Preview

Нефрология

Расширенный поиск

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ИШЕМИИ–РЕПЕРФУЗИИ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-23-29

Полный текст:

Аннотация

В обзоре освещены основные факторы патогенеза синдрома ишемии/реперфузии (ИРС) трансплантата почки (ТП). Описаны клеточные, гуморальные, а также неспецифические механизмы развития почечного повреждения. Возможности эффективного воздействия на него ограничены объективными трудностями, которые связаны, главным образом, с наличием множества альтернативный путей, которые, в конечном счете, приводят к тяжелому повреждению ТП, быстрому развитию хронической трансплантационной нефропатии и повышают риск утраты ТП. Необходимы дальнейшие исследования способов целенаправленного воздействия на основные звенья патогенеза ИРС.

Для цитирования:


Артемов Д.В., Зулькарнаев А.Б. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ИШЕМИИ–РЕПЕРФУЗИИ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ. Нефрология. 2018;22(6):23-29. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-23-29

For citation:


Artemov D.V., Zulkarnaev A.B. THE MODERN VIEW ON THE PATHOGENESIS OF THE ISCHEMIA–REPERFUSION SYNDROME IN KIDNEY TRANSPLANTATION. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(6):23-29. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-23-29

Ишемия вносит свой вклад в патофизиологию многих состояний, таких как инфаркт миокарда, периферическая сосудистая недостаточность, ин­сульт, гиповолемический шок и др. [1-5]. Восста­новление нормального кровотока в ишемизиро­ванном органе является необходимым условием для предотвращения необратимых повреждений клеток. Реперфузия, в свою очередь, также спо­собна увеличить повреждения сверх тех, которые причинила ишемия. В связи с этим ишемию и реперфузию (ИР), как правило, рассматривают в рамках единого процесса.

Синдром ишемии-реперфузии (ИРС) различ­ной степени выраженности практически неизбеж­но развивается при аллотрансплантация трупной почки (АТТП). Механизм, лежащий в основе раз­вития ИРС, сложный и многофакторный; соответ­ственно, исследования возможностей предупре­ждения и компенсации последствий ИР нацеле­ны на разные звенья патогенеза этого процесса. Предотвращение и лечение ишемии и реперфузии может быть сфокусировано на элиминации актив­ных форм кислорода, уменьшении воспаления, стимулировании регенерации клеток; важное зна­чение имеют консервация донорской почки, ише­мическое пре- и посткондиционирование, фарма­кологическое лечение, клеточная терапия [6, 7].

Патогенез ишемии трупной почки связан с генерализованной гиперактивностью симпатиче­ской нервной системы при смерти мозга, нару­шением циркуляции при сердечной смерти, а так­же введением сосудосуживающих препаратов при гипотензии донора. Повреждение усиливается в процессе холодовой консервации и тепловой ише­мии за счет торможения окислительных процессов, накопления продуктов метаболизма и истощения АТФ. Реперфузия усугубляет повреждение органа, вызванное ишемией, приводя к реоксигенации и возвращению к аэробному метаболизму с образо­ванием реактивных форм кислорода, которые по­вреждают цитоскелет клеток. Во время реперфузии повреждение ткани усугубляется воспалительным ответом, который инициирует каскад негативных клеточных реакций, приводящий к продукции и экспрессии воспалительных цитокинов, хемокинов и компонентов комплемента, что, в свою очередь, вызывает миграцию и активацию лейкоцитов, фор­мирование воспаления. Длительно протекающая воспалительная реакция в ткани трансплантата приводит к развитию интерстициального фиброза, снижению выживаемости ТП [6, 8, 9].

ИР повреждение влияет как на краткосрочные последствия, так и на долгосрочный результат трансплантации. Клинически ИРС проявляется за­держкой восстановления функции, отторжением, хронической дисфункцией ТП [8]. Повышенная иммуногенность ТП, подвергшегося тяжелому ИР повреждению, требует увеличения иммуносупрес- сивной нагрузки, что, в свою очередь, увеличивает риск инфекционных осложнений [10, 11].

Клеточные последствия ишемии. Длитель­ная ишемия ТП сопровождается различными ультраструктурными изменениями и нарушени­ем клеточного метаболизма. Вызванное ишеми­ей снижение окислительного фосфорилирования ведет к неспособности клеток ресинтезировать энергетические фосфаты, такие как АТФ и креатинфосфат. В результате функция АТФ-зависимых ионных каналов клеточной мембраны изменяется, нарушается ионный баланс, ионы Ca, Na и вода поступают в клетку в избыточном количестве. Эти процессы приводят к клеточному отеку, а увели­чение внутриклеточной концентрации Ca способ­ствует образованию мочевой кислоты и пирофос­фата кальция. Последнее индуцирует активацию фосфолипаз и протеаз, в частности, кальпаинов и каспаз, запускающих апоптоз [12, 13].

