концентрации уромодулина в моче, тубулоинтерстициальных повреждений, прогрес­сирующего снижения функции почек.

Снижение мочевой секреции UMO при мута­циях UMOD, вызывающие медуллярную кистоз­ную болезнь почек/семейную ювенильную гипе- рурикемическую нефропатию [30, 31], объясня­ется нарушением трафика измененного протеина к апикальной мембране эпителиоцита [32-34]. Предполагают, что мутации UMOD нарушают созревание и интраэпителиальный транспорт уромодулина, что, в свою очередь, приводит к его ретенции в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР), снижая его экспрессию на плазматических мембранах и секрецию в просвет канальца [35, 36]. Прогрессирующая интрацеллюлярная акку­муляция UMO приводит к повреждению клетки [20, 33, 37] с последующей индукцией иммунно­го ответа, формированию воспаления и фиброза в тубулоинтерстициальном компартменте [38]. Поддержанию тубулоинтерстициального воспа­ления у пациентов с АДТБП- UMOD, вероятно, способствуют иммуногенные свойства аберрант­ного UMO. В частности, известно, что мутант­ный протеин в отличие от белка «дикого» типа не способен предотвращать активацию NFkB- ассоциированных сигнальных путей [39].

Патогенетическое значение указанных выше особенностей, мутантного уромодулина остает­ся неясным. Однако исследование на трансген­ных мышах, экспрессирующих мутантный UMO (Tg UmodC147W), показало, что у таких животных в молодом возрасте уже отмечаются активация провоспалительных и профибротических сигналь­ных путей вместе с подавлением метаболизма ли­пидов, предшествующих отчетливым изменениям гистологии и функции тубулоинтерстиция [40].

Наиболее характерными проявлениями ADTKD- UMOD являются гипоурикозурическая гиперурикемия и ХБП. Важно отметить, что гиперурикемия присутствует у большинства, но не у всех людей и не во всех семьях с этим заболе­ванием. У пациентов на ранней стадии отмечается повышенный уровень уратов в сыворотке крови, обусловленный снижением почечной экскреции мочевой кислоты. В раннем и позднем подростко­вом возрасте может развиться подагра. Симптомы практически идентичны тем, которые встречаются у пожилых людей, при этом часто поражается боль­шой палец или лодыжка. Подагра часто ошибочно диагностируется как растяжение или спортивная травма. Поскольку часто существует отчетливая семейная история подагры, такой диагноз членам семьи обычно выставляется автоматически. По мере взросления пациентов скорость клубочковой фильтрации неизбежно снижается. Существуют большие вариации в скорости прогрессирования ХБП. Причины такой вариабельности остаются не­известными. Средний возраст начала диализа, по данным ряда исследований, составляет 47-51 год, с диапазоном от 19 до > 75 лет [4, 9, 29, 41, 42].

Правильная диагностика или даже предполо­жение о наличии АДТБП- UMOD возможно, толь­ко в том случае, если врач осведомлен о наличии и основных проявлениях такого заболевания. Если такого нет, то в лучшем случае будет установлен диагноз подагры и подагрической нефропатии, в худшем - излюбленный многими недостаточно компетентными медиками диагноз «хронического пиелонефрита».

  • При АДТБП- UMODхарактерен «пустой» осадок (<3 эритроцитов в п/зр). Протеинурия при использовании тест-полосок или не выявляется, или составляет 1+. Суточная протеинурия состав­ляет <500 мг.
  • При разовом сборе мочи отношение протеин/ креатинин обычно менее 500 мг белка/г креати- нина.
  • Изредка при выраженных стадиях ХБП экс­креция белка с мочой может нарастать.

Как уже отмечалось выше, нарушения метабо­лизма/экскреции мочевой кислоты в части случаев с типичной клиникой подагры считаются одной из характерных черт некоторых вариантов АДТБП, особенно АДТБП- UMOD и, соответственно, явля­ются одним из важнейших диагностических кри­териев последнего состояния (табл. 3). При этом, гиперурикемия наблюдается примерно у 80 % па­циентов [10, 43].

К сожалению, оценка таких изменений затруд­нена из-за возможного влияния пола, возраста, режима питания, выраженности почечной дис­функции и ряда других факторов. В какой-то мере адекватной оценке и выявлению гиперурикемии может помочь табл. 4.

К сожалению, данные, приведенные в табл. 4, не решают главной проблемы: они не учитывают выраженности ХБП. Гиперурикемия на фоне сни­жения фракционной экскреции мочевой кислоты [36] развивается вследствие нарастания прокси­мальной реабсорбции воды и веществ (включая мочевую кислоту) в ответ на появление умеренной гиповолемии. Последняя, в свою очередь, формируется за счет уменьшения обратного всасывания соли и воды в дистальных сегментах нефрона [25] . Образование кристаллов мочевой кислоты в почечной ткани для таких пациентов нехарак­терно [44], но изменения ренального транспорта урата могут быть связаны с развитием сосудистых повреждений и формированием ХБП [43].

 

Таблица 3 / Table 3

Некоторые проявления АДТБП в зависимости от генетического дефекта (Eckardt K.U. и соавт. [3])

Possible but not obligatory findings according to the underlying genetic defect (patient or family) (Eckardt K.U. et al. [3])

Проявления

UMOD

MUC1

REN

HNF1B

Клиника/визуализа­

ция

Подагра в молодом воз­расте

Изредка кисты почек (обычно не медуллярные)

Нет характерных прояв­лений

Изредка кисты почек (обычно не медуллярные)

Умеренная гипотен­зия, повышенный риск ОПП, анемия в детстве

MODY5, небольшое число билатеральных кист почек, генитальные аномалии, атрофия pancreas

Проявления в дет­ском возрасте

Редко (изредка подагра)

Нет

Часто

Часто (возможно выяв­ление при пренатальном УЗИ)

Лабораторные дан­ные

Гиперурикемия, низкая EF урата (<5%), низкая экскреция уро- модулина с мочой

В настоящее время не описаны

Гиперурикемия, гиперкалиемия, низ­кая экскреция уромо­дулина с мочой

Гипомагниемия, гипокалиемия, нарушения функ­циональных печеночных проб

Гистология

Внутриклеточные де­позиты уромодулина в ТлВПГ

Интрацеллюлярная ак­кумуляция фрагментов MUC1 в дистальных ка­нальцах

Сниженное содержа­ние ренина в клетках ЮГА

-

Примечание. ТлВПГ - толстый восходящий отдел петли Генле; ЮГА - юкстагломерулярный аппарат.

Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови увеличивается по мере нарастания выраженно­сти дисфункции почек. На момент обследования у многих пациентов с АДТБП уже имеется та или иная степень снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что усложняет оценку вклада мутантного уромодулина и ХБП в выраженность гиперурикемии. Попытка решения данного во­проса, предпринятая G. Bollee и соавт., [25], на наш взгляд, не привела к существенному успеху. Согласно полученным ими данным концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови у пациен­тов с АДТБП- UMOD превышала значения 75-го и 90-го перцентилей, рассчитанных в большой выборке больных с ХБП различной этиологии, в 71,4 и 50 % случаев соответственно. Следователь­но, «нормальные» (т.е. соответствующие степени снижения СКФ) величины сывороточной концен­трации мочевой кислоты не исключают диагноза АДТБП-UMOD [25].