Снижение содержания АТФ ведет к отеку ми­тохондрий и, как следствие, к высвобождению из них цитохрома С, который активирует апоптоти- ческий сигнальный путь с участием каспаз 1 и 9. Эти события, помимо активации запрограмми­рованной клеточной смерти, ведут к индукции воспалительного ответа посредством выработки интерлейкина(ИЛ)-1 [14].

На уровне эндотелия ишемия способствует экспрессии генов некоторых провоспалительных и биологически активных компонентов, таких как молекулы адгезии лейкоцитов, эндотелин, тромбоксан А2. В то же время, экспрессия генов эндотелий-протективных молекул, таких как ок­сид азота, тромбомодулин, простациклин, пода­вляется [15, 16].

Таким образом, ишемия способствует запуску провоспалительного клеточного ответа, что уве­личивает восприимчивость тканей к повреждени­ям, обусловленным последующей реперфузией.

Роль активных форм кислорода. Результатом реперфузии ишемизированных тканей является образование токсических активных форм кисло­рода (АФК), таких как супероксид-анион (·02-), гидроксил-радикал (·ΟΗ), перекись водорода (Н2О2), пероксинитрит (ONOO-), хлорноватистая кислота (HOCl). Во время ишемии клеточный АТФ распадается с образованием гипоксантина. В норме гипоксантин окисляется до ксантина (а да­лее до мочевой кислоты) ксантиндегидрогеназой (КДГ), для которой он является субстратом.

В неишемизированных клетках КДГ исполь­зует никотинамид-аденин-динуклеотид (NAD+) вместо молекулярного кислорода в качестве ак­цептора электронов в реакции преобразования NAD+ в NADH. Однако во время ишемии КДГ превращается в ксантиноксидазу, неспособную катализировать превращение гипоксантина, что приводит к его накоплению в клетках. После восстановления кровотока электроны перено­сятся не к NAD+, а к молекулярному кислороду, вследствие чего происходит формирование АФК, которые являются сильными окислителями и вос­становителями и оказывают непосредственное повреждающее действие на клеточные мембраны путем перекисного окисления липидов [17].

Кроме того, АФК стимулируют активацию лей­коцитов и хемотаксис посредством фосфолипазы А2 плазматический мембраны с образованием арахидоновой кислоты - предшественника синте­за эйкозаноидов (тромбоксана А2, лейкотриенов). АФК также повышают экспрессию генов молекул адгезии лейкоцитов и цитокинов путем активации транскрипционного ядерного фактора NF-kB [18]. В частности, АФК, особенно производные пери- киси водорода, через МАР-киназы активируют NF-kB, тем самым способствуя выработке факто­ра некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) - мощно­го медиатора воспаления [19].

Роль системы комплемента. Система ком­племента обеспечивает врожденный иммунитет человеческого организма и играет важную роль в процессах воспаления в посттрансплантационном периоде. Специфическим фактором актива­ции комплемента в ТП может быть наличие анти- HLA-антител реципиента, фиксирующих компле­мент [21, 22].

ИРС всегда сопровождается активацией си­стемы комплемента, компоненты которого осаж­даются вдоль базальной мембраны капилляров интерстиция и клубочка [23, 24]. Образующие­ся в результате активации системы комплемента анафилатоксины С3а, С5а обладают широким спектром иммунных функций [20], стимулируя активацию лейкоцитов и хемотаксис, усиливая воспалительный ответ путем увеличения синте­за МСР-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1), ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6 [25, 26]. iC3b образуется после расщепления С3Ь и является специфиче­ским лигандом для адгезии лейкоцитов к сосуди­стому эндотелию с помощью бета-2-интегринов. C5b-9 активирует ядерный фактор NF-kB в эн­дотелиальных клетках, увеличивая, таким обра­зом, продукцию молекул адгезии лейкоцитов, к которым относятся vascular cell adhesion molecule (VCAM-1), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), Е-селектин и Р-селектин (цит. по [6]). Кроме того, C5b-9 также способствует активации лейкоцитов и хемотаксиса, индуцируя секрецию ИЛ-8 и МСР-1 эндотелием (цит. по [6]). В конеч­ном итоге этот компонент системы комплемента может вызывать спазм микрососудов, ингибируя эндотелий-зависимую релаксацию и снижая со­держание циклического гуанозинмонофосфата в эндотелии, что еще в большей степени усугубляет ишемизацию и нарушение функций ТП [24, 27-30].

Роль лейкоцитов. Лейкоциты взаимодействуют с сосудистым эндотелием посредством нескольких этапов: «rolling» лейкоцитов вдоль эндотелия, фик­сация лейкоцитов к эндотелию, трансмиграция че­рез эндотелий. Первый шаг инициируется увеличе­нием экспресии Р-селектинов на поверхности эндо­телия, что является следствием ИРС. Р-селектины взаимодействуют со своими ко-рецепторами P-selectin glycoprotein 1, находящимися на поверх­ности лейкоцитов. Исходно низкая афинность данных рецепторов приводит к прерывистому свя­зыванию лейкоцитов с эндотелием, называемому «rolling». Последующее взаимодействие бета-2- интегринов лейкоцитов, таких как Mac-1, с ICAM- 1 молекулами эндотелия способствует плотной фиксации лейкоцитов к эндотелиальным клеткам и прекращению их движения. Последующую ми­грацию лейкоцитов в интерстиций ТП обеспечи­вают platelet-endothelial cell adhesion molecule 1 (PECAM-1), которые постоянно экспрессируются на уровне межклеточных соединений эндотелия. Достигнув внесосудистого пространства, активи­рованные лейкоциты выделяют токсичные АФК, протеазы и эластазы, которые способствуют повы­шенной проницаемости стенок капилляров, отеку, тромбозу и гибели паренхиматозных клеток.

При ИРС описаны фенотипические и функцио­нальные изменения в популяции почечных моно- нуклеарных фагоцитов [31]. В работе Snelgrove и соавт. (2017) мононуклеарные фагоциты изуча­лись через 24 и 72 ч после получасовой почечной ишемии или фиктивной операции в мышиной мо­дели. Фенотипы популяций лейкоцитов анализи­ровали с помощью проточной цитометрии. Было выявлено, что ИР повреждение вызвало мигра­цию моноцитов, дендритных клеток (ДК), макро­фагов и нейтрофилов. Классификация субпопуля­ций мононуклеаров на основе экспрессии CD11b / CD11c показала, что при ИРС они представлены преимущественно моноцитарными воспалитель­ными дендритными клетками. Кроме того, ИР по­вреждение также способствовало ДК-зависимому перекрестному представлению почечных антиге­нов CD8 T-клеткам в лимфатическом узле [32] с последующей их активацией.

Роль лимфоцитов в патогенезе ИРС. Т- и В-лимфоциты могут играть роль в патогенезе ИРС [33].

Естественные киллерные Т-клетки (ЕКТ- клетки) - уникальная популяция, являющаяся промежуточным звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом. ЕКТ-клетки обла­дают иммунорегуляторными функциями за счет активации эффекторных клеток (ЕК, макрофаги, дендритные клетки, CD4+ и CD8+лимфоциты), а также за счет непосредственного цитолитическо- го действия [31, 34]. Скопление ЕКТ-клеток было обнаружено в постишемической почке через 3 ч после включения почки в кровоток c уменьшени­ем их числа спустя 24 ч [35]. Ингибирование акти­вации ЕКТ-клеток или уменьшение их количества сопровождалось снижением интенсивности про­явления ИРС и ассоциировалось со сниженным уровнем продукции интерферона-гамма (ИФН- гамма) нейтрофилами в почке [36].

Роль Т-лимфоцитов, а особенно CD4+клеток, в ишемическом повреждении почек было про­демонстрировано рядом исследований. Линии мышей, лишенных CD4+лимфоцитов (но не CD8+), были более защищены от ИРС, в то вре­мя как введение СD4+-клеток сопровождалось ранними постишемическими изменениями [37]. Патогенетический эффект в данном случае свя­зывали с ИФН-гамма, вырабатываемым CD4-T- лимфоцитами. Однако более детальные исследо­вания на животных позволили предположить, что только CD4+лимфоциты с фенотипом Th1 явля­ются патогенными для ИРС, в то время как клет­ки фенотипа Th2 обладают протективными свой­ствами. Дефицит Signal Transducerand Activatorof Transcriptionprotein family-4 (STAT-4 - фактор регуляции Th1) был связан с восстановлением функции почки после ИРС. Роль CD4+клеток в патогенезе ранних почечных повреждений после ИРС убедительно подтверждена S. Wang et al., продемонстрировавшими, что инактивирование ИЛ-16 (хемоатрактанта Т-лимфоцитов, интен­сивно экспрессирующегося в почечных каналь­цах после ИРС) приводило к сохранению почек, снижению миграции Т-лимфоцитов [38], а также числа активированных Т-лимфоцитов и эффекторных Т-клеток памяти через 6 нед после ИРС в постишемической почке [35].