Второй важнейшей диагностически значимой характеристикой нарушений метаболизма/почеч­ного транспорта мочевой кислоты при АДТБП считается ее фракционная экскреция (ФЭмк), ве­личина которой снижается при АДТБП- UMOD и некоторых других вариантах АДТБП. При диагно­стике АДТБП традиционно значимым считается уровень ФЭмк <5 % (см. табл. 3). Референсные значения величин ФЭмк представлены в табл. 5.

Сложность оценки данного параметра еще в большей степени, чем оценки сывороточной кон­центрации мочевой кислоты, определяется влия­нием выраженности почечной дисфункции. Дело в том, что сама по себе АДТБП- UMOD ведет к снижению ФЭмк, тогда как уменьшение СКФ дает ровно противоположный эффект (в том числе и из-за методики расчета ФЭмк). Поэтому у паци­ентов со сниженной СКФ диагностическая значи­мость ФЭмк резко падает. Попытка преодоления этой проблемы, предпринятая в уже цитирован­ной работе G. Bollee и соавт. [25], на наш взгляд, оказалась еще менее успешной, чем попытка ре­шения той же задачи в отношении сывороточной концентрации мочевой кислоты. ФЭмк превыша­ла величину 25-го перцентиля, установленную по общей группе больных с ХБП у 30 % пациентов с АДТБП. Следовательно, «нормальные» (т.е. соот­ветствующие степени снижения СКФ) величины сывороточной концентрации и фракционной экс­креции мочевой кислоты не исключают диагноза АДТБП-UMOD [25]. Поэтому в настоящее время диагностическое значение ФЭмк в отношении АДТБП- UMOD ограничено только больными с сохранной СКФ.

 

Таблица 4 / Table 

Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови у индивидуумов с нормальной функцией почек (обычно гиперурикемия у лиц с нормальной функцией почек соответствует концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови более чем на 1 стандартное отклонение выше «нормы» соответствующего возраста и пола) (по Bleyer A.J. и соавт. [42])

Serum uric acid concentration in individuals with normal renal function (Bleyer A.J. et al. [42])

Возраст, лет

Концентрация в сыворотке (мг/дл)

Мужчины

Женщины

<5

3,6±0,9

5-10

4,1±1,0

12

4,4±1,1

4,5±0,9

15

5,6±1,1

4,5±0,9

>18

6,2±0,8

4,0±0,7

 

Таблица 5 / Table 5

Фракционная экскреция мочевой кислоты с нормальной функцией почек (по Bleyer A.J. и соавт. [42])

Fractional excretion of urinary uric acid in individuals with normal renal function (Bleyer A.J. et al. [42])

Возраст(пол)

Среднее (%)

Стандартное отклонение

0-6 нед

29,1

11,7

6 нед - 1 год

23,9

10,4

1-3 года

15,2

6,2

3-13 лет

12,2

5,5

>13 лет(мужчины)

8,0

3,7

>13 лет (женщины)

10,3

4,2

Сонографическое исследование нередко вы­являет нормальные почки. В более тяжелых слу­чаях размеры почек могут оказаться уменьшен­ными. Результаты ультрасонографии не имеют существенного значения в диагностике АДТБП- UMOD. Ее роль ограничена только незначитель­ным числом случаев дифференциальной диагно­стики. Например, с помощью ультразвукового исследования можно отличить АДТБП от поликистоза почек и некоторых других состояний, при­водящих к почечной недостаточности [42].

При исследовании нефробиоптатов выявля­ются интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия при нормальных клубочках. Иногда может встречаться лимфоцитарная инфильтра­ция интерстиция. Наиболее характерны измене­ния канальцев в виде дезинтеграции тубулярной мембраны (утолщения и утончения), дилатация канальцев и формирования тубулярных микро­кист. Иммунофлюоресценция негативна [41, 42]. Очень условно специфическими морфоло­гическими проявлениями АДТБП- UMOD мож­но считать интрацитоплазматические включения (уромодулин?) в клетках дистального канальца, имеющие слоистую структуру и голубой цвет, резко контрастирующий с окружающим красным фоном при окраске трихром по Массону [45]. Электронно-микроскопическое исследование мо­жет выявить аккумуляцию мутантного уромодулина в эндоплазматическом ретикулуме клеток толстого восходящего отдела петли Генле [41]. В целом прижизненное морфологическое исследо­вание нефробиоптатов мало что дает для диагно­стики АДТБП- UMOD и от него по мере возмож­ности следует отказываться. Стоит также иметь в виду, что из-за своей «заточенности» на гломеру­лярную патологию морфологи при уромодулин-ассоциированной нефропатии иногда выставляют ошибочный диагноз фокально-сегментарного гломерулосклероза [42].

Разработка удобных и доступных иммуноферментных методов измерения уромодулина в биологических средах создала возможность для попыток использования таких подходов в целях диагно стики АДТБП- UMOD. Как и следует из теоретических соображений, некоторые авторы находили низкие уровни выведения уромодулина при высоких концентрациях этого гликопротеина в сыворотке крови у пациентов с семейной юве­нильной гиперурикемической нефропатией, тогда как у пациентов с другими вариантами ХБП та­кого не наблюдалось [36]. Однако такой подход наталкивается на тот же подводный камень, что и рассмотренные выше концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови и ее фракционная экс­креция - выраженность почечной дисфункции. Например, во многих исследованиях было пока­зано, что концентрация уромодулина в сыворот­ке крови у пациентов с ХБП падает параллельно снижению величины скорости клубочковой филь­трации [46-49]. Отсюда следует, что диагностика АДТБП-UMOD на основе анализа взаимоотно­шений между концентрацией белка Тамма-Хорсфалла в сыворотке и его экскреции с мочой более-менее надежна только при нормальной СКФ. Кро­ме того, наличие описанных выше взаимоотно­шений между сывороточной концентрацией/экс­крецией уромодулина необходимо подтвердить на большем числе наблюдений.

У пациентов с мутациями UMOD и REN не рекомендовано ограничение соли, поскольку оно может усиливать гиперурикемию. Также не из­вестно, может ли диета, бедная пуринами, дать позитивный эффект у пациентов с мутациями UMOD. Диуретики должны быть использованы с осторожностью, поскольку они также могут уси­ливать гиперурикемию и гиповолемию [41].

Лечение АДТБП- UMOD сводится к терапии проявлений заболевания. Острые приступы по­дагры отвечают на лечение преднизолоном, ко­роткодействующими нестероидными противо­воспалительными средствами или колхицином. Следует проявлять крайнюю осторожность при назначении нестероидных противовоспалитель­ных средств из-за риска ОПП. При АДТБП-REN вообще следует избегать их применения [41].