В свою очередь, дефицит Signal Transducer and Activator of Transcription protein family-6 (STAT-6) (сигнальных молекул, регулирующих функцию Th-2-лимфоцитов) и ИЛ-4 усугублял структурные и функциональные изменения почек в моделях ИР [39].

В последние годы пристальное внимание уде­ляется роли регуляторных Т-клеток (Грег) в пато­генезе ИРС. Известно, что Трег подавляют чрез­мерный иммунный ответ и являются потенциаль­ными терапевтическими мишенями при отторже­нии ТП. Функции Tрег (CD4+CD25+Foxp3+) и экспрессия ими хемокинового рецептора CXCR3 были проанализированы в мышиной модели ран­ней стадии ИР. Было показано, что количество Трег значительно увеличивается через 72 ч после реперфузии. Напротив, предварительное введе­ние моноклональных антител к CD25 приводило к уменьшению уровня Трег и усугублению повреж­дения почек. У мышей с неповрежденными почка­ми Трег практически не экспрессировали CXCR3, тогда как количество CXCR3+ Трег значительно увеличивалось через 72 ч после реперфузии и об­ратно коррелировало с концентрациями мочеви­ны, креатинина и гистологической картиной по­вреждения почек. Следовательно, восстановление функционирования почки после ИР может быть связано с миграцией Трег и экспрессией CXCR3 [40]. 

В другом исследовании было выявлено, что су­прессия CD4 + CD25 + CD127low и CD4+CD127low/- TNFR2 (рецептор к фактору некроза опухолей) + Трег является предиктором острого поврежде­ния почек при ИРС. Экспрессия TNFR2 на CD4+ CD127low/- T-клетках коррелировала со снижением регуляторных функцией и может быть использо­вана как суррогатный маркер иммунного статуса реципиента и предиктор развития дисфункции ТП

[41].

Роль В-лимфоцитов в патогенезе синдрома ИРС остается неопределенной. Имеются резуль­таты, показывающие, что дефицит В-клеток обе­спечивает защиту почек в ранней фазе ИРС. Кро­ме того, было обнаружено увеличение В-клеток и их дифференцровки в постишемической почке в течение восстановительной фазы ИРС, что дает основание считать, что В-клетки, вероятно, уча­ствуют в репаративных процессах. Тем не менее, более конкретную роль В-клеток в патогенезе ИРС еще предстоит выяснить [42, 43].

Роль цитокинов и хемокинов. Известно, что ИРС характеризуется выраженной воспалитель­ной реакцией, приводя к повреждению тканей почек. При этом отмечается повышенный синтез хемокинов и провоспалительных цитокинов, та­ких как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа и ряда других, указывающий на то, что данные молекулы играют одну из ведущих ролей в патогенезе синдрома [44, 45]. Ишемия почек сама по себе является стиму­лом к выработке ИЛ-1, а С5а компонент системы комплемента активизирует выработку хемокина МСР-1 и цитокинов ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6. ИЛ-1 индуцирует экспрессию молекул адгезии на клетках эндотелия, тем самым способствуя кле­точной инфильтрации. Кроме того, он стимулиру­ет выработку простагландинов путем повышения экспрессии циклооксигеназы и увеличивает ко­личество циркулирующих нейтрофилов и тром­боцитов. Наконец, ИЛ-1 может стимулировать выработку эпителиальными клетками канальцев других медиаторов воспаления - ФНО-альфа и ИЛ-6 [46].

Конечным результатом многих процессов, во­влеченных в воспалительную реакцию ИРС, яв­ляется активация транскрипционного фактора NF-kB: АФК, С5Ь активируют NF-kB, тем самым увеличивая уровень цитокинов в зоне воспаления. Одни из важных посредников активации NF-kB - Toll-подобные рецепторы. Иммунная система человека имеет несколько механизмов распозна­вания патогенов, включая ТоП-подобные рецеп­торы. Последние, связываясь с чужеродным аген­том, вызывают иммунный ответ, направленный на элиминацию патогена. Те же самые рецепторы распознают поврежденные клетки собственного организма и эндогенные лиганды [47]. Замечено, что экспрессия ТоП-подобных рецепторов эпите­лиальными клетками канальцев почек увеличи­вается в ответ на ИРС [48]. После развития ИРС Toll-подобные рецепторы реагируют на белки, структура которых была повреждена в ходе ише­мии, а их стимуляция приводит к увеличению се­креции провоспалительных цитокинов и хемоки- нов через активацию транскрипционного фактора NF-kB [49].

Транскрипционный фактор NF-kB играет ключевую роль в возникновении воспалитель­ной реакции, он активируется, когда клетка на­ходится в состоянии стресса, что и наблюдается при ИРС или уже имеющем место воспалении. Результатом его включения является активация и синтез из таких провоспалительных факторов, как ИЛ-1, ФНО-альфа, ИФН-гамма и ряда хемо- кинов, (ИЛ-8, МСР-1, RANTES), потенцирующих воспалительную реакцию. В процессе активации и адгезии участвуют такие молекулы, как LFA-1 (leukocyte function associated antigen-1), ICAM-1. Этот процесс сопровождается миграцией лимфо­цитов, моноцитов, макрофагов и гранулоцитов в поврежденные ткани. Клеточная инфильтрация вместе с усиленным образованием медиаторов воспаления усугубляют интерстициальный отек и повреждение ткани [14].

Не только местная выработка цитокинов и хе- мокинов после ИРС может привести к поврежде­нию ТП, но и цитокины, циркулирующие в крови донора. Системному воспалительному ответу у донора способствуют смерть мозга и цитокины. Такой «цитокиновый шторм» ухудшает функцию органа и приводит к более выраженному отторже­нию ТП и снижению его долгосрочной функции [50, 51]. Значение подобных эффектов подчерки­вается в экспериментах, демонстрирующих вред­ное влияние коры головного мозга на долгосроч­ные перспективы (даже когда холодовая ишемия была ликвидирована) [52, 53].

Если устранить воспаление, то можно предот­вратить грозные последствия ИРС, однако, если воспалительный ответ не удастся разрешить, то воспаление может стать хроническим и привести к фиброзу органа и потери его функций и, соот­ветственно, к несостоятельности ТП. Фиброз с накоплением внеклеточного матрикса является поздним неспецифическим результатом ИРС. Тем не менее, нарушение внеклеточного матрикса так­же способствует и острому повреждению тканей после ИРС [54].

Роль повреждения тубулярных эпителиаль­ных клеток и эндотелиальной дисфункции.

В исследованиях in vivo было показано, что в активации иммунных механизмов воспаления при ИРС (в частности, активации комплемента) пусковым фактором является дисфункция эндоте­лия [55, 56]. У крыс с индуцированной ишемией/ реперфузией протекция эндотелия специфиче­ским белком значимо улучшает функцию почек, что проявляется снижением креатинина сыворот­ки, а также ингибирует продукцию С3 [57]. Дру­гим механизмом эндотелиальной дисфункции при ишемическом повреждении является активация NO-синтазы (нитрит-редуктазы), которая блоки­рует защитные нитрит-зависимые механизмы при ИРС [58].

С другой стороны - если на ранних стадиях ишемии основное значение имеют антиангиоген- ные механизмы, то на поздних стадиях гипоксия может активировать ангиогенные факторы, та­кие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), индуцированный гипоксией фактор HIF-1α, что может стабилизировать микроциркуляцию и ни­велировать отрицательные эффекты ишемии [59].

Центральной мишенью ИР повреждения яв­ляются клетки эпителия почечных канальцев. Патофизиологическим механизмом тубулярного повреждения, как и эндотелиальной дисфунк­ции, является окислительный стресс. Показано влияние ИРС на метаболизм клеток проксималь­ного канальцевого эпителия, обсуждается роль его воздействия на экспрессию и активность мембранных транспортеров, а также временная модуляция транспортеров в периоды ишемии и реперфузии [60]. Кроме непосредственных по­следствий повреждения (тубулярного некроза) в виде канальцевой дисфункции, повреждение тубулярного эпителия приводит к иммунной ак­тивации [61].

Заключение. Таким образом, синдром ише­мии-реперфузии имеет сложный, каскадный па­тогенез. Очевидно, что возможности эффектив­ного воздействия на него ограничены объектив­ными трудностями, которые связаны, главным образом, с наличием множества альтернативный путей, в конечном итоге, приводящих к тяжелому повреждению ТП, быстрому развитию фиброза и повышению риск утраты ТП. Очевидна необходи­мость дальнейших исследований, направленных на разработку способов таргетного воздействия на основные звенья патогенеза [62].

Список литературы

1. Choi JH, Pile-Spellman J. Reperfusion changes after stroke and practical approaches for neuroprotection. Neuroimaging Clin N Am 2018; 28(4):663–682. doi: 10.1016/j.nic.2018.06.008

2. Russo I, Penna C, Musso T et al. Diabetes and myocardial ischemia/reperfusion injury. Cardiovasc Diabetol 2017; 16(1):71. doi: 10.1186/s12933-017-0550-6

3. Lejay A, Fang F, John R et al. Ischemia reperfusion injury, ischemic conditioning and diabetes mellitus. J Mol Cell Cardiol 2016; 91:11–22