В качестве средств профилактики подагры рас­сматриваются аллопуринол и пробенецид. Если при лечении аллопуринолом концентрация моче­вой кислоты в сыворотке крови нормализуется, острые приступы подагры прекращаются. Лече­ние аллопуринолом может быть пожизненным. У пациентов с аллергией на аллопуринол или его не­переносимостью можно рассматривать терапию флебуксостатом. Эффективность данного препа­рата при UMOD-нефропатиях в настоящее время не определена [42]. Тем не менее, есть сведения о том, что флебуксостат может замедлить темпы снижения СКФ у пациентов с гиперурикемией и С3-С4 стадиями ХБП [50], тогда как об аллопуриноле в таком плане четко сказать ничего нельзя [3, 51]. Неуклонное прогрессирование ХБП при АДТБП должно бы требовать нефропротективной терапии. Однако консенсуса в отношении пози­тивного эффекта блокады ренин-альдостероновой системы в плане замедления прогрессирования повреждения почек не существует [41]. Есть свое­образная точка зрения о возможности применения лозартана, но о ней мы скажем несколько подроб­нее ниже, при рассмотрении терапии АДТБП- HNF-1β.

Больные должны находиться под наблюдением нефролога, необходимы мониторинг функцио­нального состояния почек и оценка выраженно­сти клинических проявлений ХБП. При достиже­нии тПН необходимо начинать заместительную почечную терапию - гемодиализ или перитоне­альный диализ. Терапией выбора при АДТБП-

UMOD является трансплантация почки. В транс­плантате заболевание никогда не развивается [42].

АДТБП- REN

АДТБП-REN считается экстремально редким заболеванием. Во всем мире к 2015 году было описано около полутора десятков семей с данной наследственной патологией [52]. В настоящее время если их число и возросло, то очень незна­чительно. Многие исследователи, изучающие на­следственные заболевания почек, среди большого числа семей с такими болезнями идентифициро­вали лишь единичные фамилии с АДТБП-REN

До последнего времени было зарегистриро­вано только четыре различных гетерозиготных мутации REN (все локализованы в экзоне 1, кото­рый кодирует сигнальную последовательность). Недавно была описана пятая у женщины 57 лет с отягощенным семейным анамнезом [53].

Мутации гена REN приводят к внутрикле­точному накоплению аномального белка (препроренин?), что вызывает апоптоз ренин- продуцирующих клеток юкстагломерулярного аппарата с последующей потерей нефронов и прогрессирующей ХБП [54].

Заболевание обычно манифестирует еще в младенческом возрасте анемией, незначительным снижением функции почек, несколько позже мо­жет присоединиться гиперурикемия.

Отличительной чертой ADTKD-REN является анемия, скорее соответствующая степени почеч­ной дисфункции, хотя у детей она может быть более выраженной. Уровень гемоглобина имеет тенденцию к нормализации в пубертатном воз­расте. Причины этого не ясны. В качестве одно­го из объяснений выдвигается нарастание уровня тестостерона с возрастом у мальчиков [13]. Инди­видуумы с анемией обычно характеризуются нор­мальным числом ретикулоцитов и нормальным средним объемом эритроцита. Уровни витамина В12 и фолиевой кислоты не изменены, запасы же­леза в организме чаще не истощены, но у лиц со снижением таких запасов их восполнение не при­водит к коррекции анемии. Пунктат костного моз­га, по крайней мере, у части пациентов с анемией нормален. Анемия хорошо отвечает на терапию эритропоэтином.

Среди других проявлений АДТБП-REN следу­ет отметить тенденцию к умеренной гипотензии, которая может стать фактором риска развития острого повреждения почек (ОПП). У части па­циентов с АДТБП-REN также может наблюдаться умеренная гиперкалиемия. Гиперурикемия при­сутствует у многих, но не у всех больных, хотя практически всегда встречается снижение уровня фракционной экскреции мочевой кислоты. Уро­вень экскреции последней и протеинурия (если она имеет место) длительное время остаются от­носительно стабильными. Поражение почек ха­рактеризуется скудным мочевым осадком, часто при отсутствии белка в моче. Характерны уме­ренная полиурия и уменьшение осмотического концентрирования мочи. Снижение СКФ обычно выявляется уже в раннем возрасте, но ХБП у та­ких пациентов прогрессирует медленно. Терми­нальная почечная недостаточность достигается в возрасте 40-70 лет.

Концентрации ренина и альдостерона в плазме обычно снижены, но полностью продукция этих биологически активных субстанций не прекраща­ется. При сонографическом исследовании выяв­ляется уменьшение размеров почек, как правило, без наличия кист. При экскреторной пиелографии также наблюдаются небольшие размеры почек с истончением кортикального слоя, что может по­служить основанием для ошибочного диагноза хронического пиелонефрита. В биоптатах почек присутствуют очаговая тубулярная атрофия и дис­трофия, фокальный и сегментарный гломеруляр­ный склероз и интерстициальный фиброз [3, 13, 52-54].

Общие принципы лечения пациентов с АДТБП-REN не разработаны. Известно об успеш­ном применении флудрокортизона у одного деся­тилетнего больного с АДТБП-REN, что приводило к повышению артериального давления и расчет­ной скорости клубочковой фильтрации. Такая те­рапия по механизму обратной связи угнетает про­дукцию аномального ренина, что способствует уменьшению повреждения клеток и в долгосроч­ной перспективе сохранению функции почек [54]. В целом, ведение больных с АДТБП-REN долж­но проводиться по общим рекомендациям для пациентов с ХБП [55]. Однако следует помнить, что у них имеется повышенный риск развития гиповолемии и ОПП на фоне дисфункции ренинангиотензиновой системы. Низкосолевой диеты, часто рекомендуемой больным с ХБП, у таких па­циентов следует избегать как раз из-за возможно­сти усугубления гиповолемии. Диуретики также могут не только усиливать дефицит эффективного объема внеклеточной жидкости, но и содейство­вать гиперурикемии, поэтому применять их сле­дует с осторожностью [56]. Следует учитывать высокую уязвимость индивидуумов с АДТБП- REN к ОПП при назначении нестероидных про­тивовоспалительных средств [54]. Анемия может корригироваться эритропоэз-стимулирующими агентами [13]. Трансплантация почки является терапией выбора, поскольку отсутствует вероят­ность рецидива заболевания в трансплантате [3].

АДТБП- MUC1

Ауто сомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек, связанная с мутацией гена муцина-1 (MUC1; АДТБП-MUC1) ранее была из­вестна как медуллярная кистозная болезнь почек типа 1. Она характеризуется медленно прогрес­сирующим тубулоинтерстициальным поврежде­нием, которое приводит к тПН и необходимости диализа или трансплантация почек. тПН обычно развивается во взрослом возрасте, но срок ее по­явления весьма вариабелен, составляя от 20 до 70 лет (или даже от 17 до более чем 75 лет). Других системных проявлений нет [9, 57].

АДТБП-MUCl считается редким заболева­нием. Во всем мире описано менее 1000 семей с данной патологией [11]. Однако, по некоторым данным, АДТБП-MUCl встречается относитель­но чаще других вариантов АДТБ. Например, в испанской когорте из 131 пациента, представляв­шего 56 семейств, АДТБ-MUC1 выявлена в 90 случаях, АДТБП- UMOD - в 41, а АДТБ-REN или АДТБП-HNF1B вообще не были идентифициро­ваны [29], хотя итальянские исследователи обна­ружили АДТБП-MUC1 только у 2 (9,5 %) больных из 21 пациента с АДТБП [58].

Муцин-1 является мукопротеином, состоящим из двух компонентов [59]. Они представляют собой внутриклеточный и трансмембранный домены. Трансмембранный домен имеет экстрацеллюлярный компонент, который формируется из 20-125 повторяющихся последовательностей 20 амино­кислот (variable number tandem repeat - VNTR). Это сегмент богат серином, пролином и треонином, что способствует гликозилированию и придает муцину адгезивные и защитные свойства [60].