4. González-Montero J, Brito R, Gajardo AI, Rodrigo R. Myocardial reperfusion injury and oxidative stress: Therapeutic opportunities. World J Cardiol 2018; 10(9):74–86. doi: 10.4330/wjc.v10.i9.74

5. Добронравов ВА. Обзор патофизиологии острого повреждения почек. В: Смирнов АВ, Добронравов ВА, Румянцев АШ, Каюков ИГ. Острое повреждение почек. МИА, М., 2015; 30–79

6. Ponticelli C. Ischaemia-reperfusion injury: a major protagonist in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2014; 29(6):1134–1140. doi: 10.1093/ndt/gft488

7. Saat TC, van den Akker EK, IJzermans JNM et al. Improving the outcome of kidney transplantation by ameliorating renal ischemia reperfusion injury: lost in translation? J Transl Med 2016; (14):20. doi: 10.1186/s12967-016-0767-2

8. Salvadori M, Rosso G, Bertoni E. Update on ischemiareperfusion injury in kidney transplantation: Pathogenesis and treatment. World J Transplant 2015; 5(2):52–67. doi: 10.5500/wjt.v5.i2.52

9. Zhao H, Alam A, Aurelie PS et al. Ischemia-Reperfusion Injury Reduces Long Term Renal Graft Survival: Mechanism and Beyond. EBioMedicine 2018; 28:31–42. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.01.025

10. Cippà PE, Schiesser M, Ekberg H et al. Risk Stratification for Rejection and Infection after Kidney Transplantation Clin J Am Soc Nephrol 2015 7; 10(12): 2213–2220. doi: 10.2215/CJN.01790215

11. Прокопенко ЕИ. Инфекции у пациентов с почечным трансплантатом (лекция). Нефрология и диализ 2008; 10(1): 6-15

12. Kosieradzki M, Rowinski W. Ischemia/Reperfusion Injury in Kidney Transplantation: Mechanisms and Prevention. Transplantation Proceedings 2008; 40:3279–3288. doi: 10.1016/j.transproceed.2008.10.004

13. Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell 2002; 10:417–426

14. Lutz J, Thürmel K, Heemann U. Anti-inflammatory treatment strategies for ischemia/reperfusion injury in transplantation. Journal of Inflammation 2010; 7:27. doi: 10.1186/1476-9255-7-27

15. Carden DL, Granger DN. Pathophysiology of ischaemia- reperfusion injury. J Pathol 2000; 190:255–266. doi: 10.1002/(SICI)1096-9896(200002)190:3<255::AIDPATH526>3.0.CO;2-6

16. Maxwell SR, Lip GY. Reperfusion injury: A review of the pathophysiology, clinical manifestations and therapeutic options. Int J Cardiol 1997; 58:95–117

17. Toyokuni S. Reactive oxygen species-induced molecular damage and its application in pathology. Pathol Int 1999; 49:91–102

18. Thurman JM. Triggers of Inflammation after Renal Ischemia/Reperfusion. Clin Immunol 2007; 123(1):7–13. doi: 10.1016/j.clim.2006.09.008

19. Meldrum DR, Dinarello CA, Cleveland JC Jr et al. Hydrogen peroxide induces tumor necrosis factor alphamediated cardiac injury by a P38 mitogen-activated protein kinasedependent mechanism. Surgery 1998; 124:291–297

20. Casiraghi F, Azzollini N, Todeschini M et al. Complement alternative pathway deficiency in recipients protects kidney allograft from ischemia/reperfusion injury and alloreactive T cell response. Am J Transplant 2017; 17(9):2312–2325. doi: 10.1111/ajt.14262

21. Lan JH, Tinckam K. Clinical utility of complement dependent assays in kidney transplantation. Transplantation 2018; 102(1, suppl 1):14–22. doi: 10.1097/TP.0000000000001819

22. Lefaucheur C, Viglietti D, Hidalgo LG et al. Complementactivating anti-HLA antibodies in kidney transplantation: allograft gene expression profiling and response to treatment. J Am Soc Nephrol 2018; 29(2):620–635. doi: 10.1681/ASN.2017050589

23. Rosenberger C, Griethe W, Gruber G et al. Cellular responses to hypoxia after renal segmental infarction. Kidney Int 2003; 64:874–886. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00159.x

24. Cernoch M, Viklicky O. Complement in kidney transplantation. Front Med 2017; 4:66. doi: 10.3389/fmed.2017.00066

25. Collard CD, Lekowski R, Jordan JE et al. Complement activation following oxidative stress. Mol Immunol 1999; 36:941–948

26. Danobeitia JS, Ziemelis M, Ma X et al. Complement inhibition attenuates acute kidney injury after ischemia-reperfusion and limits progression to renal fibrosis in mice. PloS One 2017; 12(8):e0183701. doi: 10.1371/journal.pone.0183701