Другим компонентом муцина-1 является вну­триклеточная часть, которая ассоциирована с трансмембранным доменом и ответственна за передачу внутриклеточных сигналов. Муцин-1 обнаружен на апикальных поверхностях мно­гих эпителиальных клеток, включая эпителии желудочно-кишечного тракта, молочных желез, респираторных путей и сальных желез кожи. Му­цин-1 также экспрессируется в толстом восходя­щем отделе петли Генле и дистальном извитом канальце [9].

Роль муцина-1 в почках окончательно не вы­яснена, но известно, что Ν-терминальный эктодо­мен этого гликопротеина может секретироваться в мочу. На поверхности уротелия муцин и уромоду- лин формируют протективный полимерный слой и, в частности, защищают почки от инфекции. Было также показано, что муцин способен регу­лировать кальциевые каналы TRPV5 и потенци­ально противодействовать развитию нефролитиаза за счет усиления реабсорбции кальция [61].

Все известные в настоящее время мутации гена MUC1, приводящие к АДТБП ограничены VNTR- доменом. Обычно такие мутации приводят к про­дукции нового пептида, получившего название MUC1-fs. Данный белок не имеет трансмембран­ного домена муцина-1 и характеризуется большой вариабельностью размеров. Почечное поврежде­ние не возникает у мышей, нулевых по гену му­цина-1, а мутации MUC1, не приводящие к появ­лению MUC1-fs, не сопровождаются патологией почек [62]. Поэтому можно полагать, что наличие MUC1-fs становится необходимым условием для развития АДТБП-MUC1, хотя точные механизмы участия данного белка в развитии почечного по­вреждения остаются неизвестными [63].

Несмотря на генетическую природу, АДТБП- MUC1 редко манифестирует в детстве. Повышен­ная концентрация креатинина в сыворотке крови и снижение СКФ обычно выявляются в конце под­росткового возраста или в первые годы двадцати­летия. При незначительной выраженности почеч­ной дисфункции бывает сложно решить вопрос, соответствуют ли имеющиеся уровни сывороточ­ного креатинина нормальным или повышенным значениям. Это создает дополнительные трудно­сти при ранней диагностике АДТБП-MUCl. Со временем функция почек постепенно ухудшается. Концентрация креатинина в сыворотке крови мед­ленно растет, достигая сначала верхней границы референсного интервала, а затем превышает ее. Величины расчетной СКФ, естественно, претер­певают обратные изменения [57].

Таким образом, основной манифестацией АДТБП-MUC1 является медленно прогрессирую­щая ХБП, которая, как уже отмечалось выше, до­стигает тПН у пациентов в возрасте 17 - > 75 лет. Средний возраст, в котором формируется тПН, со­ставляет около 43 лет. Однако сроки достижения терминальной почечной дисфункции очень отли­чаются у представителей различных семей [64]. Возрастные различия в отношении достижения тПН могут быть очень выраженными не только у представителей разных семейств, но даже у детей и родителей из одной и той же семьи. Например, встречались семьи, у которых дети попадали на программный гемодиализ в возрасте 30 и 60 лет, тогда как у их родителей в это же время наблюда­лась только ХБП С3.

В дебюте заболевания обычно не наблюдает­ся других явных ренальных или экстраренальных проявлений. Может отмечаться слабо выражен­ный мочевой синдром, представленный мини­мальной протеинурией (<500 мг/сут) при прак­тически пустом мочевом осадке, в том числе, от­сутствии гематурии. При прогрессировании ХБП уровень протеинурии может нарастать.

Ультрасонографическое исследование неин­формативно и может регистрировать нормальные или уменьшенные размеры почек. Кисты выявля­ются с разной частотой (до половины пациентов с АДТБП-MUC1) [9, 29, 57].

Интересно, что согласно последним данным, несмотря на историческое название «медуллярная кистозная болезнь», кисты чаще имеют не медул­лярное, а кортикальное происхождение и выявля­ются при выраженных стадиях ХБП [29].

В биоптатах почек наблюдаются очаговая ту­булярная атрофия, вторичное склерозирование клубочков и интерстициальный фиброз [9, 29, 57]. Например, при выполнении нефробиопсии 21 па­циенту с АДТБП-MUC1 в 11 биоптатах выявлена тубулярная атрофия и интерстициальнывй фиброз и у 5 пациентов обнаружена дилатация канальцев в виде микрокист. В 4 случаях морфологические из­менения соответствовали хроническому интерсти­циальному нефриту, в остальных шести отмеча­лись неспецифические изменения (гломерулярный склероз или недостаточный объем для адекватной оценки биоптата) [29]. В целом, морфологические изменения в почках неспецифичны и не дают осно­ваний для установления диагноза ДЦТБП-MUC1.

Диагноз АДТБП-MUC1 устанавливается на основе тщательного сбора семейного анамнеза и анализа родословных. Единственным надежным подтверждением диагноза являются результаты молекулярно-генетического исследования. В на­стоящее время разрабатываются и негенетиче­ские методы диагностики АДТБП-MUC1, обычно основанные на иммуногистохимическом исследо­вании нефробиоптатов [65] или клеток мочи [66]. В данном случае диагностические усилия направ­лены на детекцию протеина MUC1-fs и скорее являются скринингом, результаты которого могут стать основанием для последующих более точ­ных, но и более сложных и дорогих молекулярно­генетических исследований.

Специфического лечения не существует. Осу­ществляется наблюдение. При необходимости - коррекция гипертензии и анемии. Транспланта­ция почки дает превосходный результат, и заболе­вание в трансплантате не возобновляется.

АДТБП- HNF1B

Несколько особняком стоит синдром сочета­ния кист почек и сахарного диабета зрелого типа у молодых типа 5 (MODY - maturity onset diabe­tes of the young type 5) - Renal Cysts and Diabetes (RCAD) Syndrome MODY type 5 - АЦТБП-HNFIB в новой номенклатуре (см. табл. 2 и 3). Заболева­ние связано с мутациями (делециями) гена HNF1B с доминантным наследованием (40-66 % новых мутаций) (табл. 6) [67].

Существенный перекрест RCAD с CAKUT не­удивителен, поскольку микроделеции или дупли­кации области гена HNF1B, связанного с базовы­ми процессами, может быть причиной глубоких нарушений органогенеза, проявляющихся врож­денными аномалиями почек и мочевого тракта [68].

HNF1B кодируется геном TCF2. Как в почках, так и в поджелудочной железе экспрессируются гомеодомен-содержащие транскрипционные фак­торы - гепатоцитарный ядерный фактор 1-альфа и 1-бета. Эти гены регулируют транскрипцию РНК. Мутации HNF1B, по-видимому, ведут к наруше­ниям развития канальцев. Так, при инактивации HNF1B в мезенхиме метанефроса мышей было показано выраженное искажение тубулярной структуры, при котором было невозможно четко различать проксимальные или дистальные ка­нальцы и петли Генле [69]. Кроме того, при мута­циях TCF2 активируются процессы фиброзирования в почечной ткани. При этом клетки эпителия почек, мутантные по HNF1B, не трансдифференциируются в почечные миофибробласты. Скорее эти клетки секретируют в больших количествах лиганды TGF-β, что далее активирует транскрип­ционные факторы Smad в интерстициальных клетках почек [70].

 

Таблица 6 / Table 6

Клинические проявления АДТБП-HNF1B

Clinical signs of ADTKD-HNF1B

Клинические проявления

%

Аномалии почек*

90

Гипомагниемия

40

Гиперурикемия

20

Диабет (атрофия панкреас)

45 (10)

Повышение энзимов печени

15

Аномалии гениталий

20 (10)

* Кисты + врожденные аномалии почек и мочевого тракта (CAKUT).   

 

Распространенность АЦТБП-HNFIB неиз­вестна, но, насколько можно судить, этот вариант АДТБП, действительно, встречается очень редко. Например, C. Gast и соавт. среди 399 пациентов с наследственной патологией почек выявили толь­ко одного индивидуума с «HNF1b кистами почек и диабетом» [4]. В той же уже цитированной ис­панской работе случаи АДТБП-HNFlB вообще не были найдены [29]

При АДТБП-HNFlB почечные повреждения могут выявляться еще in utero. Так при соногра- фическом исследовании 62 беременных с дву­сторонними эмбриональными почками выявлено 18 % пациенток, имевшими мутации TCF2 [71].

Во взрослом возрасте почечные проявления при АДТБП-HNFlB наблюдаются почти у всех пациентов и часто включают CAKUT [72]. У больных могут выявляться кисты почек в боль­шом числе, встречаться единственная врожденная почка, отмечаться почечные дисплазии и гипо­плазии. У большинства пациентов имеется та или иная стадия ХБП. Примерно у 20 % больных она прогрессирует до тПН. В анализах мочи обычно выявляется протеинурия (<1,0 г/сут) при отсут­ствии гематурии. Выявление пациентов с мута­циями HNF1B может быть трудным из-за разноо­бразия клинических проявлений и того факта, что такие симптомы не всегда присутствуют у всех членов семьи. Например, у мужчины может быть тПН, у его дочери иметь место незначительные повреждение печени и отсутствие одной почки, а у внука во внутриутробном периоде при соногра­фии обнаруживаются двусторонние кисты почек. Поэтому единственным надежным подтвержде­нием диагноза являются результаты молекулярно­генетического исследования [9]. Определенную помощь в выявлении АДТБП-HNFlB может ока­зать шкала прегенетического скрининга, включа­ющая 17 клинико-лабораторных показателей [73].

Экстраренальные проявления АДТБП-HNFlB могут включать (1) наличие сахарного диабе­та (СД) зрелого типа у молодых типа 5 (maturi­ty onset diabetes of the young type 5 - MODY 5). Данный вариант СД обычно выявляется у субъ­ектов до 25 лет и поначалу является инсулиннезависимым. Однако часто у пациентов раз­вивается атрофия поджелудочной железы и со временем для коррекции СД становятся необхо­димыми инъекции инсулина. (2) Часто наблюда­ются признаки умеренного повреждениия печени. У многих имеет место сравнительно небольшое нарастание активности аланинаминотрансферазы и гамма-глютамилтранспетидазы. При биоп­сии печени зачастую патологии не выявляется, и ее результаты мало что могут дать для диагноза.

Функция печени длительное время остается нена­рушенной [74]. (3) Могут встречаться аномалии развития мочеполового тракта. (4) Гиперурикемия и подагра иногда развиваться уже в подрост­ковом возрасте. (5) Встречаются случаи раннего выявления гиперпаратиреоза. У некоторых инди­видуумов развиваются выраженные расстройства ионного гомеостаза в виде гипомагниемии и гипокалиемии, возможно, связанные с угнетением калиевых каналов Kir5.1 в почках [75]. Другим проявлением нарушений ионного обмена при АДТБП-HNFlB может быть гипокальцийурия, связанная, возможно, с угнетением активности кальцийчувствительного рецептора (CaSR). По­следнее, в свою очередь, должно способствовать гиперреабсорбции кальция и магния в толстом восходящем отделе петли Генле (ТлВПГ) и фор­мированию кист в почках [76]. Как усиление ре­абсорбции магния в ТлВПГ, в таком случае, соот­носится с нередким наличием гипомагниемии у пациентов АДТБП-HNF1B_остается непонятным.

Заметим, что наличие гипомагниемии, гипокалиемии и гипокальцийурии по фенотипу может сближать АДТБП-HNFlB с такими наследствен­ными заболеваниями, как синдром Гительмана (генетически детерминированный дефект NaCl- котранспортера в дистальном извитом канальце или CLC-Kb хлорного канала в ТлВПГ) и, возмож­но, в какой-то мере, с синдромом Барттера типа III (дефект CLC-Kb хлорного канала в ТлВПГ). При дифференциальной диагностике в данных случа­ях следует помнить, что и синдром Гительмана и синдром Барттера наследуются по аутосомнорецессивному типу и обычно не сопровождают­ся расстройствами углеводного обмена. С другой стороны, у пациентов с синдромом Барттера, хотя и в редких случаях, может развиваться гиперури- кемия с проявлениями подагрического артрита [77] и формироваться кисты в почках [78]. Это подтверждает положение о том, что единственным надежным средством диагностики и дифференци­альной диагностики наследственных нефропатий является молекулярно-генетический анализ.

Какого-либо специфического лечения АДТБП- HNFlB не существует. Применяются обще­принятые меры, направленные на замедление прогрессирования ХБП. При этом консенсуса в отношении использования блокаторов ренинангиотензиновой системы нет, однако не реко­мендуется назначать лозартан, поскольку он мо­жет усиливать экскрецию мочевой кислоты [41]. Такое предложение выглядит, по крайней мере, странным (повышение вероятности отложения уратных конкрементов в почках из-за нарастания выведения мочевой кислоты?), поскольку лозартан в современных рекомендациях по лечению подагры рассматривается как средство второй линии, которое в сочетании с ингибиторами ксантиноксидазы может способствовать достижению целевых уровней урикемии [79].

У индивидуумов с ранней манифестацией по­дагры можно рассматривать назначение аллопуринола или флебуксостата для предотвращения накопления мочевой кислоты и формирования тофусов. Коррекция гипокалиемии или гипомаг- ниемий если необходима, проводится по обыч­ным правилам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, основными объединяющи­ми признаками рассмотренных выше состояний остаются аутосомно-доминантное наследование и развитие тубулоинтерстициальных повреждений почек в рамках новой группы (моногенных) за­болеваний, объединяемых термином аутосомно- доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек (АДТБП - см. табл. 2 и 3) [3, 41, 42, 80].

Это общее название для нескольких вариантов генетических аномалий отражает две основные черты процесса - его аутосомно-доминантное наследование и прогрессирующее снижение функции почек на фоне тубулоинтерстициальных изменений. Термин АДТБП представляется предпочтительным в сравнении, например, с ме­дуллярной кистозной болезнью, поскольку фор­мирование макроскопических кист не является обязательным признаком обсуждаемого патологи­ческого процесса. Более того, формирование кист в результате дедифференцировки тубулярного эпителия может происходить при различных бо­лезнях почек.