27. Farrar CA, Zhou W, Sacks SH. Role of the lectin complement pathway in kidney transplantation. Immunobiology 2016; 221(10):1068–1072. doi: 10.1016/j.imbio.2016.05.004

28. Kościelska-Kasprzak K, Bartoszek D, Myszka M et al. The complement cascade and renal disease. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2014; 62(1):47–57. doi: 10.1007/s00005-013-0254-x

29. Zwaini Z, Dai H, Stover C, Yang B. Role of complement properdin in renal ischemia-reperfusion injury. Curr Gene Ther 2018; 17(6):411–423. doi: 10.2174/1566523218666180214093043

30. Castellano G, Intini A, Stasi A et al. Complement modulation of anti-aging factor klotho in ischemia/reperfusion injury and delayed graft function. Am J Transplant Surgery 2016; 16(1):325–333. doi: 10.1111/ajt.13415

31. Kezić A, Stajic N, Thaiss F. Innate immune response in kidney ischemia/reperfusion injury: potential target for therapy. J Immunol Res 2017; 2017:6305439. doi: 10.1155/2017/6305439

32. Snelgrove SL, Lo C, Hall P et al. Activated renal dendritic cells cross present intrarenal antigens after ischemia-reperfusion injury. Transplantation 2017; 101(5):1013–1024. doi: 10.1097/TP.0000000000001427

33. Huang Y, Rabb H, Womer KL. Ischemia-reperfusion and immediate T cell responses. Cell Immunol 2007; 248(1):4–11. doi: 10.1016/j.cellimm.2007.03.009

34. Metelitsa LS, Naidenko OV, Kant A et al. Human NKT cells mediate antitumor cytotoxicity directly by recognizing target cell CD1d with bound ligand or indirectly by producing IL-2 to activate NK cells. J Immunol 2001; 167:3114–3122

35. Ascon DB, Lopez-Briones S, Liu M et al. Phenotypic and functional characterization of kidney-infiltrating lymphocytes in renal ischemia reperfusion injury. J Immunol 2006; 177:3380–3387

36. Li L, Huang L, Sung SS et al. NKT cell activation mediates neutrophil IFN-gamma production and renal ischemia–reperfusion injury. J Immunol 2007; 178:5899–5911

37. De Greef KE, Ysebaert DK, Dauwe S et al. Anti-B7-1 blocks mononuclear cell adherence in vasa recta after ischemia. Kidney Int 2001; 60:1415–1427. doi: 10.1046/j.1523-1755.2001.00944.x

38. Wang S, Diao H, Guan Q et al. Decreased renal ischemia–reperfusion injury by IL-16 inactivation. Kidney Int 2008; 73:318–326. doi: 10.1038/sj.ki.5002692

39. Yokota N, Burne-Taney M, Racusen L, Rabb H. Contrasting roles for STAT4 and STAT6 signal transduction pathways in murine renal ischemia–reperfusion injury. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285:319–325. doi: 10.1152/ajprenal.00432.2002

40. Jun C, Qingshu L, Ke W et al. Protective effect of CXCR3+CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells in renal ischemiareperfusion injury. Mediators Inflamm 2015; 2015: 960–973. doi: 10.1155/2015/360973

41. Nguyen MT, Fryml E, Sahakian SK et al. Pretransplant recipient circulating CD4+CD127lo/- tumor necrosis factor receptor 2+ regulatory T cells: a surrogate of regulatory T cell-suppressive function and predictor of delayed and slow graft function after kidney transplantation. Transplantation 2016; 100(2): 314–324. doi: 10.1097/TP.0000000000000942

42. Burne-Taney MJ, Ascon DB, Daniels F et al. B cell deficiency confers protection from renal ischemia reperfusion injury. J Immunol 2003; 171:3210–3215

43. Jang HR, Ko GJ. The interaction between ischemia–reperfusion and immune responses in the kidney. J Mol Med 2009; 87:859–886. doi: 10.1007/s00109-009-0491-y

44. Takada M, Nadeau KC, Shaw GD et al. The Cytokineadhesion molecule cascade in ischemia/reperfusion injury of the rat kidney inhibition by a soluble P-selectin ligand. J Clin Invest 1997; 99(11):2682–2690. doi: 10.1172/JCI119457

45. Bonventre JV, Zuk A. Ischemic acute renal failure: an inflammatory disease? Kidney Int 2004; 66:480–485. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.761_2.x

46. Daha MR, van Kooten C. Is the proximal tubular cell a proinflammatory cell? Nephrol Dial Transplant 2000; 15(6):41–43