Сейчас АДТБП считается редкой патологи­ей. Статистика по ее отдельным вариантам при­водилась в соответствующих разделах. В целом, по данным на 2017 г., АДТБП-UMOD достовер­но была установлена менее чем в 2000 семей во всем мире; АДТБП-MUd - менее чем в 1000, а АДТБП-REN, вообще, менее чем в двадцати [41, 42].

Вместе с тем, в клинической практике не так уж редки пациенты (в том числе женского пола) с гиперурикемией, болями в суставах, возникаю­щими в сравнительно молодом возрасте, сниже­нием функции почек, отсутствием выраженной протеинурии и изменений мочевого осадка, ко­торые трудно свести только к раннему развитию типичной подагры с нефропатией. Очевидно, что основная часть этих больных избегают выполне­ния прижизненных биопсий из-за отсутствия су­щественной протеинурии и изменений мочевого осадка, скрываясь под масками диагнозов приоб­ретенных непротеинурических нефропатий. Кро­ме того, морфологические изменения при АДТБП не являются специфичными. В свою очередь, от­сутствие точного диагноза с пониманием семей­ной детерминированности ограничивает обсле­дование и выявление случаев АДТБП у родствен­ников. На наш взгляд, наряду с вероятностью возникновения мутаций de novo, все это делает предположения о более значительной распростра­ненности вариантов АДТБП в популяции весьма правдоподобными.

Теперь становится очевидным, что такие кли­нические случаи могут представлять непростую диагностическую проблему, системное решение которой может иметь существенное значение для современной нефрологической практики.

Скрининговые меры должны включать целена­правленный семейный анализ с дообследованием членов семьи, определение параметров ренальной экскреции мочевой кислоты, оценку тубуляр­ных функций. В рамках клинической диагностики целесообразно развитие методов определения мо­чевой экскреции и сывороточной концентрации ТХБ, поскольку подтверждение диагноза АДТБП возможно только при молекулярно-генетических исследованиях. Последние должны быть в распо­ряжении практической нефрологии, а источники их финансирования определены.

Список литературы

1. Freedman BI, Volkova NV, Satko SG et al. Population-based screening for family history of end-stage renal disease among incident dialysis patients. Am J Nephrol 2005; 25: 529–535. doi: 10. 1159/ 000088491

2. Devuyst O, Knoers NV, Remuzzi G et al. Rare inherited kidney diseases: challenges, opportunities, and perspectives. Lancet 2014; 383: 1844–1859. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60659-0

3. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: diagnosis, classification, and management-A KDIGO consensus report. Kidney Int 2015; 88(4): 676–683. doi: 10.1038/ki.2015.28

4. Gast C, Marinaki A, Arenas-Hernandez M et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease-UMOD is the most frequent non polycystic genetic kidney disease. BMC Nephrol 2018; 19(1): 301. doi: 10.1186/s12882-018-1107-y

5. North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS) 2008 Annual Report. [(accessed on 10 April 2017)]; Available online: https://web.emmes.com/study/ped/annlrept/Annual Report 20-2008.pdf

6. Ardissino G, Daccò V, Testa S et al. Epidemiology of chronic renal failure in children: Data from the ItalKid project. Pediatrics 2003; 111: 382–387. doi: 10.1542/peds.111.4.e382

7. Sanna-Cherchi S, Ravani P, Corbani V et al. Renal outcome in patients with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Kidney Int 2009; 76: 528–533. doi: 10.1038/ki.2009.220

8. Capone VP, Morello W, Taroni F, Montini G. Genetics of congenital anomalies of the kidney and urinary tract: the current state of play. Int J Mol Sci 2017; 18(4). pii: E796. doi: 10.3390/ijms18040796

9. Bleyer AJ, Kidd K, Živná M, Kmoch S. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2017; 24(2): 86–93. doi: 10.1053/j.ackd.2016.11.012

10. Dahan K, Devuyst O, Smaers M et al. A cluster of mutations in the UMOD gene causes familial juvenile hyperuricemic nephropathy with abnormal expression of uromodulin. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2883–2893

11. Kirby A, Gnirke A, Jaffe DB et al. Mutations causing medullary cystic kidney disease type 1 lie in a large VNTR in MUC1 missed by massively parallel sequencing. Nat Genet 2013; 45: 299–303

12. Bingham C, Ellard S, van't Hoff WG et al. Atypical familial juvenile hyperuricemic nephropathy associated with a hepatocyte nuclear factor-1beta gene mutation. Kidney Int 2003; 63: 1645–1651.doi:10.1046/j.1523-1755.2003.00903.x

13. Zivná M, Hůlková H, Matignon M et al. Dominant renin gene mutations associated with early-onset hyperuricemia, anemia, and chronic kidney failure. Am J Hum Genet 2009; 85: 204–213. doi:1016/j.ajhg.2009.07.010

14. Bolar NA, Golzio C, Zivna M et al. Heterozygous loss-offunction SEC61A1 mutations cause autosomal-dominant tubulointerstitial and glomerulocystic kidney disease with anemia. Am J Hum Genet 2016; 99: 174–187. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.05.028

15. Stavrou C, Koptides M, Tombazos C et al. Autosomaldominant medullary cystic kidney disease type 1: clinical and molecular findings in six large Cypriot families. Kidney Int 2002; 62: 1385–1394. doi:10.1111/j.1523-1755.2002.kid581.x

16. Thompson GR, Weiss JJ, Goldman RT et al. Familial occurrence of hyperuricemia, gout, and medullary cystic disease. Arch Intern Med 1978; 138: 1614–1617. doi:10.1001/archinte.1978.03630360012009

17. Hart TC, Gorry MC, Hart PS et al. Mutations of the UMOD gene are responsible for medullary cystic kidney disease 2 and familial juvenile hyperuricaemic nephropathy. J Med Genet 2002; 39(12): 882–892. doi: 10.1136/jmg.39.12.882

18. Rampoldi L, Caridi G, Santon D et al. Allelism of MCKD, FJHN and GCKD caused by impairment of uromodulin export dynamics. Hum Mol Genet 2003; 12(24): 3369–3384. doi: 10.1093/hmg/ddg353

19. Turner JJ, Stacey JM, Harding B et al. Uromodulin mutations cause familial juvenile hyperuricemic nephropathy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1398–1401. doi: 10.1210/jc. 2002-021973

20. Wolf MT, Mucha BE, Attanasio M et al. Mutations of the Uromodulin gene in MCKD type 2 patients cluster in exon 4, which encodes three EGF-like domains. Kidney Int 2003; 64: 1580–1587. doi:10.1046/j.1523-1755. 2003.00269.x

21. Kuma A, Tamura M, Ishimatsu N et al. A novel UMOD gene mutation associated with uromodulin-associated kidney disease in a young woman with moderate kidney dysfunction. Intern Med 2015; 54(6): 631–635. doi: 10.2169/internalmedicine.54.3151

22. Bhargava R, Saigal R, Sharma R et al. Familial juvenile hyperuricemic nephropathy 1 (FJHN1). J Assoc Physicians India 2014; 62(8): 749–753

23. Prejbisz A, Sellin L, Szwench-Pietrasz E et al. Smaller caliber renal arteries are a novel feature of uromodulin-associated kidney disease. Kidney Int 2015; 88(1): 160–166. doi: 10.1038/ki.2015.2

24. Lee MN, Jun JE, Kwon GY et al. A novel UMOD mutation (c.187T>C) in a Korean family with juvenile hyperuricemic nephropathy. Ann Lab Med 2013; 33(4): 293–296. doi: 10.3343/alm. 2013.33.4.293

25. Bollée G, Dahan K, Flamant M et al. Phenotype and outcome in hereditary tubulointerstitial nephritis secondary to UMOD mutations. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(10): 2429–2438. doi: 10.2215/CJN.01220211

26. Moskowitz JL, Piret SE, Lhotta K et al. Association between genotype and phenotype in uromodulin-associated kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8(8): 1349–1357. doi: 10.2215/CJN.11151012

27. Plumb LA, Marlais M, Bierzynska A et al. Unilateral hypoplastic kidney – a novel highly penetrant feature of familial juvenile hyperuricaemic nephropathy. BMC Nephrol 2014; 15: 76. doi: 10.1186/1471-2369-15-76

28. Lin Z, Yang J, Liu H et al. A novel uromodulin mutation in autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: a pedigreebased study and literature review. Ren Fail 2018; 40(1): 146–151. doi: 10.1080/0886022X.2018.1450757

29. Ayasreh N, Bullich G, Miquel R et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: clinical presentation of patients with ADTKD-UMOD and ADTKD-MUC1. Am J Kidney Dis 2018; 72(3): 411–418. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.03.019

30. Jennings P, Aydin S, Kotanko P. Membrane targeting and secretion of mutant uromodulin in familial juvenile hyperuricemic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007; 18(1): 264–273. doi:10.1681/ASN.2006020158

31. Bleyer AJ, Hart TC, Shihabi Z et al. Mutations in the uromodulin gene decrease urinary excretion of Tamm-Horsfall protein. Kidney Int 2004; 66(3): 974–977. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.00845.x

32. Choi SW, Ryu OH, Choi SJ et al. Mutant tamm-horsfall glycoprotein accumulation in endoplasmic reticulum induces apoptosis reversed by colchicine and sodium 4-phenylbutyrate. J Am Soc Nephrol 2005; 16(10): 3006–3014. doi: 10.1681/ASN.2005050461

33. Bernascone I, Janas S, Ikehata M et al. A transgenic mouse model for uromodulin-associated kidney diseases shows specific tubulo-interstitial damage, urinary concentrating defect and renal failure. Hum Mol Genet 2010; 19(15): 2998–3010. doi: 10.1093/hmg/ddq205

34. Ma L, Liu Y, El-Achkar TM, Wu XR. Molecular and cellular effects of Tamm-Horsfall protein mutations and their rescue by chemical chaperones. J Biol Chem 2012; 287: 1290–1305. doi: 10.1074/jbc.M111.283036

35. Iorember FM, Vehaskari VM. Uromodulin: old friend with new roles in health and disease. Pediatr Nephrol 2014; 29(7): 1151–1158. doi: 10.1007/s00467-013-2563-z

36. Prajczer S, Heidenreich U, Pfaller W et al. Evidence for a role of uromodulin in chronic kidney disease progression. Nephrol Dial Transplant 2010; 25(6): 1896–1903. doi: 10.1093/ndt/gfp748

37. Williams SE, Reed AA, Galvanovskis J et al. Uromodulin mutations causing familial juvenile hyperuricaemic nephropathy lead to protein maturation defects and retention in the endoplasmic reticulum. Hum Mol Genet 2009; 18: 2963–2974. doi: 10. 1093/hmg/ddp235

38. Liu Y, El-Achkar T, Wu X. Tamm–Horsfall protein regulates circulating and renal cytokines by affecting glomerular filtration rate and acting as a urinary cytokine trap. J Biol Chem 2012; 287: 16365–16378. doi: 10.1074/jbc.M112.348243

39. Dinour D, Ganon L, Nomy LI. et al. Wild-type uromodulin prevents NFkB activation in kidney cells, while mutant uromodulin, causing FJHU nephropathy, does not. J Nephrol 2014; 27(3): 257–264. doi: 10.1007/s40620-014-0079-7

40. Trudu M, Schaeffer C, Riba M et al. Early involvement of cellular stress and inflammatory signals in the pathogenesis of tubulointerstitial kidney disease due to UMOD mutations. Sci Rep 2017; 7(1): 7383. doi: 10.1038/s41598-017-07804-6

41. Ayasreh FN, Miquel RR, Matamala GA et al. A review on autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. Nefrologia 2017; 37(3): 235–243. doi: 10.1016/j.nefro.2016.10.024.

42. Bleyer AJ, Hart PS, Kmoch S. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease, UMOD-related. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al, editors. GeneReviews®[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2018.2007 Jan 12 [updated 2016 Jun 30].

43. Bleyer AJ, Woodard AS, Shihabi Z et al. Clinical characterization of a family with a mutation in the uromodulin (Tamm- Horsfall glycoprotein) gene. Kidney Int 2003; 64: 36–42. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00081.x

44. Johnson RJ, Nakagawa T, Jalal D et al. Uric acid and chronic kidney disease: which is chasing which? Nephrol Dial Transplant 2013; 28(9): 2221–2228. doi:10.1093/ndt/gft029.

45. Nasr SH, Lucia JP, Galgano SJ et al. Uromodulin storage disease. Kidney Int 2008; 73(8): 971–976. doi: 10.1038/sj.ki.5002679

46. Смирнов АВ, Хасун М, Каюков ИГ и др. Уромодулин сыворотки крови, как ранний биомаркер атрофии канальцев и интерстициального фиброза у пациентов с гломерулопатиями. Тер архив 2018; 90(6): 41–47. doi: 10.26442/terarkh 201890641-47

47. Scherberich JE, Gruber R, Nockher WA et al. Serum uromodulin-a marker of kidney function and renal parenchymal integrity. Nephrol Dial Transplant 2018; 33(2): 284–295. doi: 10.1093/ndt/gfw422

48. Fedak D, Kuźniewski M, Fugiel A et al. Serum uromodulin concentrations correlate with glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease. Pol Arch Med Wewn 2016; 126(12): 995–1004. doi: 10.20452/pamw.3712

49. Steubl D, Block M, Herbst V et al. Plasma uromodulin correlates with kidney function and identifies early stages in chronic kidney disease patients. Medicine (Baltimore) 2016; 95(10): e3011. doi: 10.1097/MD.0000000000003011

50. Sircar D, Chatterjee S, Waikhom R et al. Efficacy of febuxostat for slowing the GFR decline in patients with CKD and asymptomatic hyperuricemia: a 6-month, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Kidney Dis 2015; 66: 945–950. doi: 10.1053/j.ajkd.2015.05.017

51. Faruque LI, Ehteshami-Afshar A, Wiebe N et al. A systematic review and meta-analysis on the safety and efficacy of febuxostat versus allopurinol in chronic gout. Semin Arthritis Rheum 2013; 43:367–375. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.05.004

52. Kmoch S, Živná M, Bleyer AJ. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease, REN-r elated. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al, editors. GeneReviews®[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2018. 2011 Apr 5 [updated 2015 Dec 29]

53. Clissold RL, Clarke HC, Spasic-Boskovic O et al. Discovery of a novel dominant mutation in the REN gene after forty years of renal disease: a case report. BMC Nephrol 2017; 18(1): 234. doi: 10.1186/s12882-017-0631-5