47. Quintana FJ, Cohen IR. Heat shock proteins as endogenous adjuvants in sterile and septic inflammation. J Immunol 2005; 175:2777–2782

48. Kim BS, Lim SW, Li C et al. Ischemia-reperfusion injury activates innate immunity in rat kidneys. Transplantation 2005; 79:1370–1377

49. Sabroe I, Read RC, Whyte MK et al. Toll-like receptors in health and disease: complex questions remain. J Immunol 2003; 171(4):1630–1635

50. Kaminska D, Tyran B, Mazanowska O et al. Cytokine gene expression in kidney allograft biopsies after donor brain death and ischemia-reperfusion injury using in situ reverse-transcription polymerase chain reaction analysis. Transplantation 2007; 84:1118–1124. doi: 10.1097/01.tp.0000287190.86654.74

51. Barklin A. Systemic inflammation in the brain-dead organ donor. Acta Anaesthesiol Scand 2009; 53:425–435. doi: 10.1111/j.1399-6576.2008.01879.x

52. Pratschke J, Wilhelm MJ, Laskowski I et al. Influence of donor brain death on chronic rejection of renal transplants in rats. J Am Soc Nephrol 2001; 12:2474–2481

53. van der Hoeven JA, Molema G, Ter Horst GJ et al. Relationship between duration of brain death and hemodynamic (in) stability on progressive dysfunction and increased immunologic activation of donor kidneys. Kidney Int 2003; 64:1874–1882. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00272.x

54. Gueler F, Gwinner W, Schwarz A, Haller H. Long-term effects of acute ischemia and reperfusion injury. Kidney Int 2004; 66:523-527. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.761_11.x

55. Bhalodia YS, Sheth NR, Vaghasiya JD, Jivani NP. Homocysteine-dependent endothelial dysfunction induced by renal ischemia/reperfusion injury. J Nephrol 2011; 24(5):631–635. doi: 10.5301/JN.2011.6245

56. Collett JA, Mehrotra P, Crone A et al. Endothelial colonyforming cells ameliorate endothelial dysfunction via secreted factors following ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol Renal Physiol 2017; 312(5):897–907. doi: 10.1152/ajprenal.00643.2016

57. Pushpakumar SB, Perez-Abadia G, Soni C et al. Enhancing complement control on endothelial barrier reduces renal postischemia dysfunction. J Surg Res 2011; 170(2):263–270. doi: 10.1016/j.jss.2011.06.010

58. Milsom AB, Patel NS, Mazzon E et al. Role for endothelial nitric oxide synthase in nitrite-induced protection against renal ischemia-reperfusion injury in mice. Nitric Oxide 2010; 22(2):141–148. doi: 10.1016/j.niox.2009.10.010

59. Pallet N, Thervet E, Timsit M-O. Angiogenic response following renal ischemia reperfusion injury: new players. Proq Urol 2014; 24 (Suppl 1):20–25. doi: 10.1016/S1166-7087(14)70059-4

60. Barin-Le Guellec C, Largeau B, Bon D et al. Ischemia/reperfusion-associated tubular cells injury in renal transplantation: can metabolomics inform about mechanisms and help identify new therapeutic targets? Pharmacol Res 2018; 129:34–43. doi: 10.1016/j.phrs.2017.12.032

61. Snoeijs MG, van Bijnen A, Swennen E et al. Tubular epithelial injury and inflammation after ischemia and reperfusion in human kidney transplantation. Ann Surg 2011; 253(3):598–604. doi: 10.1097/SLA.0b013e31820d9ae9

62. Lemoine M, Guerrot D, Bertrand D. Focusing on kidney transplantation in the elderly. Nephrol Ther 2017; 14(2):71–80. doi: 10.1016/j.nephro.2017.06.003


Об авторах

Д. В. Артемов
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.
Россия

129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 1.

Артемов Дмитрий Владимирович, консультативно-диагностический центр, терапевтическое отделение.

Тел.: (915) 110-16-15.



А. Б. Зулькарнаев
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.
Россия

129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 6.

Зулькарнаев Алексей Батыргараевич, д-р мед. наук, кафедра трансплантологии, нефрологии и искусственных органов.

Тел.: (916) 705-98-99.



Для цитирования:


Артемов Д.В., Зулькарнаев А.Б. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ИШЕМИИ–РЕПЕРФУЗИИ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ. Нефрология. 2018;22(6):23-29. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-23-29

For citation:


Artemov D.V., Zulkarnaev A.B. THE MODERN VIEW ON THE PATHOGENESIS OF THE ISCHEMIA–REPERFUSION SYNDROME IN KIDNEY TRANSPLANTATION. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(6):23-29. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-23-29

Просмотров: 248


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)