54. Bleyer AJ, Zivna M, Hulkova H et al. Clinical and molecular characterization of a family with a dominant renin gene mutation and response to treatment with fludrocortisone. Clin Nephrol 2010; 74: 411–422. doi: 10.5414/CNP74411

55. Levin A, Stevens PE. Summary of KDIGO 2012 CKD guideline: behind the scenes, need for guidance, and a framework for moving forward. Kidney Int 2014; 85: 49–61. 10.1038/ki.2013.444

56. Labriola L, Olinger E, Belge H et al. Paradoxical response to furosemide in uromodulin-associated kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2015; 30: 330–335. doi: 10.1093/ndt/gfu389

57. Bleyer AJ, Kmoch S. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease, MUC1-related. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al, aditors. GeneReviews®[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2018

58. Musetti C, Babu D, Fusco I et al. Testing for the cytosine insertion in the VNTR of the MUC1 gene in a cohort of Italian patients with autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. J Nephrol 2016; 29(3): 451–455. doi: 10.1007/s40620-016-0282-9

59. Pemberton LF, Rughtetti A, Taylor-Papadimitriou J, Gendler SJ. The epithelial mucin MUC1 contains at least two discrete signals specifying membrane localization in cells. J Biol Chem 1996; 271:2332–2340. doi: 10.1074/jbc.271.4.2332

60. Al-Bataineh MM, Sutton TA, Hughey RP. Novel roles for mucin 1 in the kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens 2017; 26: 384–391. doi: 10.1097/MNH. 0000000000000350

61. Nie M, Bal MS, Yang Z et al. Mucin-1 Increases Renal TRPV5 Activity in vitro, and urinary level associates with calcium nephrolithiasis in patients. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 3447–3458. doi: 10.1681/ASN.2015101100

62. Spicer AP, Duhig T, Chilton BS, Gendler SJ. Analysis of mammalian MUC1 genes reveals potential functionally important domains. Mamm Genome 1995; 6: 885–888

63. Gale DP, Kleta R. MUC1 Makes Me Miserable. J Am Soc Nephrol 2018; 29(9): 2257–2258. doi: 10.1681/ASN.2018070742

64. Bleyer AJ, Kmoch S, Antignac C et al. Variable clinical presentation of an MUC1 mutation causing medullary cystic kidney disease type 1. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 527–535. doi: 10.2215/CJN.06380613

65. Knaup KX, Hackenbeck T, Popp B et al. Biallelic expression of Mucin-1 in autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: implications for nongenetic disease recognition. J Am Soc Nephrol 2018; 29(9): 2298–2309. doi: 10.1681/ASN.2018030245

66. Živná M, Kidd K, Přistoupilová A et al. Noninvasive immunohistochemical diagnosis and novel MUC1 mutations causing autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. J Am Soc Nephrol 2018; 29(9): 2418–2431. doi: 10.1681/ASN.2018020180

67. Heidet L, Decramer S, Pawtowski A et al. Spectrum of HNF1B mutations in a large cohort of patients who harbor renal diseases. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(6): 1079–1090. doi: 10.2215/CJN.06810909

68. Kerecuk L, Schreuder MF, Woolf AS. Renal tract malformations: perspectives for nephrologists. Nat Clin Pract Nephrol 2008; 4(6): 312–325. doi: 10.1038/ncpneph0807

69. Massa F, Garbay S, Bouvier R et al. Hepatocyte nuclear factor 1beta controls nephron tubular development. Development 2013; 140: 886–896. doi:10.1242/dev.086546

70. Chan SC, Zhang Y, Shao A et al. Mechanism of fibrosis in HNF1B-related autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. J Am Soc Nephrol 2018; 29(10): 2493–2509. doi: 10.1681/ASN.2018040437

71. Decramer S, Parant O, Beaufils S et al. Anomalies of the TCF2 gene are the main cause of fetal bilateral hyperechogenic kidneys. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 923–933. doi: 10.1681/ASN. 2006091057

72. Verhave JC, Bech AP, Wetzels JF, Nijenhuis T. Hepatocyte nuclear factor 1beta-associated kidney disease: more than renal cysts and diabetes. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 345–353. doi: 10.1681/ASN. 2015050544

73. Faguer S, Chassaing N, Bandin F et al. The HNF1B score is a simple tool to select patients for HNF1B gene analysis. Kidney Int 2014; 86(5): 1007–1015. doi: 10.1038/ki.2014.202

74. Bellanne-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF et al. Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor- 1beta mutations. Ann Intern Med 2004; 140: 510–517. doi: 10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00009

75. Kompatscher A, de Baaij JHF, Aboudehen K et al. Loss of transcriptional activation of the potassium channel Kir5.1 by HNF1B drives autosomaldominant tubulointerstitial kidney disease. Kidney Int 2017; 92(5): 1145–1156. doi: 10.1016/j.kint. 2017.03.034

76. Kompatscher A, de Baaij JHF, Aboudehen K et al. Transcription factor HNF1B regulates expression of the calciumsensing receptor in the thick ascending limb of the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2018; 315(1): F27–F35. doi: 10.1152/ajprenal.00601.2017

77. Derakhshan N, Derakhshan D, Basiratnia M et al. Gouty arthritis in a 15-year-old girl with Bartter's syndrome. Saudi J Kidney Dis Transpl 2010; 21(6): 1129–1131

78. Seys E, Andrini O, Keck M et al. Clinical and genetic spectrum of bartter syndrome type 3. J Am Soc Nephrol 2017; 28(8): 2540–2552. doi: 10.1681/ASN.2016101057

79. Wolff ML, Cruz JL, Vanderman AJ, Brown JN. The effect of angiotensin II receptor blockers on hyperuricemia. Ther Adv Chronic Dis 2015; 6(6): 339–346. doi: 10.1177/2040622315596119

80. Bleyer AJ, Kmoch S. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: of names and genes. Kidney Int 2014; 86(3): 459–461. doi: 10.1038/ki.2014.125


Об авторах

И. Г. Каюков
Научно-исследовательский институт нефрологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова.
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Проф. Каюков Иван Глебович, лаборатория клинической физиологии почек, заведующий.

Тел.: (812)346-39-26.



В. А. Добронравов
Научно-исследовательский институт нефрологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова.
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Проф. Добронравов Владимир Александрович, заместитель директора по научной работе.



О. Н. Береснева
Научно-исследовательский институт нефрологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова.
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Береснева Ольга Николаевна, канд. биол. наук, лаборатория клинической физиологии почек, ст. науч. сотр.

Тел.: (812)346-39-26



А. В. Смирнов
Научно-исследовательский институт нефрологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова.
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54.

Проф. Смирнов Алексей Владимирович, директор.

Тел.: (812)338-69-01.



Для цитирования:


Каюков И.Г., Добронравов В.А., Береснева О.Н., Смирнов А.В. АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНАЯ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК. Нефрология. 2018;22(6):9-22. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-9-22

For citation:


Kayukov I.G., Dobronravov V.A., Beresneva O.N., Smirnov A.V. AUTOSOMAL DOMINANT TUBULOINTERSTITIAL KIDNEY DISEASE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(6):9-22. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-9-22

Просмотров: 489


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)